dimethylfumaraat (bij multipele sclerose)

Samenstelling

Tecfidera Biogen Netherlands

Toedieningsvorm
Capsule, maagsapresistent
Sterkte
120 mg, 240 mg

Uitleg symbolen

XGVS Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2 Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

dimethylfumaraat (bij multipele sclerose) vergelijken met een ander geneesmiddel.

Advies

(Peg)interferon β, glatirameer, teriflunomide, dimethylfumaraat zijn eerstelijns ziekte-modificerende behandelingen (DMT's, disease modifying therapies) voor de onderhoudsbehandeling van ambulante patiënten (EDSS 0–5) met 'relapsing remitting' multipele sclerose (RRMS). Ze verminderen de frequentie van de exacerbaties, nieuwe laesies gezien bij beeldvormend onderzoek en hebben mogelijk een gunstig effect op de ziekteprogressie. Over de effecten op de lange termijn is onvoldoende bekend.

Cladribine, fingolimod en natalizumab zijn tweedelijns DMT’s bij RRMS en alemtuzumab is voorlopig een derdelijns DMT. Ze zijn over het algemeen werkzamer dan de eerstelijnsmiddelen. De toepassing is echter risicovoller.

Indicaties

  • Volwassenen met 'relapsing remitting' multipele sclerose (RRMS).

Gerelateerde informatie

Dosering

Vooraf aan de behandeling moet er een uitgangs-MRI-scan (< 3 mnd. oud) beschikbaar zijn. Bepaal vóór begin van de behandeling het complete bloedbeeld (inclusief lymfocyten ), nierfunctie en leverfunctie (bv. ALAT en ASAT) en totaal bilirubine; zie voor meer informatie over controle en maatregelen bij afwijkingen de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.

Klap alles open Klap alles dicht

'Relapsing remitting' multipele sclerose:

Volwassenen:

begindosering 120 mg 2×/dag; na 7 dagen verhogen tot de aanbevolen onderhoudsdosis van 240 mg 2×/dag. Door een tijdelijke verlaging van de dosis tot 120 mg 2×/dag kan het optreden van blozen en maag-darmbijwerkingen verminderen; vervolgens binnen 1 maand de aanbevolen onderhoudsdosis van 240 mg 2×/dag hervatten.

Vergeten dosis; Bij overslaan van een dosis geen dubbele dosis innemen. De overgeslagen dosis alleen inhalen als er 4 uur tussen de dosis is gelaten. anders wachten tot de volgende geplande dosis.

Bij overschakelen van een andere ziektemodificerende therapie rekening houden met de halfwaardetijd en het werkingsmechanisme om een additief immuuneffect te voorkomen. In het algemeen kan men na stoppen met interferon β of glatirameer direct starten met dimethylfumaraat.

Bij ouderen: onvoldoende ouderen zijn onderzocht; een dosisaanpassing is waarschijnlijk niet nodig.

Bij nierfunctiestoornis: bij lichte tot matige nierfunctiestoornis is een dosisaanpassing niet nodig. Bij een ernstige nierfunctiestoornis is het niet onderzocht en is voorzichtigheid geboden.

Bij leverfunctiestoornis: Bij bij lichte tot matige leverfunctiestoornis is een dosisaanpassing niet nodig. Bij een ernstige leverfunctiestoornis is het niet onderzocht en is en is voorzichtigheid geboden.

Toedieningsinformatie: De capsule met voedsel en in zijn geheel doorslikken; niet fijnmalen, verdelen of kauwen.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): sterk blozen, maag-darmbijwerkingen (diarree, misselijkheid, buikpijn ), ketonen in urine.

Vaak (1-10%): lymfopenie, leukopenie, brandend gevoel, opvlieger, braken, dyspepsie, gastritis, jeuk, uitslag, erytheem, proteïnurie, warm aanvoelen, albumine in urine, verhoogde ASAT (≥ 3× ULN), verhoogde ALAT (≥ 3× ULN), verlaagd aantal witte bloedcellen.

Soms (0,1-1%): trombocytopenie, overgevoeligheid.

Verder gemeld: progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML), anafylaxie, dyspneu, hypoxie, hypotensie, angio-oedeem, geneesmiddelgeïnduceerd leverletsel, stijging totaal bilirubine (≥ 2× ULN).

Interacties

Wees voorzichtig bij gelijktijdig gebruik met immunosuppressieve, immunomodulerende en anti-neoplastische therapie.

Gebruik van een levend verzwakt vaccin vermijden, vanwege de toegenomen kans op infecties tenzij, in uitzonderlijke gevallen, die kans niet opweegt tegen het risico dat niet-vaccineren met zich meebrengt. Gelijktijdige toediening van niet-levende vaccins volgens de nationale vaccinatieschema's kan tijdens behandeling wel worden overwogen.

Gelijktijdig gebruik van andere fumaarzuurderivaten (lokaal of systemisch) vermijden.

Gelijktijdige gebruik van nefrotoxische geneesmiddelen (zoals aminoglycosiden, diuretica, NSAID’s of lithium) vermeerdert de kans op bijwerkingen in de nieren (bv. proteïnurie).

Vermijd inname, gelijktijdig of binnen een uur, van grote hoeveelheden sterke alcoholische drank (> 30% alcoholvolume), omdat alcohol het oplossen van dimethylfumaraat verbetert en daarmee de frequentie van maag-darmbijwerkingen verhoogt.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken.
Advies: Gebruik ontraden, tenzij het potentiële voordeel opweegt tegen het risico voor de foetus.
Overig: Tijdens gebruik wordt bij vruchtbare vrouwen effectieve anticonceptie aangeraden. Hoewel geen interactie met orale anticonceptiva wordt verwacht, wordt aangeraden tijdens behandeling niet-hormonale anticonceptiemaatregelen te overwegen.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding ontraden.

Waarschuwingen en voorzorgen

Behandeling beginnen en laten controleren door een arts met ervaring in behandeling van multipele sclerose.

Dimethylfumaraat kan het lymfocytenaantal verminderen en is niet onderzocht bij patiënten met een reeds bestaand laag aantal lymfocyten; daarom is bij het behandelen van deze patiënten voorzichtigheid geboden. Vooraf aan de behandeling een recent compleet bloedbeeld (CBC), inclusief lymfocyten bepalen. Tijdens de behandeling elke 3 maanden het CBC bepalen en ook als klinisch is geïndiceerd. Indien lymfopenie optreedt, de patiënt frequent controleren op tekenen en symptomen van neurologische disfunctie; bij een vermoeden van progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) de behandeling onmiddellijk staken. Bij een lymfocytenaantal < 0,5 × 109/l dat meer dan 6 maanden aanhoudt, overwegen de behandeling te staken en daarna de lymfocytenwaarden vervolgen tot ze hersteld zijn naar een normale waarde. Na herstel en in afwezigheid van andere behandelopties herstarten afwegen op grond van een klinische beoordeling. Bij een lymfocytenaantal van minstens 0,5 × 109/l en < 0,8 × 109/l gedurende meer dan 6 maanden de voordelen en risico's afwegen.

Vooraf aan de behandeling moet er een uitgangs-MRI-scan (< 3 mnd. oud) beschikbaar zijn. MRI-scans tijdens behandeling overwegen bij vermoeden van meer kans op PML.

Bij een klinisch vermoeden van PML direct MRI verrichten. Bij de eerste symptomen van PML de behandeling staken. Symptomen van PML kunnen overeenkomen met een MS-relaps.

De bijdrage van voorafgaande immunosuppressieve therapie aan de ontwikkeling van PML is niet bekend. Bij overschakelen van een andere ziektemodificerende therapie rekening houden met de halfwaardetijd en het werkingsmechanisme om een additief immuuneffect te voorkomen. In het algemeen kan men na stoppen met interferon β of glatirameer direct starten met dimethylfumaraat.

Vooraf aan de behandeling, na 3 en 6 maanden behandeling en vervolgens om de 6–12 maanden en als klinisch geïndiceerd de nierfunctie (bv. creatinine, ureumstikstofgehalte in het bloed en urineonderzoek) controleren.

Vooraf aan en tijdens de behandeling, en als klinisch is geïndiceerd de leverfunctie (bv. ALAT en ASAT) en totaal bilirubine controleren.

Wees voorzichtig bij patiënten met een ernstige actieve maag-darmaandoening.

Sterk blozen ('flushing') veroorzaakt door dimethylfumaraat is waarschijnlijk prostaglandine-gemedieerd. Een korte behandelkuur met 75 mg acetylsalicylzuur kan de ernst van de roodheid verminderen.

Bij symptomen van anafylaxie (dyspneu, hypoxie, hypotensie, angio-oedeem, huiduitslag of urticaria) de behandeling staken en direct medische hulp laten zoeken. De behandeling mag men later niet hervatten.

Behandeling uitstellen bij ernstige infectie. Patiënten instrueren om symptomen van infecties te melden aan een arts. Bij een ernstige infectie onderbreking van de behandeling overwegen en de voordelen en risico’s opnieuw afwegen voorafgaand aan het opnieuw starten van de behandeling.

Wees voorzichtigheid bij patiënten van 65 jaar en ouder en bij patiënten met ernstige nier- of leverfunctiestoornissen vanwege onvoldoende gegevens over de veiligheid en werkzaamheid. Bij patiënten van 55 jaar of ouder was er beperkte blootstelling. De veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld bij kinderen < 18 jaar.

Overdosering

Neem voor informatie over een vergiftiging met dimethylfumaraat contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Het mechanisme waarmee het therapeutische effect van dimethylfumaraat bij MS bereikt wordt, is niet volledig bekend; activatie van de transcriptiefactor 'nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2' (Nrf2) door dimethylfumaraat en de metaboliet monomethylfumaraat lijkt een rol te spelen, evenals opwaartse regulering van Nrf2-afhankelijke antioxiderende genen. Daarnaast hebben dimethylfumaraat en de metaboliet monomethylfumaraat ook anti-inflammatoire en immunomodulerende eigenschappen. In preklinische modellen verminderen dimethylfumaraat en de metaboliet monomethylfumaraat immuuncelactivering en de daaropvolgende afgifte van pro-inflammatoire cytokinen in reactie op inflammatoire stimuli. In klinische studies met psoriasispatiënten had dimethylfumaraat invloed op de lymfocytenfenotypen door down-regulering van pro-inflammatoire cytokinenprofielen (TH1, TH17), en zorgde voor een verschuiving naar anti-inflammatoire productie (TH2). In fase 3-studies daalden bij behandeling met Tecfidera de gemiddelde aantallen lymfocyten met gemiddeld circa 30% van hun uitgangswaarde gedurende het eerste jaar en bereikten vervolgens een stabiel niveau.

Kinetische gegevens

Overigdimethylfumaraat wordt presystemisch snel gehydrolyseerd door esterasen in het maag-darmkanaal, bloed en weefsel en omgezet in de actieve metaboliet monomethylfumaraat. In het bloed is dimethylfumaraat niet detecteerbaar.
T max2–2,5 uur (monomethylfumaraat).
V d0,9–1,3 l/kg.
Metaboliseringna de presystemische hydrolyse: via de tricarboxylzuurcyclus in met name glucose. Tot de overige circulerende metabolieten behoren fumaarzuur, citroenzuur en monomethylfumaraat.
Eliminatie60% via uitademing CO2, 15,5% via nieren, 0,9% via feces.
T 1/2elca. 1 uur (monomethylfumaraat).

Uitleg afkortingen

F biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T max tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V d verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T 1/2 plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T 1/2el plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Groepsinformatie

dimethylfumaraat (bij multipele sclerose) hoort bij de groep dimethylfumaraat.

Kosten

Kosten laden…

Zie ook

Geneesmiddelgroep

Indicaties

Externe links