Middelen bij erectiele disfunctie

Voor een succesvol verloop van de seksuele activiteit bij de man spelen achtereenvolgens een rol: het verlangen naar seksualiteit (libido), de erectie, het orgasme en de resolutie.
Met name de libido, de erectie en de zaadlozing kunnen positief dan wel negatief (bijwerkingen) worden beïnvloed door geneesmiddelen.
In dit subhoofdstuk zal de medicamenteuze therapie van erectiele disfunctie worden behandeld.

1. Fysiologie
De erectie maakt onderdeel uit van de seksuele responscyclus. Dit is een proces met een vaste volgorde van psychische en fysiologische gebeurtenissen: opwinding- en erectiefase, orgasme- en ejaculatiefase en relaxatie- en decongestiefase. Een stoornis in één van de fasen kan de hele cyclus ongunstig beïnvloeden.
Een verlangen naar seksuele activiteit ligt ten grondslag aan de erectie en wordt opgewekt door sensorische signalen vanuit de hersenen (psychische stimuli) en/of vanuit het genitale gebied, met name de glans penis (fysieke stimuli). De sensorische informatie vanuit het genitale gebied gaat via de n. pudendus en de sacrale plexus naar het sacrale deel van het ruggenmerg.
De erectie komt tot stand via activering van de parasympathicus (sacrale deel van het ruggenmerg en de n. erigentes). Naast een vasodilatatie van de lokale arteriën heeft deze activering tevens een verslapping van het gladde spierweefsel in het trabeculaire netwerk van het erectiele weefsel (corpora cavernosa en corpus spongiosum) tot gevolg, waardoor het zich kan vullen met bloed. Doordat de vulling van het erectiele weefsel de afvoerende venen afsluit, kan de erectie tijdens seksuele stimulatie gehandhaafd blijven. De parasympathische stimulatie zet – overigens voor zover bekend zonder tussenkomst van acetylcholine – een keten van moleculaire reacties in gang. Er zijn twee reactieketens bekend die beide uiteindelijk via verlaging van de vrije Ca²⁺-concentratie het gladde spierweefsel doen verslappen: enerzijds vindt de vorming van cyclisch adenosinemonofosfaat (cAMP) plaats en anderzijds de vorming van cyclisch guaninemonofosfaat (cGMP). Beide stoffen veroorzaken de verandering van de calciuminflux. De vorming van cAMP wordt gestimuleerd door prostaglandine E1 en de vorming van cGMP door stikstofmonoxide (NO).
Toename van de sympathische activiteit doet de erectie weer afnemen.

2. Pathofysiologie
Erectiestoornissen worden in het algemeen veroorzaakt door een samenspel van verschillende factoren zoals lokale anatomische afwijkingen, lokale doorbloedingsstoornissen, veranderingen in het functioneren van het betrokken zenuwnetwerk en/of door psychosociale factoren. Ziekten (met name cardiovasculair), medicatie, overgewicht en leefgewoontes (roken, alcohol, gebrek aan lichaamsbeweging) die leiden tot de genoemde veranderingen hebben dus hun invloed op het functioneren van het erectiele systeem. Ook al is een erectiestoornis primair van organische oorsprong, er is veel kans dat psychogene factoren zorgdragen voor het instandhouden van de disfunctie. Een erectiestoornis met een primair psychogene oorzaak komt vooral bij jongere mannen voor.

