dasabuvir

Samenstelling

Exviera (als natriummonohydraat) Aanvullende monitoring Abbvie bv

Toedieningsvorm
Tablet, omhuld
Sterkte
250 mg

Uitleg symbolen

XGVS Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2 Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

dasabuvir vergelijken met een ander geneesmiddel.

Advies

Preventie van een hepatitis C-infectie bestaat uit het in acht nemen van niet-medicamenteuze maatregelen. Er is geen medicamenteuze profylaxe. De behandeling van een chronische hepatitis C-infectie, als initiële therapie of na falen van eerdere behandeling, bestaat uit een combinatie van direct-werkende antivirale middelen. De keuze voor een behandelregime wordt o.a. bepaald door het HCV-genotype en de mate van reeds aanwezige fibrose in de lever. Zie voor meer informatie en de meest recente behandeladviezen het HCV-richtsnoer (pdf 1,2 MB, juli 2018) (bv. rubrieken 6 (therapie-naïeve patiënten), 7 (eerder behandelde patiënten) en 10 (post-levertransplantatie)).

Indicaties

  • In combinatie met andere geneesmiddelen bij chronische hepatitis C bij infectie met HCV genotype 1 bij volwassenen.

Gerelateerde informatie

Dosering

Dasabuvir wordt niet aanbevolen als monotherapie en wordt gebruikt in combinatie met ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, met of zonder ribavirine.

Klap alles open Klap alles dicht

Chronische hepatitis C-infecties:

Volwassenen (incl. ouderen):

250 mg 2×/dag.

Volgens de fabrikant van dasabuvir: de gelijktijdig te gebruiken geneesmiddelen en behandelduur zijn afhankelijk van het genotype en of sprake is van levercirrose. Voor genotype 1b zonder cirrose of met gecompenseerde cirrose (Child-Pughscore 5–6) in combinatie met ombitasvir/paritaprevir/ritonavir: behandelen gedurende 12 weken; overweeg een behandeling van 8 weken bij genotype 1b en geringe tot matige fibrose bij niet eerder behandelde patiënten. Voor genotype 1a, zonder cirrose, wordt ribavirine toegevoegd en is de behandelduur 12 weken. Indien er sprake is van infectie met genotype 1a met gecompenseerde cirrose dan is de behandelduur 24 weken (met eveneens toevoeging van ribavirine). Zie voor gelijktijdig te gebruiken geneesmiddelen en de behandelduur ook de aanbevelingen volgens het HCV-richtsnoer via de link in de rubriek Advies.

Volgens de fabrikant, na een levertransplantatie: dasabuvir met ombitasvir/paritaprevir/ritonavir in combinatie met ribavirine gedurende 24 weken. Een lagere begindosering van ribavirine kan nodig zijn. De dosering ribavirine is doorgaans 600–800 mg per dag, bij hogere doseringen is soms de noodzaak tot het gebruik van erytropoëtine gezien. Zie ook de aanbevelingen in het HCV-richtsnoer via de link in de rubriek Advies.

De behandeling van patiënten met een gelijktijdige HIV-1-infectie is als bij patiënten zonder gelijktijdige HIV-infectie. De booster ritonavir bij de HIV-medicatie hoeft niet meer te worden gegeven, daar deze in de combinatie ombitasvir/paritaprevir/ritonavir zit; alle geneesmiddelen gelijktijdig innemen. De aanbevolen dosis atazanavir is 300 mg 1×/dag. De aanbevolen dosis darunavir is 800 mg 1×/dag.

Verminderde leverfunctie: bij een Child-Pughscore 5–6 is geen dosisaanpassing nodig, dasabuvir niet gebruiken bij een Child-Pughscore ≥ 7.

Verminderde nierfunctie (incl. eindstadium nierfalen met dialyse): geen dosisaanpassing van dasabuvir nodig. Indien gebruikt in combinatietherapie met ribavirine zie ribavirine#doseringen.

Bij een vergeten dosis, kan deze alsnog binnen 6 uur na het gebruikelijke tijdstip worden ingenomen. Als er meer dan 6 uur zijn verstreken dan de volgende dosis op het volgende gebruikelijke tijdstip innemen.

Toedieningsinformatie: dasabuvir moet heel met voedsel worden ingenomen.

Bijwerkingen

Deze bijwerkingen zijn gebaseerd op combinatie met ombitasvir/paritaprevir/ritonavir met óf zonder ribavirine:

Zeer vaak (> 10%): misselijkheid (> 20%), diarree. Vermoeidheid (> 20%), asthenie, slapeloosheid. Jeuk.

Vaak (1-10%): braken. Anemie. Stijging van waarden van ALAT en bilirubine.

Soms (0,1-1%): dehydratie.

Zelden (< 0,1%): angio-oedeem.

Verder zijn gemeld: anafylactische reacties. Leverdecompensatie en leverfalen, soms met als gevolg een levertransplantatie of overlijden (meestal bij al bestaande tekenen van gevorderde of gedecompenseerde cirrose).

Er is meer kans op bepaalde bijwerkingen in combinatie met ribavirine (anemie, misselijkheid, asthenie, slapeloosheid, vermoeidheid en jeuk).

Een hoger percentage voorbijgaande hyperbilirubinemie wordt gezien bij patiënten met gecompenseerde cirrose (bijna 10%) en HIV co-infectie (27%, vooral in combinatie met atazanavir) dan bij patiënten zonder deze aandoeningen.

Interacties

Omdat dasabuvir altijd gelijktijdig wordt toegediend met ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, dient het interactieprofiel van de bestandsdelen als een combinatie te worden beschouwd. De werkzaamheid en veiligheid zijn vastgesteld in combinatie met ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, met of zonder ribavirine. Gelijktijdige toediening met andere antivirale middelen tegen HCV is niet onderzocht en wordt daarom niet aanbevolen.

Het gebruik van geneesmiddelen die ethinylestradiol bevatten, zoals de meeste orale anticonceptiemiddelen en voor anticonceptie gebruikte vaginale ringen is gecontra-indiceerd vanwege meer kans op bijwerkingen op de lever; een andere vorm van anticonceptie wordt aanbevolen (bv. anticonceptiva met alleen een progestageen of niet-hormonale methoden). Wegens verlaging van de plasmaconcentratie van dasabuvir zijn matig tot sterke enzyminductoren gecontra-indiceerd zoals carbamazepine, oxcarbazepine, fenytoïne, fenobarbital, modafinil, rifampicine, sint-janskruid, efavirenz, nevirapine, etravirine, enzalutamide, mitotaan. Houd er rekening mee dat het enzyminducerende effect van sint-janskruid nog minstens twee weken na het staken van het gebruik kan aanhouden. Gemfibrozil en andere sterke CYP2C8-remmers kunnen de plasmaconcentratie van dasabuvir verhogen en zijn daarom gecontra-indiceerd; wees voorzichtig bij combinatie met andere CYP2C8-remmers zoals teriflunomide en deferasirox. Wegens verhoging van de plasmaconcentraties van ketoconazol, dasabuvir, ombitasvir en paritaprevir bij combinatie van deze geneesmiddelen is deze combinatie gecontra-indiceerd. De combinatie met lopinavir/ritonavir en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir is gecontra-indiceerd vanwege de verhoogde blootstelling aan paritaprevir.

Bij combinatie met amlodipine, de dosis amlodipine halveren en de patiënt controleren op klinische effecten (CYP3A4 remming door ritonavir); wees eveneens voorzichtig met andere calciumantagonisten. Bij combinatie met alprazolam op basis van de klinische respons verlaging van de dosis alprazolam overwegen.

Combinatie met everolimus, sirolimus of tacrolimus verhoogt de concentratie van het immunosuppressivum (CYP3A4-remming door ritonavir); vanwege mogelijk ernstige of levensbedreigende bijwerkingen gelijktijdig gebruik bij voorkeur vermijden. Indien combinatie met sirolimus of tacrolimus onvermijdelijk is, regelmatig volbloedconcentraties bepalen en zo nodig de dosering van het immunosuppressivum aanpassen, zie voor dosisaanpassingen Exviera (pdf 0,6 MB); de officiële productinformatie CBG/EMA. Everolimus kan niet gebruikt worden in deze combinatie omdat een geschikte dosering voor dosisaanpassing ontbreekt.

Dasabuvir is een remmer van 'breast cancer resistance proteine' (BCRP), die de plasmaconcentratie kan verhogen van gelijktijdig gebruikte substraten voor BCRP zoals sulfasalazine, imatinib en sommige statinen; dosisaanpassing en klinische controle kunnen noodzakelijk zijn. Tijdens de behandelperiode fluvastatine tijdelijk staken, de dosis pravastatine halveren, de maximale dagelijkse dosering rosuvastatine bij combinatie is 5 mg.

Dasabuvir is ook een UGT1A1-remmer; dit kan leiden tot hogere blootstelling aan geneesmiddelen die door UGT1A1 worden gemetaboliseerd. Hieronder vallen o.a. levothyroxine (nauwe therapeutische breedte) en furosemide (een dosisreductie tot 50% kan noodzakelijk zijn); controleer op klinische effecten.

Dasabuvir induceert CYP2C19; bij gelijktijdig gebruik met geneesmiddelen die door CYP2C19 worden gemetaboliseerd (zoals omeprazol, esomeprazol en lansoprazol) kan dit leiden tot een lagere blootstelling aan deze geneesmiddelen; indien klinisch geïndiceerd de dosis van deze middelen verhogen.

Bij combinatie van dasabuvir met ombitasvir/paritaprevir/ritonavir en atazanavir is de dosering atazanavir 300 mg 1×/dag, mits op hetzelfde moment wordt toegediend. Indien tevens ribavirine onderdeel is van het hepatitis C-regime is er bij combinatie tevens meer kans op hyperbilirubinemie (waaronder oculaire icterus). Bij combinatie van dasabuvir met ombitasvir/paritaprevir/ritonavir en darunanavir is de dosering darunavir 800 mg 1×/dag mits er geen uitgebreide HIV-proteaseremmerresistentie is én indien dit op hetzelfde moment wordt toegediend. Zowel atazanavir als darunavir zonder een separaat ritonavir-preparaat innemen, aangezien ritonavir 100 mg al onderdeel is van de vaste combinatie ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Bij combinatie met raltegravir is de blootstelling aan raltegravir tweevoudig verhoogd (UGT1A1-remming), dit wordt niet in verband gebracht met specifieke veiligheidsproblemen; wees toch alert op bijwerkingen van raltegravir.

Bij combinatie met rilpivirine is de blootstelling aan rilpivirine drievoudig verhoogd; QT-verlenging is mogelijk; alleen overwegen bij patiënten zonder pre-existente QT-verlenging en indien geen andere geneesmiddelen gebruikt worden die het QT-interval verlengen. Als aan rilpivirine een HIV-proteaseremmer (atazanavir, darunavir) wordt toegevoegd kan de blootstelling verder toenemen; dit wordt derhalve niet aanbevolen; indien de combinatie toch wordt aangegaan, doe dit uiterst voorzichtig en regelmatig het ECG controleren.

Start bij aanvang van gelijktijdig gebruik van ombitasvir/paritaprevir/ritonavir met of zonder dasabuvir, met ciclosporine in de volgende dosering: ciclosporine eenmaal per dag 1/5 e van de totale dagdosis; de dalspiegels controleren; pas zo nodig dosis en/of dosisfrequentie aan.

Combinatie van ombitasvir/paritaprevir/ritonavir met dasabuvir met een CYP1A2-substraat (ciprofloxacine, theofylline, coffeïne) kan de blootstelling aan het CYP1A2-substraat mogelijk verlagen.

Gebruik dabigatran voorzichtig; de combinatietherapie kan de blootstelling aan dabigatran verhogen.

Controleer nauwlettend de INR-waarde bij patiënten die vitamine K-antagonisten gebruiken, omdat de leverfunctie tijdens de behandeling mogelijk verandert.

Mogelijk moet de dosering bloedglucoseregulerende middelen aangepast worden, door een verbetering van de bloedglucoseregulatie.

Meer informatie over de combinatietherapie:

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren geen aanwijzingen voor schadelijkheid. Dasabuvir wordt echter gebruikt in combinatie met andere geneesmiddelen (ombitasvir/paritaprevir/ritonavir en, op indicatie, ook ribavirine). Zie daarom ook de informatie in ombitasvir/paritaprevir/ritonavir#zwangerschap en ribavirine#zwangerschap.
Advies: Gebruik van ribavirine is gecontra-indiceerd voor zwangere vrouwen en voor hun partners. In combinatie met (alleen) ombitasvir/paritaprevir/ritonavir wordt het gebruik ontraden vanwege onvoldoende gegevens bij mensen, bij dieren zijn hiervan misvormingen aangetoond.
Overig: In combinatie met ribavirine zijn strikte anticonceptieve maatregelen van toepassing. Mannen van wie de partner zwanger is, dienen een condoom te gebruiken. Therapie met ribavirine pas starten na een negatieve zwangerschapstest onmiddellijk voorafgaand aan de behandeling. Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste 4 maanden (vrouwen) of 7 maanden (mannen) na de therapie. Maandelijks een routinezwangerschapstest uitvoeren tijdens deze periode. Het is hierbij van belang voor anticonceptie geen gebruik te maken van ethinylestradiol (zie hiervoor Interacties).

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Ja, bij dieren. Een risico voor de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding ontraden. Borstvoeding door vrouwen met een co-infectie met HIV wordt ontraden om het overdragen van HIV te voorkomen. Gezien het bijwerkingenprofiel van ribavirine is het geven van borstvoeding gecontra-indiceerd indien ribavirine onderdeel is van de combinatietherapie, zie ook ribavirine#lactatie.

Contra-indicaties

Zie voor contra-indicaties de rubrieken Interacties, Zwangerschap en Lactatie.

Waarschuwingen en voorzorgen

Co-infectie hepatitis B: vóór aanvang van de behandeling controleren op co-infectie met het hepatitis B-virus (HBV) omdat gevallen van reactivatie van HBV (waaronder enkele met fatale afloop) gemeld zijn gedurende en na behandeling met directwerkende antivirale middelen (DAA's). Patiënten met een vastgestelde co-infectie zorgvuldig controleren en behandelen volgens de geldende behandelrichtlijnen.

