Spierscheuring bij het gebruik van statines

Lees verder >

Samenstelling

Simvastatine TablettenDiverse fabrikanten
Toedieningsvorm
Tablet, omhuld
Sterkte
10 mg, 20 mg, 40 mg, 60 mg, 80 mg
Verpakkingsvorm
-
ZocorMerck Sharp & Dohme bv
Toedieningsvorm
Tablet, omhuld
Sterkte
10 mg, 20 mg, 40 mg
Verpakkingsvorm
-
Toedieningsvorm
Sterkte
Verpakkingsvorm
Simvastatine TablettenDiverse fabrikanten
Tablet, omhuld10 mg, 20 mg, 40 mg, 60 mg, 80 mg-
ZocorMerck Sharp & Dohme bv
Tablet, omhuld10 mg, 20 mg, 40 mg-
  • Uitleg symbolen
    Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelenvergoedingssysteem (GVS).
    Over the counter, dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. Aan de vergoeding van bepaalde zelfzorgmedicatie zijn nadere voorwaarden verbonden. Deze zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
    Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. Deze voorwaarden kunnen betrekking hebben op de indicaties, de duur van de behandeling en het voorschrijven volgens een richtlijn/protocol.
    Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Advies

Bij de medicamenteuze verlaging van het cholesterolgehalte ter vermindering van het tienjaarsrisico van morbiditeit en mortaliteit door hart-en vaatziekten, verdient simvastatine de voorkeur, vanwege de gunstige balans tussen (kosten)effectiviteit en bijwerkingen. Bij onvoldoende effect kan overgestapt worden op atorvastatine of eventueel rosuvastatine.

Aan de vergoeding van simvastatine zijn voorwaarden verbonden, zie Besluit zorgverzekering en Regeling zorgverzekering, Bijlage 2, horende bij de Regeling zorgverzekering achter punt 9.

Indicaties

Behandeling van:

  • Primaire hypercholesterolemie;
  • Homozygote familiaire hypercholesterolemie;
  • Gemengde dyslipidemie, indien dieet en andere maatregelen alléén niet voldoende zijn.

Preventie bij:

  • Atherosclerotisch cardiovasculair lijden;
  • Diabetes mellitus , met een normaal of een verhoogd cholesterol, als aanvulling op andere maatregelen.

Dosering

De maximale dosis van 80 mg wordt alleen aanbevolen bij ernstige hypercholesterolemie en veel kans op cardiovasculaire complicaties, wanneer lagere doses onvoldoende effect hebben en de voordelen opwegen tegen de potentiële risico's.

  • Hypercholesterolemie:

    Volwassenen:

    Volgens de fabrikant begindosering 10–20 mg per dag in 1 gift 's avonds als aanvulling op dieet, indien sterke daling van de LDL-cholesterol is gewenst begindosering 20–40 mg per dag in 1 gift 's avonds. Vervolgens zo nodig verhogen met intervallen van ten minste 4 weken tot max. 80 mg per dag in 1 gift 's avonds.

    Volgens de NHG-richtlijn Cardiovasculair Risico Management 2012: Starten met 40 mg 1×/dag (of lager bij geringe LDL-verhoging). Na 1-3 maanden LDL controleren; bij onvoldoende effect (LDL > 2,5 mmol/l) overstappen op atorvastatine of rosuvastatine.

  • Homozygote familiaire hypercholesterolemie:

    Volwassenen:

    Begindosering 40 mg per dag in 1 gift 's avonds . Bij deze patiënten simvastatine toepassen als aanvulling op andere lipidenverlagende behandelingen (bv. LDL-aferese) of als dergelijke behandelingen niet beschikbaar zijn.

    Bij gelijktijdig gebruik van lomitapide is de maximale dagelijkse dosis simvastatine 40 mg.

  • Heterozygote, familiaire hypercholesterolemie:

    Kinderen van 10–17 jaar (puberale status jongens: Tanner-stadium ≥ 2, meisjes: ≥1 jaar postmenarche) :

    Begindosering 10 mg per dag in 1 gift 's avonds innemen als aanvulling op dieet. Vervolgens zo nodig verhogen met intervallen van ten minste 4 weken tot max. 40 mg per dag.

  • Cardiovasculaire preventie:

    Volwassenen:

    20–40 mg per dag in 1 gift 's avonds bij veel kans op coronaire hartziekten. Zo nodig verhogen met intervallen van ten minste 4 weken tot max. 80 mg per dag in één gift 's avonds.

Bij ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min): dagdoseringen boven 10 mg zorgvuldig overwegen en zo nodig voorzichtig invoeren.

Bij gelijktijdig gebruik met fibraten (m.u.v. gemfibrozil of fenofibraat) is de maximaal aanbevolen dagdosis 10 mg. Bij gelijktijdig gebruik van amiodaron, amlodipine, diltiazem of verapamil is de maximaal aanbevolen dagdosis 20 mg.

Grapefruitsap vermijden bij simvastatinegebruik.