3. Eigenschappen geneesmiddelen

3.1 Werking
Er zijn vijf geneesmiddelen geregistreerd voor de behandeling van erectiele disfunctie: urethraal alprostadil, intracaverneus fentolamine/papaverine en oraal sildenafil, tadalafil en vardenafil.
Alprostadil is prostaglandine E1 en behoort tot de groep natuurlijke vetzuren. Via activering van adenylaatcyclase bevordert het de vorming van cAMP en daarmee de spierrelaxatie van de corpora cavernosa en het corpus spongiosum. Alprostadil wordt lokaal worden toegediend met een urethrale stift. Hierbij moet alprostadil eerst de urethrale mucosa en het corpus spongiosum passeren alvorens beschikbaar te komen in de corpora cavernosa. Toediening van alprostadil kan binnen 10–30 minuten tot een erectie leiden.
Fentolamine is een aspecifieke α-blokker die de weerstand in de arteriolen doet afnemen. Dit vergroot de bloedtoevoer naar de corpora cavernosa en het corpus spongiosum. Papaverine verhoogt het gehalte aan cAMP en cGMP door diens afbraak te remmen via fosfodiësterase. De combinatie fentolamine/papaverine wordt met een intracaverneuze injectie lokaal toegediend. Na toediening van de combinatie kan binnen circa 15 minuten een erectie ontstaan.
De fosfodiësterase-(type 5)-remmers (PDE-5-remmers) sildenafil, tadalafil en vardenafil remmen de afbraak van cGMP. Voor de werking dient een neurale erectiele restfunctie aanwezig te zijn en is seksuele prikkeling nodig. Na orale inname duurt het circa vijftien minuten tot twee uur voordat het effect intreedt. De werkingsduur is voor sildenafil en vardenafil 4–5 uur, voor tadalafil tot 36 uur. De lange werkingsduur heeft theoretische voor- en nadelen. Voordeel is de ruimte voor seksuele spontaniteit; nadelen zijn de risico's van bijwerkingen, en interacties bij patiënten die in een situatie komen waarin zij cardiovasculair niet meer stabiel zijn.

3.2 Farmacokinetiek
Alprostadil wordt lokaal snel afgebroken.
Voor de eliminatie van fentolamine en papaverine na de intracaverneuze injectie is het noodzakelijk dat deze eerst diffunderen naar de algemene circulatie. Beide worden daarna gemetaboliseerd in de lever en voornamelijk met de urine uitgescheiden. De eliminatiehalfwaardetijd is van fentolamine circa twintig minuten en van papaverine circa twee uur.
De PDE-5-remmers worden vanuit de circulatie weggevangen door de lever en door het enzymsysteem CYP3A4 gemetaboliseerd. De eliminatiehalfwaardetijd is van tadalafil langer dan van sildenafil en vardenafil (ca. 17 uur versus 3–5 uur).

3.3 Bijwerkingen
Er kunnen systemische en lokale bijwerkingen worden onderscheiden.
Na lokale toediening van alprostadil wordt nauwelijks iets of niets in de systemische circulatie teruggevonden. Bij gebruik van de injectie met fentolamine/papaverine kunnen theoretisch systemische bijwerkingen ontstaan, omdat deze stoffen eerst in de circulatie worden opgenomen alvorens te worden geëlimineerd. Door de relatief kleine hoeveelheden fentolamine/papaverine die bij deze indicatie worden ingespoten, vallen de bijwerkingen in de praktijk mee.
Systemisch toe te dienen PDE-5-remmers veroorzaken met name hoofdpijn, 'flush' en dyspepsie. Een enkele keer zijn bij sildenafil en vardenafil klachten van veranderde kleurperceptie en wazig zien gemeld. De incidentie van dyspepsie en een verstoorde visie nemen toe bij hogere doses.
Belangrijke lokale bijwerkingen worden met name gezien bij de injectie. Bij gebruik van fentolamine/papaverine is er een risico van priapisme en fibrosevorming. Het is onduidelijk in hoeverre deze lokale bijwerkingen kunnen worden voorkómen door dosisaanpassing en een juiste injectietechniek. Ook zou de zuurgraad van de injectieoplossing van fentolamine/papaverine mogelijk een rol kunnen spelen bij het ontstaan van fibrose op lange termijn.

3.4 Interacties
Door zijn activerende werking op de vorming van het cGMP kunnen PDE-5-remmers het hypotensief effect van nitraten versterken. Omdat deze interactie in de praktijk bij sildenafil tot grote klinische gevolgen heeft geleid, is gebruik van PDE-5-remmers gecontra-indiceerd bij patiënten die geneesmiddelen gebruiken die nitraten afgeven. Mochten nitraten medisch geïndiceerd zijn dan kunnen deze pas toegediend worden (onder nauwlettende medische supervisie en hemodynamische controle) na ten minste 24 uur na de laatste dosis sildenafil of vardenafil en na ten minste 48 uur na de laatste dosis tadalafil.
Omdat PDE-5-remmers worden gemetaboliseerd door met name het CYP3A4-enzymsysteem kunnen nog belangrijke andere geneesmiddeleninteracties optreden.

4. Behandeling
Samen met de patiënt (en diens partner) wordt een keuze gemaakt uit de diverse mogelijkheden, rekeninghoudend met eventuele comedicatie en contra-indicaties.

4.1 Niet-medicamenteus
Een goed onderzoek naar de oorzaak is noodzakelijk, met name is van belang te achterhalen of inderdaad sprake is van een (primaire) erectiele disfunctie. Vaak blijkt er primair sprake te zijn van een ejaculatiestoornis of verminderd verlangen.
Mogelijke niet-medicamenteuze behandelingen zijn verandering van medicatie die de stoornis kunnen induceren of versterken, verandering van leefpatroon (bv. stoppen met roken, verminderen van alcoholverbruik, afvallen, meer bewegen), herstel van onderliggende ziekten (bv. endocriene aandoeningen), psychosociale begeleiding waarbij ook de partner dient te worden betrokken, en hulpmiddelen zoals de externe vacuümpomp, peniele prothese en chirurgische behandeling.

4.2 Medicamenteus
Medicatie kan worden gebruikt bij ziekten/traumata die een permanente beschadiging van het erectiele systeem (inclusief bijbehorende vaat-/zenuwstelsel) hebben veroorzaakt of als tijdelijke ondersteuning om de vicieuze cirkel van erectiele disfunctie en psychogene factoren zoals faalangst te doorbreken.
Grofweg kan worden gesteld dat de intracaverneuze injectie een effectiviteit heeft van 50–85%, PDE-5-remmers 50–70%, en urethraal alprostadil 40–50%. Vergelijking van deze getallen is echter moeilijk omdat de onderzoeken verschillen in onderzochte populatie en soms in gekozen eindparameters. Er zijn weinig direct vergelijkende onderzoeken. De effectiviteit van sildenafil, vardenafil en tadalafil zijn tevens onderzocht bij subpopulaties van patiënten. Hieruit komt naar voren dat alle drie effectief zijn bij patiënten met diabetes mellitus. Sildenafil kan tevens effectief zijn bij patiënten met een ruggenmergbeschadiging en vardenafil bij patiënten die een zenuwsparende prostatectomie hebben ondergaan. PDE-5-remmers kunnen alleen effectief zijn indien de zenuwvoorziening van de penis nog voldoende intact is.
De acceptatie van de therapie door de patiënt en diens partner blijkt een grote invloed te hebben op het uiteindelijk effect, dat wil zeggen op het percentage dat de behandeling voortzet.

5. Aanwijzingen voor het maken van een keuze
Indien wordt gekozen voor een medicamenteuze behandeling van erectiele disfunctie gaat de voorkeur uit naar de minst invasieve therapie, dat wil zeggen de orale therapie met een PDE-5-remmer. Op grond van de ruimere ervaring gaat binnen de groep van PDE-5-remmers de voorkeur uit naar sildenafil. Voor toepassing van deze middelen is het noodzakelijk dat een neurale erectiele restfunctie aanwezig is. Indien toepassing van deze middelen op grond van contra-indicaties of een ernstig verstoorde lokale innervatie niet mogelijk is, gaat de voorkeur uit naar de urethrale toediening van alprostadil. Bij onvoldoende effectiviteit kan worden gekozen voor de intracaverneuze injectie.

Aanbevolen literatuur
- NHG-standaard Erectiele disfunctie. Huisarts Wet 2008; 51: 381-94.
- Basson R, Schultz WW. Sexual dysfunction I. Sexual sequelae of general medical disorders. Lancet 2007; 369: 409-24.
- Bella AJ, Brock GB. Intracavernous pharmacotherapy for erectile dysfunction. Endocrine 2004; 23: 149-55.
- Hatzimouratidis K, Hatzichristou DG. A comparative review of the options for treatment of erectile dysfunction. Which treatment for which patient? Drugs 2005; 65: 1621-50.
- Moore RA, Derry S, McQuay HJ. Indirect comparison of interventions using published randomised trials: systematic review of PDE-5 inhibitors for erectile dysfunctions. BMC Urol 2005; 5: 18.
- European Association of Urology. Guidelines on male sexual dysfunction: erectile dysfunction and premature ejaculation. 2009. www.uroweb.nl.

zie ook

>	groepsoverzicht

| naar boven | afdrukken |