Voor een beoordeling van afname van de activiteit van dasabuvir bij bepaalde substituties in het virus, zie de productinformatie (CBG/EMA) van de fabrikant (rubriek 5.1, kopje resistentie).

Het in de combinatiebehandeling gebruikte ritonavir kan HIV-proteaseremmerresistentie induceren bij patiënten met een gelijktijdige HIV-infectie die geen suppressieve anti-retrovirale therapie krijgen; de behandeling mag niet begonnen worden zonder simultane HIV-behandeling.

Leverfunctie: Reversibele asymptomatische stijging van ALAT-waarden (tot > 5×ULN, zonder bilirubineverhogingen) treden meestal op in de eerste vier weken van de behandeling en dalen doorgaans binnen ca. twee weken onder continuering van de behandeling. Laat de patiënt zich melden bij tekenen van hepatitis zoals misselijkheid, braken, gebrek aan eetlust, vermoeidheid, zwakte, geelzucht en verkleuring van ontlasting, en ook bij tekenen van leverdecompensatie of leverfalen. Toepassing (met ombitasvir/paritaprevir/ritonavir en evt. ribavirine) bij een matig-ernstige of ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 7–15) wordt afgeraden, omdat leverdecompensatie en -falen kunnen optreden, soms met (de noodzaak tot) levertransplantatie of overlijden tot gevolg; indien toch gekozen wordt voor behandeling de patiënt met cirrose nauwgezet controleren op klinisch relevante tekenen van leverdecompensatie (zoals ascites, hepatische encefalopathie, oesofagusvaricesbloedingen); bij optreden hiervan, de behandeling staken. Reversibele stijgingen van bilirubine (vaker voorkomend bij therapie mét ribavirine dan zonder) hebben een piek in de eerste week van de behandeling, waarna deze over het algemeen verdwijnen. Controleer bij patiënten met cirrose, de eerste vier weken van de behandeling wekelijks en daarna op indicatie, de directe bilirubinespiegel en leverenzymen. Er lijkt echter geen sprake van samenhang met stijging in aminotransferasewaarden. Routinematige controle van leverenzymen is bij patiënten zonder cirrose niet nodig.

Bij diabetici kan na aanvang van de behandeling een verbetering van de bloedglucoseregulatie optreden, wat mogelijk leidt tot symptomatische hypoglykemie; de bloedglucosewaarden, vooral tijdens de eerste drie maanden, nauwlettend controleren en zo nodig de (dosering van) bloedglucoseregulerende middelen aanpassen.

Psychische bijwerkingen: Wees voorzichtig bij patiënten met pre-existente psychiatrische stoornissen (m.n. depressie) en/of drugsverslaving in de anamnese, in verband met meer kans op psychische bijwerkingen. Laat alle patiënten direct contact opnemen bij optreden van verandering in gedrag, stemming en bij suïcidale gedachten (en andere symptomen van ernstige depressie of psychose) en stel vast of voortgezet gebruik nog verantwoord is.

Voor de behandeling van vruchtbare mannen én vrouwen, zie ook de rubriek Zwangerschap.

Onderzoeksgegevens: De veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld bij:

  • eerdere blootstelling aan dasabuvir of kruisresistente middelen (NS5A-remmers, NS3/4-proteaseremmers of NS5B-non-nucleosideremmers);
  • ouderen > 75 jaar;
  • kinderen (< 18 jaar).

Overdosering

Neem voor informatie over een vergiftiging met dasabuvir contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Dasabuvir is een remmer van (het RNA-afhankelijke) RNA-polymerase van HCV NS5B, dat essentieel is voor de virale replicatie van het hepatitis C-virus (HCV).

Kinetische gegevens

Resorptieinname met voedsel verhoogt de blootstelling met ca. 30%.
T max4–5 uur.
Eiwitbinding> 99% (dasabuvir), 94% (eveneens actieve (M1-)metaboliet).
Metaboliseringhoofdzakelijk door CYP2C8 tot één metaboliet (M1) met vergelijkbare werkzaamheid (voor ca. 21%) en in mindere mate door CYP3A. In totaal zijn er zeven metabolieten.
Eliminatieca. 94% met de feces (waarvan ca. 26% onveranderd, 32% actieve metaboliet); ca. 2% met de urine.
T 1/2ca. 6 uur.

Uitleg afkortingen

F biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T max tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V d verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T 1/2 plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T 1/2el plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Groepsinformatie

dasabuvir hoort bij de groep HCV polymeraseremmers.

Kosten

Kosten laden…

Zie ook

Geneesmiddelgroep

Indicaties

Externe links