Samenstelling

AubagioGenzyme Europe bv
Toedieningsvorm
Tablet, omhuld
Sterkte
14 mg
Verpakkingsvorm
-
Toedieningsvorm
Sterkte
Verpakkingsvorm
AubagioGenzyme Europe bv
Tablet, omhuld14 mg-
  • Uitleg symbolen
    Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelenvergoedingssysteem (GVS).
    Over the counter, dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. Aan de vergoeding van bepaalde zelfzorgmedicatie zijn nadere voorwaarden verbonden. Deze zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
    Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. Deze voorwaarden kunnen betrekking hebben op de indicaties, de duur van de behandeling en het voorschrijven volgens een richtlijn/protocol.
    Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Advies

Voor teriflunomide is aangetoond dat het bij ambulante patiënten met 'relapsing remitting' multipele sclerose (EDSS 0–5,5) de frequentie van de exacerbaties vermindert; dit effect lijkt vergelijkbaar met dat van de interferon β-preparaten en glatirameer. Er is geen bewijs voor een effect op vermindering van de exacerbaties bij de primair of secundair progressieve ziekte. Over de effecten op de lange termijn bij MS is onvoldoende bekend. Evenals bij interferon β zijn de start- en stopcriteria niet duidelijk. Een gunstig effect op het voortschrijden van de invaliditeit is onvoldoende aangetoond. Een voordeel van teriflunomide ten opzichte van interferon β en glatirameer is de orale toediening; een nadeel is de geringere ervaring. Gepleit wordt voor een zorgvuldige toepassing bij multipele sclerose, omdat de effecten op het ziekteverloop onvoldoende bekend zijn en de kosten hoog.

Aan de vergoeding van teriflunomide zijn voorwaarden verbonden, zie Besluit zorgverzekering en Regeling zorgverzekering, Bijlage 2, horende bij de Regeling zorgverzekering, achter punt 91.

Indicaties

Volwassenen met 'relapsing remitting' multipele sclerose (RRMS).

Dosering

  • 'Relapsing remitting' multipele sclerose:

    Volwassenen:

    14 mg 1×/dag. Bij overstappen van en naar interferon β of glatirameer is geen wachttijd vereist voordat met de nieuwe behandeling wordt begonnen. Bij overstappen van natalizumab is voorzichtigheid geboden, omdat vanwege de lange halfwaardetijd van natalizumab nog 2–3 maanden na stoppen immuuneffecten kunnen optreden. Bij overstappen van fingolimod is voorzichtigheid geboden, omdat 6 weken zonder therapie nodig is voor klaring uit de circulatie; 1–2 maanden is nodig voordat de lymfocytenconcentratie normaal is. Na stoppen met teriflunomide duurt het circa 3½ maand voor klaring uit de circulatie; bij starten met een andere therapie binnen 3½ maand na staken teriflunomide rekening houden met een additief effect op het immuunsysteem. Versnelde eliminatieprocedure: 8 g colestyramine 3×/dag (of indien 8 g niet wordt verdragen 3×/dag cholestyramine 4 g) of als alternatief 50 g geactiveerde kool (in poedervorm) 2×/dag, gedurende gewoonlijk 11 dagen (afhankelijk van de klinische of laboratoriumwaarden).

De tablet geheel met wat water doorslikken.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): hoofdpijn, diarree, misselijkheid, verminderde haardichtheid, stijging ALAT.

Vaak (1-10%): griep, bovenste luchtweginfectie, urineweginfectie, bronchitis, sinusitis, faryngitis, cystitis, virale gastro-enteritis, herpesvirusinfectie, tandinfectie, laryngitis, tinea-pedis, neutropenie, leukopenie, lichte allergische reacties, angst, paresthesie, ischias, carpale-tunnelsyndroom, palpitaties, hypertensie, buikpijn, braken, tandpijn, huiduitslag, acne, spierpijn, artralgie, pollakisurie, menorragie, verhoogde γ-GT-, en ASAT-concentratie, afname lichaamsgewicht.

Soms (0,1-1%): anemie, lichte trombocytopenie (bloedplaatjes < 100 × 109/l), hyperesthesie, neuralgie, perifere neuropathie, (posttraumatische) pijn.

Zeer zelden (< 0,01%): interstitiële longziekte.

Verder is gemeld: Ernstige infecties, incl. (soms fatale) sepsis. Overgevoeligheidsreacties, incl. anafylaxie en angio-oedeem. Pancreatitis, stomatitis. Ernstige huidreacties als het Stevens-Johnsonsyndroom of toxische epidermale necrolyse.

Hoewel in de klinische onderzoeken niet meer kans op maligniteit naar voren kwam, is er een mogelijk klasse-effect op (m.n.) lymfoproliferatieve aandoeningen.

Interacties

Wees voorzichtig bij gelijktijdig gebruik met rifampicine en andere bekende krachtige inductoren van CYP en transporteiwitten (Pgp of BCRP) zoals carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne en sint-janskruid; rifampicine vermindert de blootstelling aan teriflunomide met 40%.

Colestyramine of geactiveerde kool leidt tot een snelle en significante daling van de plasmaconcentratie.

Wees voorzichtig bij gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door CYP2C8, zoals repaglinide, paclitaxel of pioglitazon; teriflunomide verhoogt de blootstelling aan repaglinide 2,4×.

Het kan de blootstelling aan orale anticonceptiva verhogen.

Wees voorzichtig bij gelijktijdig gebruik met geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door CYP1A2 (zoals duloxetine, theofylline en tizanidine), omdat teriflunomide waarschijnlijk een zwakke inductor is van CYP1A2.

Wees voorzichtig bij gelijktijdig gebruik met substraten van organisch anion transporteiwit 3 (OAT3), zoals cefaclor, penicilline G, ciprofloxacine, indometacine, ketoprofen, furosemide, cimetidine, methotrexaat en zidovudine, omdat teriflunomide waarschijnlijk een remmer van OAT3 is.

Bij gelijktijdig gebruik de dosis rosuvastatine met 50% verlagen; bij gelijktijdig gebruik met andere substraten van BCRP (zoals methotrexaat, topotecan, sulfasalazine, daunorubicine, doxorubicine) en/of OATP (organisch anion-transporterende polypeptide), vooral remmers van HMG-Co-reductase (zoals simvastatine, atorvastatine, pravastatine, methotrexaat, repaglinide, rifampicine), is eveneens voorzichtigheid geboden.

Gelijktijdig gebruik met immunosuppressieve, immunomodulerende en anti-neoplastische therapie is niet beoordeeld; de veiligheid op de lange termijn is niet vastgesteld; zie D voor overzetten van andere MS-medicatie.

Gebruik van een levend verzwakt vaccin vermijden vanwege risico van infecties.

Niet gelijktijdig gebruiken met leflunomide, omdat dit een afgeleide is van teriflunomide.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, weinig gegevens. Bij dieren schadelijk gebleken. Teriflunomide kan ernstige aangeboren afwijkingen veroorzaken.
Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd.
Overig: Sluit zwangerschap uit vóór het beginnen van de behandeling. Tijdens gebruik en ook daarna zolang de teriflunomide-plasmaconcentratie hoger is dan 0,02 mg/l (vastgesteld in 2 metingen met een interval van ten minste 14 dagen) is bij vruchtbare vrouwen effectieve anticonceptie aangewezen. Na stoppen blijven de teriflunomide-plasmaconcentraties naar verwachting gedurende gemiddeld 8 maanden hoger dan 0,02 mg/l; bij sommigen kan het tot maximaal twee jaar duren voordat de plasmaconcentratie lager dan 0,02 mg/l is. Bij dringende kinderwens of bij uitblijven van de menstruatie kan men de wachttijd bekorten door middel van een versnelde eliminatieprocedure met colestyramine of actieve kool (zie onder D.); indien de versnelde eliminatieprocedure wordt toegepast, zijn orale anticonceptiva onvoldoende betrouwbaar. Men dient minimaal 1½ maand wachttijd aan te houden tussen de eerste meting van een plasmaconcentratie lager dan 0,02 mg/ml en de bevruchting.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Ja, bij dieren.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding is gecontra-indiceerd.

Contra-indicaties

  • Ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15).
  • Ernstige immunodeficiëntie, zoals AIDS.
  • Significant verminderde beenmergfunctie of significante anemie, leukopenie, neutropenie of trombocytopenie.
  • Ernstige actieve infectie.
  • Ernstige nierfunctiestoornis met dialyse vanwege onvoldoende klinische ervaring.
  • Ernstige hypoproteïnemie, bijvoorbeeld bij nefrotisch syndroom.
  • Bij een vruchtbare vrouw, tenzij zij adequate anticonceptieve maatregelen neemt tijdens de behandeling en zolang haar plasmaconcentratie hoger is dan 0,02 mg/l.

Zie voor meer contra-indicaties de rubrieken Zwangerschap en Lactatie.

Waarschuwingen en voorzorgen

Behandeling beginnen onder supervisie van een arts met ervaring in behandeling van multipele sclerose.

Vóór de start en regelmatig tijdens de behandeling bloeddruk, leverenzymen (ALAT/SGPT) en op basis van symptomen volledig bloedbeeld (incl. gedifferentieerde leukocyten- en trombocytentelling) controleren. Leverenzymen elke 2 weken gedurende de eerste 6 maanden van de behandeling controleren, en vervolgens elke 8 weken en bij klinische klachten (als onverklaarde misselijkheid, braken, buikpijn, vermoeidheid, anorexia, of geelzucht en/of donkere urine). Bij ALAT/SGPT-waarden 2–3× boven de hoogste normaalwaarden (ULN) is een wekelijkse controle aangewezen. De therapie staken bij verdenking van leverletsel; overweeg stoppen bij een leverenzymconcentratie boven 3× ULN. Patiënten voorlichten om symptomen van infectie te melden aan hun arts.

Bij een ernstige infectie overwegen de behandeling (tijdelijk) te staken en eventueel een versnelde eliminatieprocedure uitvoeren.

Pulmonale symptomen, zoals aanhoudende hoest en dyspneu, kunnen een reden vormen voor staken van de therapie en voor nader onderzoek, vanwege risico op (fatale) interstitiële longziekten (ILD), gemeld tijdens behandeling met leflunomide (waarvan teriflunomide een afgeleide is).

Wees voorzichtig bij een pre-existente leveraandoening, bij patiënten die aanzienlijke hoeveelheden alcohol gebruiken, een voorgeschiedenis van ILD tijdens het gebruik van leflunomide, patiënten met pre-existente anemie, leukopenie en/of trombocytopenie, een verminderde beenmergfunctie of patiënten met een risico op beenmergonderdrukking. Bij ernstige hematologische reacties (waaronder pancytopenie) de behandeling staken en een versnelde eliminatieprocedure overwegen (zie Eig.) om de plasmaconcentraties van teriflunomide te verlagen.

Bij etterende stomatitis, bij huid en/of spierreacties met vermoeden van ernstige, over het gehele lichaam verspreide huidreacties (Stevens-Johnsonsyndroom of Lyell-syndroom) de behandeling definitief stoppen en direct een versnelde eliminatieprocedure beginnen; bij leflunomide zijn eveneens gevallen van een geneesmiddelreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS) gemeld. Hierna patiënten niet opnieuw blootstellen aan teriflunomide.

Het gebruik van levende verzwakte vaccins vermijden.

Bij ontwikkeling van een perifere neuropathie overwegen de behandeling te stoppen en versnelde eliminatieprocedure uitvoeren.

Wees voorzichtig bij patiënten van 65 jaar en ouder vanwege onvoldoende gegevens over de veiligheid en werkzaamheid. De veiligheid en werkzaamheid zijn nog niet vastgesteld bij kinderen < 18 jaar.

Overdosering

Therapie
Versnelde eliminatieprocedure: zie onder Doseringen.

Neem voor informatie over een vergiftiging met teriflunomide contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Immuunmodulator met ontstekingsremmende eigenschappen die het mitochondriale enzym dihydro-orotaatdehydrogenase (DHODH), nodig voor de novo pyrimidinesynthese, selectief en reversibel remt. Hierdoor blokkeert teriflunomide de proliferatie van delende cellen die de novo pyrimidinesynthese nodig hebben om te vermeerderen. Het exacte mechanisme waarmee het therapeutische effect van teriflunomide bereikt wordt, is niet volledig bekend, maar heeft mogelijk te maken met een daling van het aantal lymfocyten.

Kinetische gegevens

OverigF = ca. 100%
T max1–4 uur.
Metaboliseringmatig, voornamelijk hydrolyse; oxidatie speelt een ondergeschikte rol.
Eiwitbinding> 99%.
Eliminatievnl. onveranderd via de gal in het maag-darmkanaal waarschijnlijk via directe secretie; ook via de urine (22,6%).
T 1/2elca. 19 dagen (mediane).
OverigNa stoppen met de medicatie kan de eliminatie worden versneld door inname van colestyramine of geactiveerde kool. Met colestyramine 8 mg 3×/dag is de concentratie aan het einde van dag 1 afgenomen met 52%, einde dag 3 met 91% en einde dag 7 met 99,2% en einde dag 11 met 99,9%.
  • Uitleg afkortingen
    F biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
    T max tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
    V d verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
    T 1/2 plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
    T 1/2el plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd