Samenstelling

AfinitorNovartis Pharma bv
Toedieningsvorm
Tablet
Sterkte
2,5 mg, 5 mg, 10 mg
Verpakkingsvorm
-
VotubiaNovartis Europharm ltd.
Toedieningsvorm
Tablet
Sterkte
2,5 mg, 5 mg
Verpakkingsvorm
-
Toedieningsvorm
Tablet, dispergeerbaar
Sterkte
5 mg
Verpakkingsvorm
-
Toedieningsvorm
Sterkte
Verpakkingsvorm
AfinitorNovartis Pharma bv
Tablet2,5 mg, 5 mg, 10 mg-
VotubiaNovartis Europharm ltd.
Tablet2,5 mg, 5 mg-
Tablet, dispergeerbaar5 mg-
  • Uitleg symbolen
    Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelenvergoedingssysteem (GVS).
    Over the counter, dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. Aan de vergoeding van bepaalde zelfzorgmedicatie zijn nadere voorwaarden verbonden. Deze zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
    Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. Deze voorwaarden kunnen betrekking hebben op de indicaties, de duur van de behandeling en het voorschrijven volgens een richtlijn/protocol.
    Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Advies

Niercelcarcinoom: Everolimus heeft een plaats als derdelijnsbehandeling van patiënten met gevorderd niercelcarcinoom en gunstige of intermediaire prognose, bij wie ziekteprogressie optreedt: a) ondanks eerdere behandeling met interleukine-2 of interferon α (al dan niet in combinatie met bevacizumab), b) gevolgd door behandeling met sorafenib of sunitinib, of indien deze vervolgbehandeling niet verdragen wordt.

Mammacarcinoom: Voor everolimus is geen advies vastgesteld over de plaats in de medicamenteuze behandeling van gevorderd hormoonreceptor-positief HER2-negatief mammacarcinoom.

Bij subependymale reuscel-astrocytomen (SEGA), geassocieerd met Tubereuze Sclerose Complex (TSC) is het operatief verwijderen van de tumor de eerstekeusbehandeling. Bij patiënten vanaf 3 jaar, die een therapeutische interventie nodig hebben, maar niet in aanmerking komen voor een operatieve ingreep kan everolimus worden toegepast. In klinische onderzoeken is het volume van de SEGA significant afgenomen ten opzichte van de baseline na 6 maanden behandelen.

Indicaties

Afinitor:

  • Gevorderd niercelcarcinoom bij patiënten bij wie de ziekte progressief is geworden tijdens of na behandeling met 'VEGF-targeted' therapie.
  • Inoperabele of gemetastaseerde goed of matig gedifferentieerde neuro-endocriene tumoren van pancreatische oorsprong, bij volwassenen met progressieve ziekte.
  • Inoperabele of gemetastaseerde goed gedifferentieerde (graad 1 of 2) niet-functionele neuro-endocriene tumoren van gastro-intestinale of pulmonale oorsprong, bij volwassenen met progressieve ziekte.
  • Gevorderd hormoonreceptor-positief HER2-negatief mammacarcinoom, in combinatie met exemestaan, bij postmenopauzale vrouwen zonder symptomatische viscerale ziekte na recidief of progressie, volgend op een niet-steroïde aromataseremmer (anastrozol of letrozol).

Votubia:

  • Renaal angiomyolipoom, geassocieerd met het tubereuze sclerose complex (TSC), waarbij er een kans is op complicaties (gebaseerd op factoren zoals tumorgrootte, aanwezigheid van een aneurysma of van meerdere of bilaterale tumoren), maar waarbij onmiddellijk operatief ingrijpen niet noodzakelijk is.
  • Sub-ependymale reuscel-astrocytomen (SEGA), geassocieerd met Tubereuze Sclerosis Complex (TSC), wanneer een operatieve ingreep niet mogelijk is.

Dosering

Votubia: de tabletten en dispergeertabletten mogen niet afwisselend gebruikt worden. Bij het overschakelen van de ene naar de andere farmaceutische vorm de dosis aanpassen naar de dichtstbijzijnde sterkte van de nieuwe farmaceutische vorm en de everolimus dalconcentratie na ten minste 1 week (bij leeftijd 1 tot 3 jaar) of na ca. 2 weken (bij ≥ 3 jaar) controleren.

Votubia: bij de behandeling van SEGA is Therapeutic Drug Monitoring (TDM) van de bloedconcentratie van everolimus noodzakelijk; evalueer de dalconcentratie na ten minste 1 week (bij leeftijd 1 tot < 3 jaar) of na ca. 2 weken (bij ≥ 3 jaar) na de initiële dosis en vervolgens na iedere dosiswijziging, na de eventuele start of wijziging van matige CYP3A4- en/of Pgp -remmers of -inductoren, na elke verandering in de leverstatus (Child-Pughscore) en bij verandering in het SEGA volume. Evalueer het SEGA volume 3 maanden na het starten van de behandeling. Bij de behandeling van renaal angiomyolipoom is controle van de dalconcentratie een optie na verandering in de leverstatus (Child-Pughscore), na de start of wijziging van matige tot sterke CYP3A4-remmers of -inductoren en bij verandering van SEGA volume.

  • Niercelcarcinoom, neuro-endocriene tumoren of mammacarcinoom:

    Volwassenen:

    Afinitor: 10 mg 1×/dag. De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.

    Bij comedicatie met een matige CYP3A4- en/of Pgp-remmer: overweeg dosisverlaging naar 5 mg 1×/dag of 2,5 mg 1×/dag. Bij comedicatie met sterke CYP3A4- en/of Pgp-inductoren zoals rifampicine (indien strikt noodzakelijk): overweeg een stapsgewijze dosisverhoging naar max. 20 mg/dag met verhogingen van 5 mg op dag 4 en 8 volgend op de start van de inductor.

    Bij nierinsufficiëntie: een aanpassing van de dosis is niet nodig.

    Bij leverinsufficiëntie: bij lichte leverinsufficïentie (Child-Pughscore 5–6) is de aanbevolen dosis 7,5 mg/dag, bij matige leverinsufficïentie (Child-Pughscore 7–9) 5 mg/dag. Bij ernstige leverinsufficïentie (Child-Pughscore 10–15) alleen gebruiken na zorgvuldige afweging, max. 2,5 mg/dag.

    Zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of staken van de behandeling bij (ernstige) bijwerkingen (hematologische bijwerkingen, febriele neutropenie, niet-infectieuze pneumonitis, stomatitis, metabole afwijkingen, andere niet-hematologische bijwerkingen) de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2, tabel 1, en rubriek 4.4).

  • Subependymale reuscel-astrocytomen (SEGA):

    Volwassenen en kinderen ≥ 1 jaar:

    Votubia: voorzichtige titratie kan nodig zijn om het optimale therapeutische effect te bereiken. Startdosering 4,5 mg/m² lichaamsoppervlak (formule van Dubois). Op grond van farmacokinetische simulaties wordt bij een leeftijd van 1 tot < 3 jaar een startdosering van 7 mg/m² lichaamsoppervlak aanbevolen. De dosis op geleide van de volbloed dalconcentratie zonodig verhogen. Bij bereiken van een stabiele dosis de dalconcentratie elke 3–6 maanden controleren (bij een veranderende lichaamsoppervlakte) of elke 6–12 maanden (bij een stabiele lichaamsoppervlakte). De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.

    Bij comedicatie met een matige CYP3A4- en/of Pgp-remmer: verlaag de dagelijkse dosis met circa de helft. Bij comedicatie met sterke CYP3A4- en/of Pgp-inductoren zoals rifampicine (indien strikt noodzakelijk): bij dalconcentraties < 5 ng/ml, verhoog de dagelijkse dosis met 2,5 mg elke 2 weken.

    Bij nierinsufficiëntie: een aanpassing van de dosis is niet nodig.

    Bij leverinsufficiëntie: bij lichte leverinsufficïentie (Child-Pughscore 5–6) starten met 75% van de aanbevolen dosis, bij matige leverinsufficïentie (Child-Pughscore 7–9) met 25% van de aanbevolen dosis. Bij ernstige leverinsufficïentie (Child-Pughscore 10–15) en bij kinderen met een leverfunctiestoornis wordt everolimus niet aanbevolen.

    Zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of staken van de behandeling bij (ernstige) bijwerkingen (hematologische bijwerkingen, febriele neutropenie, niet-infectieuze pneumonitis, stomatitis, metabole afwijkingen, andere niet-hematologische bijwerkingen) de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2, tabel 1, en rubriek 4.4).

  • Renaal angiomyolipoom:

    Volwassenen:

    Votubia: 10 mg 1×/dag. De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.

    Bij comedicatie met een matige CYP3A4- en/of Pgp-remmer: overweeg dosisverlaging naar 5 mg of 2,5 mg per dag. Bij comedicatie met sterke CYP3A4- en/of Pgp-inductoren zoals rifampicine (indien strikt noodzakelijk): overweeg een stapsgewijze dosisverhoging naar max. 20 mg/dag met verhogingen van 5 mg op dag 4 en 8 volgend op de start van de inductor.

    Bij nierinsufficiëntie: een aanpassing van de dosis is niet nodig.

    Bij leverinsufficiëntie: bij lichte leverinsufficïentie (Child-Pughscore 5–6) is de aanbevolen dosis 7,5 mg/dag, bij matige leverinsufficïentie (Child-Pughscore 7–9) 5 mg/dag. Bij ernstige leverinsufficïentie (Child-Pughscore 10–15) alleen gebruiken na zorgvuldige afweging, max. 2,5 mg/dag.

    Zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of staken van de behandeling bij (ernstige) bijwerkingen (hematologische bijwerkingen, febriele neutropenie, niet-infectieuze pneumonitis, stomatitis, metabole afwijkingen, andere niet-hematologische bijwerkingen) de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2, tabel 1, en rubriek 4.4).

Bij staken van een matige CYP3A4- en/of Pgp-remmer een 'wash out'-periode van ten minste 2–3 dagen aanhouden alvorens de dosering weer te verhogen. Bij staken van een (matige) inductor een 'wash out'-periode van ten minste 3–5 dagen aanhouden alvorens de dosering weer te verlagen.

Een gemiste dosis niet alsnog innemen, maar doorgaan met de voorgeschreven eerstvolgende dosis.

De niet-dispergeerbare tablet(ten) heel innemen met een glas water, steeds op hetzelfde tijdstip en steeds met of zonder voedsel. Votubia tabletten: bij een slikstoornis de tablet(ten) volledig uiteen laten vallen in een glas met 30 ml water, daarna met nieuw water restant opdrinken. Votubia dispergeerbare tabletten: alleen toedienen als een suspensie in water. De suspensie ofwel in een doseerspuit voor orale toediening ofwel in een klein glas bereiden.

Bijwerkingen

Afinitor: Zeer vaak (> 10%): stomatitis, misselijkheid, diarree. Verminderde eetlust. , Vermoeidheid, asthenie. Hoofdpijn, smaakstoornis. Bloedneus, hoest. Huiduitslag, jeuk. Perifeer oedeem. Gewichtsafname. Anemie. Hyperglykemie, hypercholesterolemie.

Vaak (1–10%): bloedingen, hypertensie. Pneumonie, interstitiële longziekte, longinfiltratie, dyspneu. Koorts. Mond- en tongulceratie, orale pijn, droge mond, dysfagie, dyspepsie, braken, slijmvliesontsteking van het maag-darmkanaal. Slapeloosheid. Droge huid, erytheem, huidlaesies, huidexfoliatie, had-voetsyndroom, milde alopecia, nagelafwijkingen, onychoclase. Ooglidoedeem. Artralgie. Urineweginfectie, (acuut) nierfalen. Onregelmatige menstruatie. Diabetes mellitus. Leukopenie, neutropenie, lymfopenie, trombocytopenie. Stijging ASAT, ALAT. Hypertriglyceridemie, hyperlipidemie, hypofosfatemie, hypokaliëmie, hypocalciëmie, dehydratie.

Soms (0,1–1%): overgevoeligheid. Congestief hartfalen. Longembolie, hemoptoë, bronchitis. Diep-veneuze trombose, opvliegers. Sepsis, herpes zosterinfectie, abces. Glossitis, glossodynie. Ageusie. Conjunctivitis. Non-cardiale pijn borstkas. Vaker urineren overdag. Amenorroe. Verstoorde wondgenezing. Pancytopenie.

Zelden (0,01–0,1%): alveolitis, alveolaire bloeding, 'acute respiratory distress syndrome' (ARDS). Angio-oedeem. Virale myocarditis. Zuivere rode bloedcelaplasie.

Verder zijn gemeld: opportunistische infecties (zoals aspergillose, candidiasis, pneumocystis jirovecii-pneumonie (PCP), hepatitis B). Reactivatie van een eerder doorgemaakte infectie met HBV (soms met fatale afloop).

Votubia: Zeer vaak (> 10%): pneumonie (incl. pneumocystis jirovecii-pneumonie (PCP), infectie van de bovenste luchtwegen (bv. nasofaryngitis). Sinusitis. Otitis media. Stomatitis, mondulcera. Acne. Onregelmatige menstruatie, amenorroe. Hypercholesterolemie.

Vaak (1–10%): herpes zosterinfectie. Pneumonitis, (streptokokken)faryngitis, hoesten, bloedneus. Hypertensie, lymfoedeem. Gingivitis, pijn in de mond, misselijkheid, braken, gastritis, virale gastro-enteritis, buikpijn, diarree, obstipatie, flatulentie. Verminderde eetlust. Cellulitis, acneïforme dermatitis, huiduitslag (erythemateus), jeuk, droge huid, alopecia. Hoofdpijn, smaakstoornis. Prikkelbaarheid, agressie. Vermoeidheid, koorts. Urineweginfectie. Menorragie, ovariumcyste, uitgestelde menstruatie. Gewichtstoename. Leukopenie, neutropenie, lymfopenie, anemie, trombocytopenie. Hyperglykemie, hyperlipidemie, hypertriglyceridemie, hypofosfatemie. Proteïnurie. Verhoogd lactaatdehydrogenase. Verhoogd LH.

Soms (0,1–1%): virale bronchitis. Tongulcera, glossitis, pijnlijk tandvlees, ulcera op de lippen. Overgevoeligheid, angio-oedeem. Huiduitslag (maculair, maculopapuleus, gegeneraliseerd). Rabdomyolyse. Slapeloosheid. Verhoogd FSH.

Interacties

Everolimus kan de respons op een vaccinatie verminderen. Tijdens een behandeling met everolimus vaccinatie met levende vaccins vermijden.

Everolimus is een substraat voor CYP3A4 en P-glycoproteïne (Pgp). Comedicatie met sterke remmers en inductoren van CYP3A4 en/of Pgp wordt afgeraden. Sterke remmers zijn o.a. triazool-antimycotica (zoals itraconazol, posaconazol, voriconazol), claritromycine, proteaseremmers (zoals atazanavir, darunavir, indinavir, ritonavir, saquinavir) en grapefruitsap; deze verhogen in belangrijke mate de plasmaconcentratie van everolimus. Sterke inductoren zijn o.a. sint-janskruid, rifampicine, carbamazepine, fenobarbital, primidon, fenytoïne, dexamethason, efavirenz, en nevirapine; deze verlagen in belangrijke mate de plasmaconcentratie van everolimus. Bij combinatie met matige remmers van CYP3A4 en/of Pgp kan de dosering van everolimus worden verlaagd (zie rubriek Doseringen). Indien combinatie met een sterke inductor toch is geïndiceerd, de dosering van everolimus verhogen (zie rubriek Doseringen).

Everolimus remt zelf intestinale CYP3A4 en Pgp. Het kan daardoor de biologische beschikbaarheid en bloedconcentratie van gelijktijdig oraal toegediende substraten voor CYP3A4 en Pgp verhogen; dit kan van belang zijn als de substraten een nauwe therapeutische breedte hebben zoals ergotamine, kinidine, pimozide, fentanyl, alprazolam, midazolam en sommige statinen.

Voorzichtig bij gelijktijdig gebruik met andere geneesmiddelen die een nefrotoxische werking hebben.

Combinatie met ACE-remmers vergroot de kans op angio-oedeem.

Everolimus verhoogt de kans op bloedingen; wees voorzichtig bij gelijktijdige behandeling met antistollingsmiddelen.

Combinatie met oestrogenen wordt afgeraden.

Zwangerschap

Everolimus passeert de placenta.
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren ook bij subtherapeutische doseringen schadelijk gebleken (embryo- en foetotoxiciteit, waaronder verhoogde mortaliteit).
Advies: Gebruik ontraden.
Overig: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste 8 weken na de therapie. Hierbij géén hormonale anticonceptiva met oestrogenen gebruiken. In dieronderzoek werd de mannelijke vruchtbaarheid aangetast (reversibel). Bij vrouwelijke patiënten is amenorroe waargenomen.

Lactatie

Overgang in de moedermelk:: Onbekend. Ja, bij dieren. Een nadelig effect op de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Het geven van borstvoeding ontraden.

Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor andere rapamycinederivaten, zoals temsirolimus of sirolimus.

Waarschuwingen en voorzorgen

Beide preparaten:

Gevallen van nierfalen (incl. acuut nierfalen), sommige met fatale afloop, zijn gemeld. Controleer daarom vóór en regelmatig tijdens de behandeling de nierfunctie, waaronder eiwit in de urine, serumureum en -creatinine. Controleer tevens vóór en regelmatig tijdens de behandeling de nuchtere serumglucose, lipiden en het complete bloedbeeld.

Everolimus kan evenals andere rapamycinederivaten niet-infectieuze pneumonitis veroorzaken; raad patiënten dringend aan om (verergering van) ademhalingsproblemen onmiddellijk te melden. Bij de differentiële diagnose van niet-infectieuze pneumonitis ook opportunistische infecties (zoals Pneumocystis jirovecii-pneumonie (PCP)) uitsluiten. Bij matige of ernstige symptomen van niet-infectieuze pneumonitis kan het gebruik van corticosteroïden nodig zijn; overweeg in dat geval tevens een profylaxe voor PCP. Bij radiologische veranderingen die duiden op niet-infectieuze pneumonitis én waarbij weinig of geen symptomen aanwezig zijn, kan de behandeling met everolimus zonder dosisaanpassing worden voortgezet.

In verband met de immunosuppressieve eigenschappen van everolimus is er meer kans op verschillende soorten infecties, inclusief opportunistische infecties of reactivatie van virale infecties zoals die met HBV, sommige met fatale afloop. Staak definitief de behandeling met everolimus bij een invasieve schimmelinfectie. Behandel een orale ontsteking lokaal, maar niet met een alcohol-, peroxide-, jodium- of tijmbevattende mondspoeling omdat deze de klachten verergeren.

Everolimus vermeerdert de kans op bloedingen; voorzichtig bij een voorgeschiedenis van bloedingsstoornissen en bij gelijktijdige behandeling met antistollingsmiddelen.

Voorzichtig bij perioperatief gebruik, vanwege mogelijk vertraagde wondgenezing.

Er zijn geen gegevens over de werkzaamheid en veiligheid bij verminderde leverfunctie. Afinitor alleen bij ernstig verminderde leverfunctie toepassen na zorgvuldige afweging van de mogelijke voor- en nadelen. Votubia niet toepassen in de volgende situaties: < 18 jaar met SEGA en gelijktijdig een leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 5–15); ≥ 18 jaar met SEGA en gelijktijdig een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15); renaal angiomyolipoom geassocieerd met TSC en gelijktijdig een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 1–15), tenzij het mogelijk voordeel opweegt tegen het risico.

Voor behandeling van vruchtbare mannen, zie de rubriek Zwangerschap.

Afinitor: De veiligheid en werkzaamheid bij carcinoïdtumoren zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens over de toepassing bij kinderen (< 18 jaar). Votubia: Er zijn bij de behandeling van SEGA geen gegevens over de toepassing bij kinderen jonger dan 1 jaar. Bij de behandeling van renaal angiomyolipoom zijn er geen gegevens over de toepassing bij kinderen (< 18 jaar).

Eigenschappen

Proteïnekinaseremmer. Het remt selectief mTOR ('mammalian target of rapamycin'), een serine-threoninekinase waarvan de activiteit in een aantal soorten van kanker is verhoogd. Het verlaagt hiermee de hoeveelheid vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF) en het remt de groei en proliferatie van tumorcellen, endotheelcellen, fibroblasten en de gladde spiercellen van bloedvaten. Tevens verlaagt het de glycolyse in solide tumoren.

Kinetische gegevens

T maxca. 1 uur.
V d2,7 l/kg voor het schijnbare centrale compartiment en 7,4 l/kg voor het schijnbare perifere compartiment.
Metaboliseringhoofdzakelijk in de lever door CYP3A4 tot weinig werkzame metabolieten; everolimus is een substraat voor Pgp.
Eliminatiein de vorm van metabolieten; voornamelijk met de feces.
T 1/2elca. 30 uur.
  • Uitleg afkortingen
    F biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
    T max tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
    V d verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
    T 1/2 plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
    T 1/2el plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd