Rijksoverheid

Farmacotherapeutisch Kompas

clopidogrel

B01AC04, Dit geneesmiddel valt onder: Trombocytenaggregatieremmers


Samenstelling

Clopidogrel Tabletten [Diverse fabrikanten]Icoon

(als besilaat, als hydrochloride, als hydrobromide, als waterstofsulfaat)
Tablet, omhuld 75 mg.

Grepid [Glenmark generics Europe limited]Icoon

(als besilaat)
Tablet, omhuld 75 mg.

Iscover [Sanofi Winthrop Bristol-Myers Squibb v.o.f.]Icoon

(als waterstofsulfaat)
Tablet, omhuld 75 mg.

Plavix [Sanofi Winthrop Bristol-Myers Squibb v.o.f.]Icoon

(als waterstofsulfaat)
Tablet, omhuld 75 mg, 300 mg.

Vatoud [Focus Farma bv]Icoon

(als besilaat)
Tablet, omhuld 75 mg.

Terug naar boven

Let op

Advies

Clopidogrel heeft een effectiviteit die vergelijkbaar is met acetylsalicylzuur als secundaire preventie bij atherosclerotische aandoeningen in de anamnese. Clopidogrel dient hierbij alleen te worden toegepast bij een patiënt die niet behandeld kan worden met acetylsalicylzuur m.a.w. een bewezen overgevoeligheid of andere absolute contra-indicatie heeft.

Clopidogrel wordt in combinatie met acetylsalicylzuur toegediend bij patiënten met acute coronaire syndromen zonder ST-elevatie. Deze combinatie verlaagt het aantal CVA’s, niet-fatale myocardinfarcten of overlijden door cardiovasculaire oorzaken. Er is geen effect op de totale mortaliteit. Er is een aanzienlijk risico van ernstige bijwerkingen (grote bloedingen) bij gebruik van clopidogrel. De verhouding NNT:NNH is ongeveer 2:1. Na drie maanden moet zorgvuldig worden overwogen of behandeling moet worden gestaakt.

Clopidogrel, toegevoegd aan de standaardtherapie met acetylsalicylzuur, kan de prognose van patiënten met een acuut coronair syndroom of myocardinfarct met ST-segmentelevatie (STEMI) gunstig beïnvloeden.

Clopidogrel is niet beoordeeld voor de indicatie ter profylaxe van atherotrombotische en trombo-embolische complicaties (incl. CVA) bij atriumfibrilleren.

Terug naar boven

Eigenschappen

Bloedplaatjesaggregatieremmer, die werkzaam wordt na omzetting in een actieve metaboliet, een thiolderivaat. De thiolmetaboliet bindt zich snel en irreversibel aan de bloedplaatjesreceptoren en is niet in plasma aangetoond. Remt de plaatjesaggregatie die wordt geïnduceerd door adenosinedifosfaat (ADP) en de meeste andere plaatjesagonisten. De binding van ADP aan de bloedplaatjesreceptor wordt selectief, maar irreversibel geremd alsmede de daaruit voortvloeiende ADP-afhankelijke activering van het GP IIb/IIIa-complex. De snelheid van het herstel van een normale bloedplaatjesfunctie komt overeen met de snelheid waarmee bloedplaatjes worden vernieuwd (ca. 7 dagen).

Kinetische gegevens

Clopidogrel moet door CYP450-enzymen gemetaboliseerd worden om de actieve metaboliet te vormen die de bloedplaatjesaggregatie remt. CYP2C19 is betrokken bij zowel de vorming van de actieve metaboliet als de intermediaire metaboliet 2-oxoclopidogrel. Resorptie: snel en voor ten minste 50% na herhaalde orale doses. Tmax = oraal 30–60 min. Plasma-eiwitbinding: 98%. Metabolisering: in hoge mate in de lever tot o.a. een actieve thiolmetaboliet via meerdere CYP450-enzymsystemen, waaronder het CYP2C19. Het is gebleken dat verschillen in CYP2C19-genotype kunnen leiden tot een klinisch belangrijk verschil in farmacokinetiek en in effectiviteit. Eliminatie: 50% met de urine, 46% met de feces, vnl. als metabolieten. T1/2el = ca. 6 uur (clopidogrel).

Terug naar boven

Indicaties

Profylaxe van atherotrombotische complicaties bij volwassenen na een doorgemaakt hartinfarct (van enkele dagen tot < 35 dagen), na een doorgemaakt ischemisch cerebrovasculair accident (van 7 dagen tot < 6 mnd.) of bij een vastgestelde perifere arteriële aandoening. In combinatie met acetylsalicylzuur: profylaxe van atherotrombotische complicaties bij volwassenen bij een acuut coronair syndroom zonder ST-segmentelevatie (instabiele angina of myocardinfarct zonder Q-golf), met inbegrip van stentplaatsing na een percutane coronaire interventie; of bij acuut myocardinfarct met ST-segmentelevatie indien geschikt voor trombolytische therapie. In combinatie met acetylsalicylzuur: profylaxe van atherotrombotische en trombo-embolische complicaties (incl. CVA) bij atriumfibrilleren, bij volwassen patiënten die ten minste één risicofactor voor vasculaire voorvallen hebben en die niet geschikt zijn voor behandeling met vitamine K–antagonisten en die weinig kans op bloedingen hebben.

Terug naar boven

Contra-indicaties

Ernstige leverfunctiestoornis. Pathologische bloedingen zoals uit een ulcus pepticum of intracraniële bloeding.

Terug naar boven

Zwangerschap/Lactatie

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren geen aanwijzingen voor schadelijkheid. Advies: Gebruik ontraden.

Overgang in de moedermelk: Onbekend, bij de mens. Ja, bij dieren (clopidogrel en metabolieten). Advies: Het geven van borstvoeding ontraden.

Terug naar boven

Bijwerkingen

Vaak (1–10%): hematoom, epistaxis, gastro-intestinale bloeding, diarree, buikpijn, dyspepsie, kneuzing, bloeding op plaats van injectie. Soms (0,1–1%): trombocytopenie, leukopenie, eosinofilie, intracraniële bloeding (sommige gevallen met fatale afloop zijn gerapporteerd), hoofdpijn, paresthesie, duizeligheid, oogbloeding (conjunctivaal, oculair, retinaal), maagulcus en duodenumulcus, gastritis, braken, misselijkheid, obstipatie, flatulentie, huiduitslag, pruritus, huidbloeding (purpura), hematurie, verlengde bloedingstijd, gedaald aantal neutrofielen, gedaald aantal plaatjes. Zelden (0,01–0,1%): (ernstige) neutropenie, vertigo, retroperitoneale bloeding. Zeer zelden (< 0,01%): trombotische trombocytopenische purpura (TTP), aplastische anemie, pancytopenie, agranulocytose, ernstige trombocytopenie, granulocytopenie, anemie, verworven hemofilie A, serumziekte, anafylactoïde reacties, hallucinaties, verwardheid, smaakstoornissen, ernstige bloeding, bloeding van operatiewond, vasculitis, hypotensie, bloeding uit de respiratoire tractus (hemoptyse, longbloeding), bronchospasme, interstitiële of eosinofiele pneumonie, gastro-intestinale en retroperitoneale bloeding met fatale afloop, pancreatitis, colitis (met inbegrip van colitis ulcerosa of lymfocytaire colitis), stomatitis, acute leverinsufficiëntie, hepatitis, abnormale leverfunctietest, bulleuze dermatitis (toxische epidermale necrolyse, Stevens-Johnsonsyndroom, erythema multiforme), DRESS ('drug rash with eosinophilic and systemic symptoms'), angio-oedeem, erythemateuze of exfoliatieve uitslag, urticaria, eczeem, lichen planus, musculoskeletale bloeding (haemarthros), artritis, artralgie, myalgie, glomerulonefritis, verhoging van de creatininespiegel in bloed, koorts.

Terug naar boven

Interacties

Het versterkt de werking van acetylsalicylzuur op de collageen-afhankelijke bloedplaatjesaggregatie. Omdat er meer kans op bloedingen is, dient de gelijktijdige toediening met ASA, heparine, GP IIb/IIIa-inhibitoren, trombolytica of SSRI's met voorzichtigheid te gebeuren. Omdat er meer kans is op occult gastro-intestinaal bloedverlies, zoals vastgesteld bij combinatie met naproxen, is voorzichtigheid geboden bij combinatie met NSAID's en COX-2-remmers. Geneesmiddelen die de activiteit van CYP2C19 remmen, verlagen mogelijk de plasmaspiegel van de actieve metaboliet van clopidogrel en veroorzaken daarmee een verminderde klinische werkzaamheid. Gelijktijdig gebruik van sterke of matige CYP2C19–remmers moet afgeraden worden. Geneesmiddelen die CYP2C19 remmen, zijn onder andere omeprazol en esomeprazol, fluvoxamine, fluoxetine, moclobemide, voriconazol, fluconazol, ciprofloxacine, cimetidine, carbamazepine, oxcarbazepine en chlooramfenicol. Om deze reden moet gelijktijdig gebruik met omeprazol en esomeprazol vermeden worden; dit advies geldt niet voor pantoprazol.

Terug naar boven

Waarschuwingen en voorzorgen

Bij opvallend weinig werkzaamheid van clopidogrel kan er sprake zijn van een genetische afwijking van CYP2C19; zie voor meer informatie onder Doseringen. Gezien het ontbreken van gegevens kan clopidogrel niet worden aanbevolen bij een acuut ischemisch cerebrovasculair accident (< 7 dagen tevoren). Bij optreden van verdachte klinische symptomen direct bepaling van het bloedbeeld in overweging nemen, wegens de kans op bloedingen en hematologische bijwerkingen. Bij bevestigde geïsoleerde verlenging van de geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT), met of zonder bloeding, de mogelijkheid van hemofilie overwegen; bij een bevestigde diagnose van verworven hemofilie clopidogrel staken. Voorzichtigheid is geboden bij toegenomen kans op bloedingen ten gevolge van trauma, operatieve ingrepen of andere pathologische toestanden. In deze gevallen met name tijdens de eerste behandelweken en/of na invasieve cardiale procedures of operatief ingrijpen, zorgvuldig controleren op symptomen van (occulte) bloeding. Bij een geplande operatieve ingreep zonder gewenste bloedplaatjesaggregatieremmende werking de behandeling met clopidogrel 7 dagen voor de ingreep onderbreken. De patiënt dient te worden geïnformeerd over de verlengde bloedingstijd en dat alle ongewone bloedingen aan de arts worden gemeld. De patiënt dient de (tand)arts in te lichten over het gebruik van clopidogrel, voordat een operatieve ingreep wordt gepland of een ander geneesmiddel wordt genomen. Bij simpele invasieve tandheelkundige ingrepen (extractie van 1–3 tanden of kiezen, operatieve verstandskiesverwijdering, parodontale behandelingen, operatieve wortelkanaalbehandeling, abcesincisie, plaatsen van maximaal 3 implantaten) is staken van clopidogrel niet nodig (ACTA-richtlijn 2013). Er is geen toename vastgesteld aan ernstige bloedingen indien de behandeling met clopidogrel en ASA meer dan 5 dagen vóór een coronaire bypass-transplantatie wordt stopgezet, in tegenstelling tot voortzetten van de behandeling (4,4 vs. 9,6%). Vanwege mogelijke kruisovergevoeligheid zorgvuldig monitoren bij overgevoeligheid voor een ander thiënopyridine (ticlopidine, prasugrel). Voorzichtigheid is geboden bij gestoorde nierfunctie en matig ernstige leveraandoeningen met mogelijk hemorragische diathese wegens onvoldoende ervaring. Clopidogrel niet toepassen bij kinderen vanwege onvoldoende werkzaamheid.

Terug naar boven

Overdosering

Therapie: Er is geen antidotum voor clopidogrel. Indien snelle correctie van de verlengde bloedingstijd is gewenst, een bloedplaatjestransfusie geven.

Terug naar boven

Dosering

Na een doorgemaakt hartinfarct, ischemisch cerebrovasculair accident of bij een vastgestelde perifere arteriële aandoening: Volwassenen en ouderen: 75 mg 1×/dag, met of zonder voedsel.

Acuut coronair syndroom zonder ST-segmentelevatie: Volwassenen en ouderen: beginnen met een oplaaddosis van 300 mg, vervolgens 75 mg 1×/dag, in combinatie met max. 100 mg acetylsalicylzuur per dag. De optimale behandelduur is nog niet bekend: het maximale voordeel werd vastgesteld na 3 maanden, klinische onderzoeken ondersteunen een gebruik tot 12 maanden.

Acuut myocardinfarct met ST-segmentelevatie: Volwassenen en ouderen: 75 mg 1×/dag met een oplaaddosis van 300 mg in combinatie met acetylsalicylzuur en met of zonder trombolytica. De combinatietherapie zo vroeg mogelijk starten en minimaal 4 weken voortzetten. De combinatie clopidogrel en acetylsalicylzuur bij deze indicatie gedurende een periode langer dan 4 weken is niet onderzocht. Bij ouderen (> 75 j.) clopidogrel starten zonder oplaaddosis.

Atriumfibrilleren: Volwassenen en ouderen: 75 mg 1×/dag in combinatie met acetylsalicylzuur (75–100 mg/dag).

Patiënten met een verminderd CYP2C19-metabolisme vertonen een verminderde respons op clopidogrel; bij slechte metaboliseerders kan de blootstelling aan de actieve metaboliet met 63–71 % dalen ten opzichte van de blootstelling bij snelle metaboliseerders. Het optimale doseerschema voor deze patiënten dient nog te worden vastgesteld. Overweeg bij langzame en normale metaboliseerders van CYP2C19 een alternatief geneesmiddel.

Een vergeten dosis kan tot 12 uur later worden ingenomen. Indien > 12 uur zijn verstreken, wordt aangeraden verder te gaan met de volgende tablet zonder de vergeten dosis alsnog in te nemen.

Terug naar boven

Verklaring van de symbolen

  • Icoon

    Aan de aanspraak op dit middel zijn voorwaarden gesteld, zie bijlage 2 horende bij de Regeling zorgverzekering.

  • Icoon

    Dit middel is niet opgenomen in het geneesmiddelenvergoedingssysteem.

  • Icoon

    Dit middel is nog niet beoordeeld, nog in beoordeling of opnieuw in beoordeling.

  • Icoon

    Zelfzorgmiddel ('over the counter').

  • Icoon

    'New chemical entity' - nieuwe chemische stof.

  • Let op icoon

    Dit geneesmiddel wordt door de Commissie Farmacotherapeutisch Kompas op farmacotherapeutische gronden afgewezen.

Bron: website Farmacotherapeutisch Kompas; copyright Zorginstituut Nederland.