Bijwerkingen

Zelden (0,01-0,1%): maag-darmstoornissen zoals buikpijn, misselijkheid, braken, dyspepsie, obstipatie, flatulentie, diarree. Hoofdpijn, paresthesie, duizeligheid, perifere neuropathie. Licht gestoorde leverfunctie, verhoging van de serumtransaminasewaarden, hepatitis, geelzucht, pancreatitis. Anemie. Huiduitslag, jeuk, alopecia. Myopathie (waaronder myositis), rabdomyolyse (met of zonder acuut nierfalen), spierpijn, spierkrampen, asthenie. Een overgevoeligheidssyndroom met symptomen zoals angio-oedeem, lupusachtig syndroom, polymyalgia rheumatica, dermatomyositis, artritis, artralgie, vasculitis, trombocytopenie, eosinofilie, urticaria, fotosensibilisatie, koorts, roodheid in het gelaat, dyspneu en malaise. Verhoging alkalische fosfatase, verhoging serumcreatinefosfokinasewaarden (afkomstig uit de skeletspieren).

Zeer zelden (< 0,01%): slapeloosheid, geheugenstoornis, leverfalen.

Verder zijn gemeld: depressie, interstitiële longziekte, peesaandoeningen (incl. peesruptuur), erectiestoornis. Immuungemedieerde necrotiserende myopathie (IMNM), tijdens of na behandeling.

Verder zijn bij sommige statinen gemeld: spierscheuring, geheugenverlies, seksuele disfunctie en slaapstoornissen (nachtmerries), verhoogd HbA1c-gehalte, ontwikkeling van diabetes mellitus, vaker bij risicofactoren voor diabetes mellitus (zoals glucose nuchter van 5,6–6,9 mmol/l).

Interacties

Gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A4-remmers die de AUC met ca. 5× of meer verhogen zoals itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, erytromycine, claritromycine, HIV-proteaseremmers, boceprevir, cobicistat, gemfibrozil, ciclosporine en danazol is gecontra-indiceerd vanwege het risico van rabdomyolyse; indien de behandeling met één van deze middelen noodzakelijk is, de therapie met simvastatine tijdelijk staken (eventueel een ander statine geven). Bij combinatie met lomitapide is een simvastatinedosis > 40 mg per dag gecontra-indiceerd vanwege meer kans op myopathie of rabdomyolyse.

Wees voorzichtig bij gelijktijdig gebruik van minder sterke CYP3A4-remmers die de AUC twee- tot vijfmaal vergroten (bv. fluconazol, verapamil, diltiazem). De voordelen van gelijktijdig gebruik met amiodaron, amlodipine, verapamil en diltiazem nauwkeurig afwegen tegen de toenemende kans op myopathie; de simvastatinedosering aanpassen. Gebruik van grapefruitsap vermijden. Door de combinatie met colchicine (vooral bij nierfunctiestoornissen) neemt de kans op myopathie toe. Bij gebruik van 80 mg simvastatine/dag geen geneesmiddelen combineren die de simvastatinespiegel verhogen. De voordelen van gelijktijdig gebruik met andere fibraten zorgvuldig afwegen vanwege een toenemende kans op myopathie. Bij combinatie met fusidinezuur oraal, de simvastatine–behandeling tijdelijk stopzetten; 7 dagen na staken fusidinezuur simvastatine herstarten. In uitzonderlijke gevallen combinatie met oraal fusidinezuur toepassen, onder strikt medisch toezicht. Mogelijk is er ook meer kans op myopathie bij combinatie met acipimox. Simvastatine is een substraat voor OATP1B1; combinatie met remmers van OATP1B1 (zoals ciclosporine) veroorzaken een hogere simvastatinezuurspiegel en meer kans op myopathie.

Bij gelijktijdig gebruik van rifampicine (een sterke CYP3A4–inductor) kan de effectiviteit van simvastatine sterk verminderd zijn.

Bij combinatie met een galzuurbindend hars, simvastatine minimaal 2 uur vóór of 4 uur na de inname van het hars innemen.

De werking van vitamine K-antagonisten kan enigszins worden versterkt. Vóór toepassing van simvastatine of bij dosisverandering de INR bepalen en vervolgens in het begin van de behandeling frequent controleren.

Zwangerschap

Teratogenese: Zowel bij de mens als bij dieren, onvoldoende gegevens.
Farmacologisch effect: Op grond van de farmacologische werkzaamheid is schadelijkheid mogelijk. Er zijn enkele gevallen van aangeboren afwijkingen gemeld bij gebruik van statinen tijdens zwangerschap.
Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd.
Overig: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te treffen gedurende de therapie.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding is gecontra-indiceerd.

Contra-indicaties

Actieve leverziekte, of onverklaarbare, persisterende verhoging van serumtransaminasen.

Zie voor meer contra-indicaties ook de rubrieken Zwangerschap/Lactatie en Interacties.

Waarschuwingen en voorzorgen

Wees voorzichtig bij grote alcoholinname en/of een leveraandoening in de voorgeschiedenis, vanwege meer kans op myopathie. Myopathie ontstaan door gebruik van statinen kan in enkele gevallen overgaan in rabdomyolyse en nierfalen, in zeer zeldzame gevallen met fatale afloop. Bepaal de creatinekinase(CK)-waarden vóór start van de statine alleen bij een erfelijke spierafwijking in de (familie)anamnese of bij spiertoxiciteit bij eerder gebruik van een statine of fibraat. Bepaling van de levertransaminasewaarden voorafgaand aan de therapie kan zinvol zijn bij alcoholmisbruik of bekende leverfunctiestoornis. Bepaal de CK- en transaminasewaarden tijdens de behandeling alleen in geval van verdenking van toxiciteit (bv. door langdurige interacties) of leverfalen en bij ernstige spierklachten (vooral indien gepaard met koorts en malaise). Bij myopathie (CK > 10× ULN) of verdenking van myotoxiciteit de behandeling staken. Spierpijn kan ook voorkomen zonder verhoogde CK-waarden; de anamnese is belangrijker dan de bepaling. Adviseer iedere patiënt om bij onverklaarde spierpijn, -gevoeligheid of -zwakte onmiddellijk een arts te waarschuwen. Bij milde spierklachten zonder toxiciteit de statine (tijdelijk) staken of de dosering verlagen en na enkele weken de klachten evalueren; indien een relatie bestaat met de statinetherapie, een lagere dosering of eventueel een andere statine (fluvastatine ≤ 40 mg/dag, pravastatine ≤ 80 mg/dag of rosuvastatine ≤ 40 mg/dag) geven. Bij stijging van de levertransaminasewaarden > 3× ULN de behandeling staken en na normalisatie eventueel hervatten in een lagere dosering of overstappen op een ander statine. Voorzichtig bij voorschrijven aan alle Aziatische patiënten vanwege meer kans op myopathie bij Chinezen. Bij een verminderde functie van OATP-transporteiwitten in de lever (door medicatie of SLCO1B1-polymorfisme), kan de blootstelling aan simvastatinezuur hoger zijn, waardoor de kans op myopathie en rabdomyolyse toeneemt.

Een paar dagen voor een ingrijpende operatie de behandeling tijdelijk stopzetten.

Onderbreek direct de behandeling bij optreden van ernstige leverschade, hyperbilirubinemie en/of geelzucht. Als geen andere oorzaak voor de leverschade gevonden wordt, de behandeling niet herstarten.

Bij vermoeden van ontwikkeling van interstitiële longziekte, de behandeling met een statine staken.

Statinen, waaronder simvastatine, kunnen het nuchtere bloedglucosegehalte en het HbA1c-gehalte verhogen. Hierdoor kan, bij bepaalde risicofactoren (zoals glucose nuchter van 5,6–6,9 mmol/l) een mate van hyperglykemie optreden waardoor behandeling zoals bij diabetes mellitus nodig is. Dit is echter geen reden om de statine–behandeling te staken.

Veiligheid en effectiviteit bij kinderen < 10 jaar is nog niet vastgesteld. De lange termijn effecten ( > 48 weken) bij kinderen tussen de 10–18 jaar zijn niet vastgesteld.

Overdosering

Zie voor symptomen en behandeling het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Cholesterolsyntheseremmer (statine). Cholesterolverlagend middel, dat pas werkzaam wordt na omzetting in actieve metabolieten. De voornaamste metaboliet is de actieve β-hydroxyverbinding. Dit is een specifieke remmer van hydroxymethylglutarylco-enzym A-reductase (HMG-CoA-reductase), een enzym dat een essentiële rol speelt bij de biosynthese van cholesterol. Remming van deze synthese heeft onder andere toename van het aantal LDL-receptoren in de lever tot gevolg; dit resulteert in verlaging van de LDL-cholesterolplasmaspiegel. Het verlaagt daarnaast het VLDL-cholesterol en de triglyceriden en verhoogt enigszins het HDL-cholesterol in het plasma. Werking: binnen twee weken, max. na 4–6 weken.

Kinetische gegevens

OverigSimvastatine is een pro-drug.
Resorptiegoed. Uitgebreid first-pass-effect, waarbij de voornaamste actieve metaboliet (β-hydroxyzuurverbinding) ontstaat.
F< 5% (voornaamste actieve metaboliet).
T max1–2 uur (actieve metabolieten).
Eiwitbinding> 95% (simvastatine, voornaamste actieve metaboliet).
Metaboliseringsimvastatine: via hydrolyse en CYP3A4 tot actieve en inactieve metabolieten.
Eliminatievnl. met de feces. Simvastatinezuur wordt actief opgenomen in hepatocyten door het transporteiwit OATP1B1.
T 1/2ca. 2 uur (actieve metaboliet).
  • Uitleg afkortingen
    F biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
    T max tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
    V d verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
    T 1/2 plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
    T 1/2el plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd