Samenstelling

TrisenoxTeva Pharmaceuricals Europe bv
Toedieningsvorm
Concentraat voor infusievloeistof
Sterkte
1 mg/ml
Verpakkingsvorm
ampul 10 ml
Toedieningsvorm
Sterkte
Verpakkingsvorm
TrisenoxTeva Pharmaceuricals Europe bv
Concentraat voor infusievloeistof1 mg/mlampul 10 ml
  • Uitleg symbolen
    Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelenvergoedingssysteem (GVS).
    Over the counter, dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. Aan de vergoeding van bepaalde zelfzorgmedicatie zijn nadere voorwaarden verbonden. Deze zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
    Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. Deze voorwaarden kunnen betrekking hebben op de indicaties, de duur van de behandeling en het voorschrijven volgens een richtlijn/protocol.
    Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Advies

Voor arseentrioxide is geen advies vastgesteld over de plaats in de medicamenteuze behandeling.

Indicaties

Inductie van remissie en consolidatie, na eerdere behandeling met retinoïden en chemotherapie, bij volwassenen met recidiverende of refractaire acute promyelocytaire leukemie (APL), gekenmerkt door de aanwezigheid van translokatie t(15;17) en/of aanwezigheid van het gen voor promyelocytaire leukemie-/retinoïnezuurreceptor-alfa (PML-RAR-alfa).

Dosering

  • Recidiverende of refractaire acute promyelocytaire leukemie met translokatie t(15;17) en/of het gen PML-RAR-alfa:

    Inductie: i.v. 0,15 mg/kg lichaamsgewicht/dag tot remissie van het beenmerg (< 5% lymfoblasten en geen leukemiecellen), max. behandelduur is 50 dagen.

    Consolidatie: te beginnen 3–4 weken na beëindiging van de inductie: i.v. 0,15 mg/kg lichaamsgewicht/dag gedurende 5 dagen gevolgd door 2 dagen rust. Dit schema 5 keer herhalen, dus in totaal 25 doses.

    Doseringsaanpassing bij bijwerking ≥ graad 3: onderbreek de behandeling totdat de bijwerking is verminderd tot baseline en hervat met 50% van de eerder gebruikte dagelijkse dosis. Verhoog na 3 dagen en uitblijven van de bijwerking naar de oorspronkelijke dosering (100%). Indien de bijwerking opnieuw optreedt, de behandeling definitief staken.

Intraveneus toedienen als infusie in 1–2 uur of in 4 uur bij vasomotorische reacties.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): perifere neuropathie (44%, gekenmerkt door paresthesie en dysesthesie), duizeligheid, hoofdpijn. Tachycardie. Dyspneu, APL-differentiatiesyndroom (27%). Misselijkheid, braken, diarree. Huiduitslag, jeuk. Myalgie. Koorts, vermoeidheid, oedeem. Hyperglykemie, hypokaliëmie, hypomagnesiëmie, verhoging ASAT/ALAT, verlenging QT-interval.

Vaak (1-10%): herpes zoster. (Febriele) neutropenie, trombocytopenie, anemie, pancytopenie, leukocytose. Convulsies. Wazig zien. Pericardiale effusie, ventriculaire extrasystolen, vasculitis, hypotensie. Hypoxie, pleuravocht, pleurapijn, longbloeding. Buikpijn. Erytheem, gezichtsoedeem. Artralgie, botpijn. Nierfalen. Pijn op de borst, rillingen. Hypernatriëmie, hypermagnesiëmie, ketoacidose, hyperbilirubinemie, verhoogde creatininespiegel, gewichtstoename.

Verder zijn gemeld: sepsis, pneumonie. Leukopenie, lymfopenie. Dehydratie, vochtretentie. Verwardheid. Hartfalen. Pneumonitis. Verhoging gamma-GT.

Interacties

Eerdere behandeling met antracyclinen leidt tot meer kans op verlenging van het QT-interval. Vermijd combinatie met QT-verlengende geneesmiddelen zoals amiodaron, kinidine, disopyramide, sotalol, methadon, tricyclische antidepressiva, sommige antipsychotica, macrolide antibiotica, chinolonen, enkele antimycotica en selectieve serotonine 5-HT3- receptorantagonisten (granisetron, ondansetron), Vermijd ook combinatie met geneesmiddelen die hypokaliëmie of hypomagnesiëmie veroorzaken zoals diuretica of amfotericine B, vanwege meer kans op 'torsade de pointes'.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren schadelijk gebleken (neuralebuisdefecten, anoftalmie, microftalmie). Arseentrioxide is potentieel mutageen en carcinogeen.
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.
Overige: Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende de therapie.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Ja.
Farmacologisch effect: Potentieel ernstige neveneffecten op de zuigeling.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding ontraden.

Waarschuwingen en voorzorgen

Tijdens de inductiefase ten minste tweemaal per week, en bij klinisch instabiele patiënten vaker, glucose-, elektrolyt-, bloed-, lever-, nier- en stollingsbepalingen uitvoeren, en tijdens de consolidatiefase ten minste eenmaal per week. Beoordeel vóór starten van de behandeling het ECG en bepaal de waarden van creatinine, kalium, calcium en magnesium en corrigeer elektrolytafwijkingen vóór aanvang van de behandeling. Beoordeel vervolgens tijdens de behandeling 2× per week het ECG. Bij 40% van de patiënten treedt verlenging van het QTc-interval van > 500 ms op binnen 1–5 weken na infusie dat na 8 weken naar het uitgangsniveau terugkeert. Verlenging van het QT-interval kan leiden tot ventriculaire aritmie van het type 'torsade de pointes', dat fataal kan zijn. Extra alert zijn bij aanwezigheid van risicofactoren voor QT-verlenging (zoals hypokaliëmie, bradycardie, hartfalen, myocardinfarct, comedicatie met geneesmiddelen die QT-interval verlengen, congenitaal of verworven QT-verlenging, hoge leeftijd), overweeg continue hartbewaking. Bij een QTc-interval van > 500 ms correctieve maatregelen uitvoeren en aan de hand van opeenvolgende ECG's beoordelen of arseentrioxide kan worden gegeven. Bij optreden van syncope of een snelle of onregelmatige hartslag is ziekenhuisopname, controle van elektrolyten en continue bewaking aangewezen. Tevens dient de behandeling te worden gestaakt totdat het QT-interval daalt tot < 460 ms, de elektrolyten zijn gecorrigeerd en de syncope of onregelmatige hartslag is verdwenen. Tijdens behandeling als ondergrens voor kalium 4 mmol/l en voor magnesium 0,7 mmol/l aanhouden.

Symptomen van het APL-differentiatiesyndroom kunnen optreden, zoals koorts, dyspneu, gewichtstoename, longinfiltraten en pleurale of pericardiale effusie, met of zonder leukocytose. Bij de eerste tekenen van dit soms fataal verlopende syndroom direct starten met dexamethason 10 mg tweemaal per dag, onafhankelijk van het aantal leukocyten, gedurende ten minste drie dagen totdat de tekenen en symptomen verdwenen zijn. Hierbij combinatie van steroïden met chemotherapie vermijden, omdat hiermee geen ervaring bestaat. In het algemeen kan de toediening van arseentrioxide tijdens de behandeling van het APL-differentiatiesyndroom wel worden voortgezet.

Hyperleukocytose kan soms optreden en verdwijnt tijdens voortzetting van de behandeling: cytotoxische chemotherapie of leukaferese zijn niet vereist.

Voorzichtig bij een gestoorde nierfunctie, omdat arseen voornamelijk via de nieren wordt uitgescheiden. Er zijn relatief weinig gegevens over de veiligheid en werkzaamheid bij kinderen 5–17 jaar en bij patiënten met nier- en leverinsufficiëntie; er zijn geen gegevens over het gebruik bij kinderen < 5 jaar. Voor behandeling van vruchtbare mannen, zie Zwangerschap.

Overdosering

Symptomen
convulsies, spierzwakte en verwardheid.

Therapie
chelatietherapie: penicillamine ≤ 1 g/dag.

Eigenschappen

Bij oplossing van arseentrioxide wordt door hydrolyse direct het farmacologische werkzame arseenzuur gevormd. Arseenzuur veroorzaakt in vitro apoptose van leukemische promyelocyten (cellijn NB4), door morfologische veranderingen en door fragmentatie van DNA. Daarnaast beschadigt arseentrioxide het fusie-eiwit van de promyelocytaire leukemie-/retinoïnezuurreceptor-alfa (PML-RAR-alfa). Het werkingsmechanisme is nog niet volledig bekend.

Kinetische gegevens

OverigArseenzuur:
V d> 5,7 l/kg, en is relatief groter bij een toename van het lichaamsgewicht.
OverigWordt hoofdzakelijk in lever, nieren, hart en in mindere mate in longen, haar en nagels opgeslagen.
Metaboliseringvia oxidatie en methylering wordt arseenzuur in de lever omgezet in monomethylarseenzuur (MMA) en dimethylarseenzuur (DMA).
Eliminatievoornamelijk met de urine, ca. 15% onveranderd.
T 1/2el10–14 uur (arseenzuur), ca. 32 uur (MMA), ca. 70 uur (DMA).
  • Uitleg afkortingen
    F biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
    T max tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
    V d verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
    T 1/2 plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
    T 1/2el plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd