fluconazol (systemisch)

Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Diflucan Pfizer bv

Toedieningsvorm
Poeder voor orale suspensie
Sterkte
10 mg/ml
Verpakkingsvorm
35 ml
Toedieningsvorm
Poeder voor orale suspensie
Sterkte
40 mg/ml
Verpakkingsvorm
35 ml

Fluconazol Diverse fabrikanten

Toedieningsvorm
Capsule
Sterkte
50 mg, 150 mg, 200 mg
Toedieningsvorm
Infusievloeistof
Sterkte
2 mg/ml
Verpakkingsvorm
flacon 50 ml, 100 ml, 200 ml, zak 50 ml, 100 ml, 200 ml

Uitleg symbolen

XGVS Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2 Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

fluconazol (systemisch) vergelijken met een ander geneesmiddel.

Advies

Kies bij een eenmalige ongecompliceerde orofaryngeale Candida-infectie bij een volwassene of ouder kind met klachten, voor lokale behandeling met miconazol orale gel. Bij (ernstig) immuungecompromitteerden gaat de voorkeur uit naar systemische behandeling met fluconazol. Overweeg bij (herhaalde) recidieven, intermitterende behandeling of onderhoudsbehandeling met fluconazol. Behandel spruw bij zuigelingen met vermoedelijke pijnklachten, al dan niet in combinatie met pijn tijdens of na het voeden bij de moeder, met een lokaal antimycoticum. Kies bij zuigelingen < 4 maanden voor nystatine. Bij zuigelingen ≥ 4 maanden gaat de voorkeur uit naar het effectievere miconazol, mits het op de juiste wijze wordt aangebracht. Behandel daarnaast de tepels van de moeder met miconazolcrème, om herinfectie bij het kind te voorkomen.

Als behandeling van hinderlijke klachten van vulvovaginale candidiasis zijn lokale en orale antimycotica even effectief. Vanwege minder kans op bijwerkingen heeft lokale behandeling met miconazol de voorkeur. Geef fluconazol bij een voorkeur voor orale behandeling (niet bij zwangerschap of borstvoeding). Behandel recidieven als een eerste infectie.

Bij systemische Candida-infecties heeft fluconazol de voorkeur (uitgezonderd een infectie met C. krusei).

Dermatomycosen: Bij de lokale behandeling van oppervlakkige tinea-infecties heeft terbinafine de voorkeur boven een imidazoolderivaat in verband met een kortere behandelduur en lagere smeerfrequentie. Bij oppervlakkige Candida-infecties zoals bij intertrigo heeft een imidazoolderivaat de voorkeur. Tinea pedis met mocassinpatroon wordt behandeld met oraal terbinafine. Pityriasis versicolor kan worden behandeld met seleensulfide, een lokaal imidazoolderivaat of lokaal terbinafine. Overweeg oraal itraconazol bij onvoldoende effect van lokale behandelingen of recidiverende pityriasis versicolor. Medicamenteuze behandeling van onychomycosen is meestal niet nodig. Geef desgewenst oraal terbinafine (teennagels) of oraal itraconazol (vingernagels). Overweeg miconazol nagellak als alternatief als een oraal antimycoticum niet geschikt of gewenst is. Diepe dermatomycosen worden behandeld met oraal terbinafine.

Bij de overige indicaties dient fluconazol te worden toegepast door of op aanwijzing van een gespecialiseerde arts met ervaring op het betreffende gebied.

Bij het voorschrijven van dit geneesmiddel dient volgens de Regeling Geneesmiddelenwet de reden van voorschrijven op het recept te worden vermeld.

Indicaties

Volwassenen

Behandeling

  • slijmvliescandidiasis, waaronder:
    • orofaryngeale candidiasis;
    • oesofageale candidiasis;
    • candidurie;
    • chronische orale atrofische candidiasis, indien mondhygiëne of lokale behandeling onvoldoende is;
    • chronische mucocutane candidiasis;
  • acute of recidiverende vaginale candidiasis; wanneer lokale therapie niet geschikt is;
  • candida balanitis, wanneer lokale therapie niet geschikt is;
  • invasieve candidiasis;
  • dermatomycosen waaronder:
    • tinea pedis;
    • tinea corporis;
    • tinea cruris;
    • tinea versicolor;
    • andere dermale candida-infecties, wanneer systemische therapie is geïndiceerd;
  • tinea unguium (onychomycose), wanneer andere middelen niet geschikt zijn;
  • coccidioïdomycose;
  • cryptokokkenmeningitis.

Profylaxe

  • recidieven van orofaryngeale of oesofageale candidiasis bij patiënten met een HIV-infectie met een hoog terugvalrisico;
  • recidieven van vaginale candidiasis bij ≥ 4 recidieven per jaar;
  • candidiasis bij langdurige neutropenie;
  • recidieven van cryptokokkenmeningitis bij een hoog terugvalrisico.

Kinderen

Behandeling

  • orofaryngeale candidiasis;
  • oesofageale candidiasis;
  • invasieve candidiasis;
  • cryptokokkenmeningitis.

Profylaxe

  • candidiasis bij gecompromitteerde immuunfunctie;
  • recidieven van cryptokokkenmeningitis bij een hoog terugvalrisico.

Gerelateerde informatie

Doseringen

Bij het overschakelen van de parenterale naar de orale toedieningsvorm (of omgekeerd) is géén dosisaanpassing nodig.

Kinderen hebben een hogere klaring van fluconazol dan volwassenen. Een dosis van 100, 200 en 400 mg bij volwassenen komt overeen met een dosis van 3, 6 en 12 mg/kg lichaamsgewicht bij kinderen. Bij adolescenten (12–17 jaar) de dosering voor volwassenen óf kinderen aanhouden, afhankelijk van het gewicht en de puberale ontwikkeling, naar het oordeel van de arts. De maximale dagdosering van 400 mg bij kinderen niet overschrijden. De capsule is niet geschikt voor gebruik door zuigelingen en kleine kinderen.

Klap alles open Klap alles dicht

Behandeling orofaryngeale candidiasis

Volwassenen

Oraal, intraveneus: Volgens de fabrikant: oplaaddosis van 200–400 mg op dag 1, gevolgd door 100–200 mg 1×/dag. Behandelduur: 7–21 dagen (totdat de orofaryngeale candidiasis in remissie is), zo nodig langer bij patiënten met een ernstig verminderde immuunrespons.

Oraal: Volgens het SWAB-advies Candida orofaryngeaal (2020), bij (ernstig) immuungecompromitteerde patiënten: 100 mg 1×/ dag gedurende 2 weken. Bij frequente recidieven: intermitterend 100 mg 1×/dag bij klachten.

Kinderen

Oraal, intraveneus: Kinderen van 28 dagen tot 11 jaar: oplaaddosis van 6 mg/kg lichaamsgewicht op dag 1, gevolgd door 3 mg/kg 1×/dag; behandelduur gedurende 7–21 dagen, zo nodig langer bij patiënten met een ernstig verminderde immuunrespons; maximaal 400 mg/dag. Voldragen pasgeborenen van 15–27 dagen: dezelfde dosering om de 48 uur, max. 12 mg/kg om de 48 uur. Voldragen pasgeborenen van 0–14 dagen: dezelfde dosering om de 72 uur, max. 12 mg/kg om de 72 uur.

Behandeling oesofageale candidiasis

Volwassenen

Oraal, intraveneus: Volgens de fabrikant: oplaaddosis van 200–400 mg op dag 1, gevolgd door 100–200 mg 1×/dag. Behandelduur: 14–30 dagen (totdat de oesofageale candidiasis in remissie is), zo nodig langer bij patiënten met een ernstig verminderde immuunrespons. Zie voor de dosering en behandelduur ook het SWAB-advies Candida oesofagitis.

Kinderen

Oraal, intraveneus: Kinderen van 28 dagen tot 11 jaar: oplaaddosis: 6 mg/kg lichaamsgewicht (dag 1), gevolgd door 3 mg/kg 1×/dag. Behandelduur: gedurende 14–30 dagen, zo nodig langer bij patiënten met een ernstig verminderde immuunrespons; maximaal 400 mg/dag. Voldragen pasgeborenen van 15–27 dagen: dezelfde dosering om de 48 uur, max. 12 mg/kg om de 48 uur. Voldragen pasgeborenen van 0–14 dagen: dezelfde dosering om de 72 uur, max. 12 mg/kg om de 72 uur.

Behandeling candidurie

Volwassenen

Oraal, intraveneus: Volgens de fabrikant 200–400 mg 1×/dag. Behandelduur: 7–21 dagen, zo nodig langer bij patiënten met een ernstig verminderde immuunrespons. Zie voor de dosering en behandelduur ook het SWAB-advies Candidurie/renale candidiasis.

Behandeling chronische atrofische candidiasis

Volwassenen

Oraal, intraveneus: 50 mg 1×/dag. Behandelduur: 14 dagen.

Behandeling chronische mucocutane candidiasis

Volwassenen

Oraal, intraveneus: 50–100 mg 1×/dag. Behandelduur: tot 28 dagen, langere perioden zowel afhankelijk van de ernst van de infectie als van de onderliggende immuunsuppressie.

Behandeling acute candidiasis vaginalis en Candida balanitis

Volwassenen (en adolescenten)

Oraal: Volgens de fabrikant: 150 mg eenmalig. De werkzaamheid en veiligheid bij kinderen zijn voor deze indicatie niet vastgesteld. Mocht toch behandeling bij adolescenten (12–17 jaar) noodzakelijk zijn dan dezelfde dosis geven als bij volwassenen.

Cutaan, oraal: Volgens de NHG-Standaard Fluor vaginalis (2023) kan bij uitwendige jeuk tevens een crème van miconazol (cutaan) of van clotrimazol (vaginaal) 2×/dag dun worden aangebracht tot de klachten over zijn. Geef bij ernstige vulvovaginale candidiasis fluconazol 150 mg op dag 1 en op dag 4.

Behandeling invasieve candidiasis

Volwassenen

Oraal, intraveneus: Oplaaddosis van 800 mg op dag 1, gevolgd door 400 mg 1×/dag. Behandelduur: voor candidemie volgens de fabrikant tot 2 weken na het eerste negatieve resultaat van de bloedcultuur en het verdwijnen van de symptomen. Volgens SWAB is de behandelduur voor candidemie zonder aanwijzingen voor strooihaarden tot 2 weken na de laatste positieve bloedkweek; bij een acute gedissemineerde candidiasis ten minste 4-8 weken, zie eventueel ook het SWAB-advies Candidemie/gedissemineerde candidiasis bij volwassenen (2022).

Kinderen

Oraal, intraveneus: Volgens de fabrikant bij kinderen van 28 dagen tot 11 jaar: 6–12 mg/kg lichaamsgewicht 1×/dag (maximaal 400 mg/dag); de behandelduur is afhankelijk van de ernst van de ziekte. Voldragen pasgeborenen van 15–27 dagen: dezelfde dosering om de 48 uur, max. 12 mg/kg om de 48 uur. Voldragen pasgeborenen van 0–14 dagen: dezelfde dosering om de 72 uur, max. 12 mg/kg om de 72 uur. Voor dosering en toedieningsfrequentie zie ook het SWAB-advies Candida/gedissemineerde candidiasis bij kinderen.

Behandeling tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris en dermale Candida-infecties (m.u.v. tinea versicolor, zie hieronder)

Volwassenen

Oraal: 150 mg 1×/week óf 50 mg 1×/dag. Behandelduur: 2–4 weken, bij tinea pedis zo nodig 6 weken.

Behandeling tinea versicolor

Volwassenen

Oraal: 300–400 mg 1×/week gedurende 1–3 weken óf 50 mg 1×/dag gedurende 2–4 weken.

Behandeling tinea unguium (onychomycose)

Volwassenen

Oraal: 150 mg 1×/week. Behandelduur: de behandeling voortzetten tot de geïnfecteerde nagel is vervangen, bij vingernagels doorgaans 3–6 maanden en bij teennagels 6–12 maanden. De groeisnelheid kan echter sterk verschillen, afhankelijk van persoon en leeftijd. Ook na een succesvolle behandeling van langdurige, chronische infecties, kunnen nagels soms misvormd blijven.

Behandeling coccidioïdomycose

Volwassenen

Oraal, intraveneus: 200–400 mg 1×/dag, overweeg bij sommige infecties, met name voor meningitis, 800 mg/dag. Behandelduur: 11–24 maanden, zo nodig langer.

Behandeling cryptokokkenmeningitis

Volwassenen

Oraal, intraveneus: Volgens de fabrikant: Oplaaddosis van 400 mg op dag 1, gevolgd door 200–400 mg 1×/dag, bij levensbedreigende infectie de dagelijkse dosis verhogen tot 800 mg/dag. Behandelduur: gewoonlijk ten minste 6–8 weken. Zie ook het SWAB-advies Cryptokokkose.

Kinderen

Oraal, intraveneus: Kinderen van 28 dagen tot 11 jaar: 6–12 mg/kg lichaamsgewicht 1×/dag (max. 400 mg/dag); de behandelduur is afhankelijk van de ernst van de ziekte. Voldragen pasgeborenen van 15–27 dagen: dezelfde dosering om de 48 uur, max. 12 mg/kg om de 48 uur. Voldragen pasgeborenen van 0–14 dagen: dezelfde dosering om de 72 uur, max. 12 mg/kg om de 72 uur.

Milde extrameningeale cryptokokkose

Volwassenen

Oraal: Volgens het SWAB-advies Cryptokokkose (2018): Oplaaddosis 800 mg, daarna 400 mg 1×/dag. Behandelduur: 6 tot 26 weken. Ernstig ziektebeeld: zie dosering cryptokokkenmeningitis.

Profylaxe van recidiverende orofaryngeale en oesofageale candidiasis

Volwassenen

Oraal, intraveneus: 100–200 mg 1×/dag óf 200 mg 3×/week. Behandelduur: voor een onbepaalde periode voor patiënten met chronische immuunsuppressie.

Oraal: Volgens het SWAB-advies Candida orofaryngeaal (2020): bij frequente recidieven bij orofaryngeale candidiasis: overweeg onderhoudsbehandeling 200 mg 1×/week, of 3×/ week.

(Profylaxe van) recidiverende vaginale candidiasis (≥ 4 episoden per jaar)

Volwassenen

Oraal: Volgens de fabrikant als profylaxe: 150 mg op dag 1, 4 en 7, gevolgd door een onderhoudsdosering van 150 mg 1×/week. Behandelduur: 6 maanden. De werkzaamheid en veiligheid bij kinderen zijn voor deze indicatie niet vastgesteld, volgens de fabrikant. Mocht toch behandeling bij adolescenten (12–17 jaar) noodzakelijk zijn dan dezelfde dosering geven als bij volwassenen.

Oraal: Volgens de NHG-Standaard Fluor vaginalis (2023) is de eerste keus een on demand-behandeling; verstrek een recept voor 3 capsules fluconazol á 150 mg en instrueer direct te starten bij hinderlijke klachten. Tweede keus is profylaxe met een fluconazol 150 mg capsule op dag 5 van de menstruatie, en dan gedurende 3-6 maanden. Bij onvoldoende werkzaamheid/ernstige klachten mag fluconazol 150 mg tot 1×/week gegeven worden.

Profylaxe van Candida-infecties bij langdurige neutropenie

Volwassenen

Oraal, intraveneus: 200–400 mg 1×/dag. De behandeling beginnen enkele dagen vóór het verwachte begin van de neutropenie en voortzetten tot en met 7 dagen na herstel van de neutropenie (telling > 1,0 × 10 9 cellen/liter).

Kinderen

Oraal, intraveneus: Kinderen van 28 dagen tot 11 jaar: 3–12 mg/kg lichaamsgewicht 1×/dag (max. 400 mg/dag), afhankelijk van de omvang en duur van de geïnduceerde neutropenie (zie dosering voor volwassenen). Voldragen pasgeborenen van 15–27 dagen: dezelfde dosering om de 48 uur, max. 12 mg/kg om de 48 uur. Voldragen pasgeborenen van 0–14 dagen: dezelfde dosering om de 72 uur, max. 12 mg/kg om de 72 uur.

Profylaxe van een recidief van cryptokokkenmeningitis

Volwassenen

Oraal, intraveneus: (Na een volledige kuur met de volledige dosis): 200 mg 1×/dag. Behandelduur: gedurende onbepaalde tijd. Zie voor de duur van de secundaire profylaxe bij HIV ook het SWAB-advies meningitis - cryptokok.

Kinderen

Oraal, intraveneus: (Na een volledige kuur met de volledige dosis): Kinderen van 28 dagen tot 11 jaar: 6 mg/kg lichaamsgewicht 1×/dag (max. 400 mg/dag), gedurende onbepaalde tijd. Voldragen pasgeborenen van 15–27 dagen: dezelfde dosering om de 48 uur, max. 12 mg/kg om de 48 uur. Voldragen pasgeborenen van 0–14 dagen: dezelfde dosering om de 72 uur, max. 12 mg/kg om de 72 uur.

Verminderde nierfunctie (ook bij kinderen)

  • bij een eenmalige dosis is geen dosisaanpassing nodig;
  • bij een kuur de normale oplaaddosis gebruiken (passend bij de indicatie) en de vervolgdosering aanpassen:
    • creatinineklaring > 50 ml/min: geen dosisaanpassing nodig;
    • creatinineklaring ≤ 50 ml/min (geen hemodialyse): 50% van de aanbevolen dosis;
    • bij hemodialyse: 100% van de aanbevolen dosis ná elke hemodialyse en op dagen waarop geen dialyse plaatsvindt een lagere dosis geven op basis van de (berekende/geschatte steady-state) creatinineklaring.

Verminderde leverfunctie: Er zijn relatief weinig gegevens over de toepassing beschikbaar; voorzichtig toedienen.

Toediening

  • Toedienen via i.v.-infusie (max. 20 mg/min = max. 10 ml/min) of oraal, afhankelijk van de klinische toestand.
  • De orale dagdosering in 1 keer toedienen.
  • De capsules heel innemen met wat water.
  • De suspensie schudden voor gebruik.

Bijwerkingen

Vaak (1-10%): hoofdpijn. Misselijkheid, braken, diarree, buikpijn. Huiduitslag. Verhoogde waarden van alkalische fosfatase (AF), ASAT, ALAT.

Soms (0,1-1%): (draai)duizeligheid, convulsies, paresthesie, smaakstoornis. Verminderde eetlust. Droge mond, dyspepsie, flatulentie, obstipatie. Cholestase, geelzucht, verhoogd bilirubine. Anemie. Slaperigheid, slapeloosheid, vermoeidheid, asthenie, malaise, koorts. Spierpijn. Jeuk, urticaria, 'fixed drug eruption', toegenomen transpiratie.

Zelden (0,01-0,1%): anafylactische reacties. Exfoliatieve huidafwijkingen zoals Stevens-Johnsonsyndroom en toxische epidermale necrolyse, exfoliatieve dermatitis, acute gegeneraliseerde exanthemateuze pustulose (AGEP), angio-oedeem, gelaatsoedeem, alopecia. Tremor. Hepatitis, hepatocellulaire schade of necrose, leverfalen. QT-intervalverlenging, 'torsade de pointes'. Leukopenie, neutropenie, agranulocytose, trombocytopenie. Hypokaliëmie. Hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie.

Verder is gemeld: huiduitslag met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS–syndroom).

Interacties

Gecontra-indiceerd is gelijktijdig gebruik van QT-verlengende geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door CYP3A4, zoals erytromycine, kinidine en pimozide.

Als gelijktijdig gebruik van amiodaron noodzakelijk is, wees voorzichtig vanwege meer kans op QT-verlenging, vooral bij hoge doses fluconazol (800 mg).

Fluconazol is een matig sterke remmer van CYP2C9 en CYP3A4 en ook een (zeer) sterke remmer van CYP2C19; het remt waarschijnlijk ook P-glycoproteïne (Pgp). Wees bedacht op verhoogde plasmaconcentraties van geneesmiddelen die voor een belangrijk deel via deze enzymsystemen worden omgezet. Een voorbeeld is tofacitinib, dat door zowel CYP3A4 als CYP2C19 wordt gemetaboliseerd; verlaag de dosering hiervan tot 5 mg 1×/dag. Een ander voorbeeld is abrocitinib, dat door CYP2C19, -2C9 én -3A4 wordt gemetaboliseerd, hierbij neemt de blootstelling aan het actieve deel van abrocitinib met 155% toe; bij gelijktijdig gebruik verlaag de dosering overeenkomstig beschreven in de geneesmiddeltekst abrocitinib. Door de lange terminale halfwaardetijd van fluconazol houdt het enzymremmend effect 4–5 dagen aan ná het staken van fluconazol.

Wees voorzichtig met gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door CYP3A4 en een smalle therapeutische breedte hebben, zoals:

  • alprazolam, midazolam;
  • fentanyl, alfentanil, methadon;
  • de dihydropyridine-calciumantagonisten, m.u.v. clevidipine dat geen substraat is voor CYP3A4, frequente controle op bijwerkingen wordt aanbevolen;
  • de statinen atorvastatine en simvastatine, het risico op myopathie en rabdomyolyse neemt (dosisafhankelijk) toe, controleer op symptomen hiervan en de creatinekinase(CK)-spiegel. Staak de behandeling met deze statinen wanneer een opmerkelijke toename in de CK-spiegel wordt gezien of wanneer myopathie/rabdomyolyse wordt gediagnosticeerd of vermoed. Overweeg lagere doses van deze statinen overeenkomstig met de doseerinformatie in de geneesmiddelteksten atorvastatine en simvastatine;
  • ciclosporine, sirolimus, tacrolimus, everolimus;
  • carbamazepine, een toename van de serumconcentratie met 30% is waargenomen; er is risico op ontwikkeling van carbamazepinetoxiciteit;
  • domperidon; vermijd gelijktijdig gebruik vanwege het risico op verlenging van het QTc-interval en 'torsade de pointes';
  • lurasidon, als gelijktijdig gebruik noodzakelijk is verlaag de dosering zoals beschreven in lurasidon#doseringen voor gebruik met matige CYP3A4-remmers.
  • sommige glucocorticosteroïden; controleer na langdurig gelijktijdig gebruik op bijnierschorsinsufficiëntie;
  • sommige HIV–proteaseremmers (bv. saquinavir, de interactie met saquinavir+ritonavir is niet onderzocht en zou aanzienlijker kunnen zijn);
  • vinca-alkaloïden zoals vincristine.

Een dosisaanpassing van bovenstaande middelen kan nodig zijn. Ook kan fluconazol de vorming van actieve metabolieten remmen via CYP3A4 zoals bij losartan en tamoxifen. Met gelijktijdige toediening met:

  • ivacaftor (ook substraat CYP3A4) stijgt de blootstelling aan ivacaftor en zijn metaboliet resp. met een factor 3 en 1,9; een verlaging van de dosis ivacaftor (alleen of in combinatie met andere CFTR-regulatoren) wordt door de fabrikant van fluconazol aanbevolen, meestal is dit naar eenmaal per dag 150 mg (bij een leeftijd ≥ 6 jaar, geen matige of ernstige leverfunctiestoornis aanwezig, geen gebruik van andere (matig-)sterke CYP3A-remmers).
  • ibrutinib verhoogt de plasmaspiegel van ibrutinib en kan het risico op toxiciteit verhogen; als de combinatie onvermijdelijk is verlaag dan de dosis ibrutinib naar eenmaal per dag 280 mg voor de duur van het gebruik van fluconazol, en controleer op toxiciteit door ibrutinib.
  • olaparib verhoogt de plasmaspiegel van olaparib; verlaag als de combinatie onvermijdelijk is de dosis olaparib naar tweemaal per dag 200 mg.
  • tolvaptan (ook CYP3A4-substraat) neemt de blootstelling aan tolvaptan aanzienlijk toe (200%, en 80% in Cmax) met het risico van significante toename van de bijwerkingen, met name significante diurese, dehydratie, acuut nierfalen. Verlaag de dosis tolvaptan conform tolvaptan#doseringen en controleer regelmatig op met tolvaptan geassocieerde bijwerkingen.

Wees ook voorzichtig met de combinatie van geneesmiddelen die voor een belangrijk gedeelte worden gemetaboliseerd door CYP2C9 zoals sulfonylureumderivaten, sommige NSAID's (o.a. naproxen, diclofenac, celecoxib, meloxicam; dosisaanpassing kan nodig zijn, zo is het advies de dosis celecoxib te halveren) en fenytoïne (controleer de spiegel ervan om toxiciteit te voorkomen). Dit zelfde geldt voor fluvastatine; staken bij toename van creatinekinase of bij diagnosticeren óf vermoeden van rabdomyolyse of myopathie. Overweeg lagere doses van deze statine.

Fluconazol:

  • verhoogt de blootstelling aan voriconazol; controleer vanwege de lange halfwaardetijd op bijwerkingen van voriconazol als voriconazol aansluitend op fluconazol wordt gegeven;
  • kan het effect van een vitamine K-antagonist (VKA) versterken en bloedingen zijn gemeld (blauwe plekken, epistaxis, hematurie, gastro-intestinale bloedingen en melaena). Een dosisaanpassing van de VKA kan nodig zijn; controleer de INR extra;
  • verhoogt via diverse mechanismen de plasmaspiegels van amitriptyline en nortriptyline (pas de dosering van deze middelen zo nodig aan), theofylline en zidovudine (controleer op myelosuppressie en renale bijwerkingen van zidovudine, overweeg zo nodig ook een dosisverlaging );
  • verhoogt de blootstelling aan rifabutine (met max. 80%) met meer kans op uveïtis.

Rifampicine vermindert de blootstelling aan fluconazol (met ca. 25%); mogelijk is een hogere dosis nodig.

Hydrochloorthiazide kan mogelijk de plasmaconcentratie van fluconazol verhogen met ca. 40%.

Gebruik van cyclofosfamide en fluconazol leidt tot toename van serumbilirubine en -creatinine.

Bij gelijktijdig gebruik van tretinoïne is een geval van pseudotumor cerebri gemeld. De combinatie kan worden gebruikt, maar houd rekening met de mogelijkheid van CZS-gerelateerde bijwerkingen.

Zwangerschap

Teratogenese: Ruime ervaring met eenmalige of cumulatieve doses van ≤ 150 mg laat geen stijging van het totale risico op misvormingen zien. In studies zijn meer dan 40.000 blootstellingen aan fluconazol in het 1e trimester vastgelegd. Deels was dit in uitgiftedatabases, het is dan niet zeker of de vrouw het middel geslikt heeft. De gegevens laten geen eenduidig verhoogd risico op aangeboren afwijkingen zien. Er zijn studies die een licht verhoogd risico op specifieke afwijkingen laten zien, maar het beeld is niet consistent over de diverse studies. Genoemd worden congenitale hartafwijkingen (tetralogie van Fallot, transpositie van de grote vaten), schisis en musculoskeletale afwijkingen. In één groot observationeel cohortonderzoek komt het licht gestegen risico op musculoskeletale misvormingen overeen met ongeveer 1 extra geval per 1000 vrouwen die werden behandeld met cumulatieve doses ≤ 450 mg, vergeleken met vrouwen die werden behandeld met topische azolen, en met ca. 4 extra gevallen per 1000 vrouwen die werden behandeld met doses > 450 mg. Ook een licht verhoogd risico op een miskraam is op basis van de huidige studies niet uit te sluiten. Er is een aantal case-reports waarin meervoudige aangeboren afwijkingen (o.a brachycefalie, oordysplasie, reuze fonticulus anterior, gebogen femur, radio-humerale synostose) beschreven worden na langdurig gebruik (≥ 3 maanden) van fluconazol in hoge doseringen (400–800 mg/dag), in verband met gedissemineerde infecties (o.a. coccidioïdomycose).

Advies: De eenmalige toediening van 150 mg kan gebruikt worden. Langdurig gebruik of gebruik van hogere doses (> 150 mg) wordt ontraden, beperk dit tot toepassing bij levensbedreigende infecties. Voorafgaand aan een zwangerschap beveelt de fabrikant aan vrouwen een 'wash-out'-periode van ca. 1 week (overeenkomend met 5–6 halfwaardetijden) aan, na een enkele dosis of na stopzetting van een behandelkuur.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Ja, in aanzienlijke hoeveelheid. De gemiddelde concentratie is ca. 98% van die in het plasma van de moeder. De piekconcentratie treedt na ca. 5,2 uur op. De geschatte dosis fluconazol die het kind binnenkrijgt is na enkelvoudige dosis al meer dan 15%. De lange eliminatiehalfwaardetijd is een aandachtspunt. Er zijn vooralsnog geen nadelige effecten op de zuigeling beschreven.

Advies: Na een eenmalige dosis fluconazol (≤ 200 mg) kan de lactatie worden voortgezet. Kortdurend gebruik gedurende enkele weken (100–200 mg gedurende 2–3 weken) kan worden overwogen; dit is waarschijnlijk veilig. In de praktijk wordt fluconazol regelmatig in deze hoeveelheden gebruikt. Langdurig gebruik ontraden (vanwege relatief weinig documentatie).

Contra-indicaties

  • Overgevoeligheid voor azoolverbindingen.

Zie voor meer contra-indicaties de rubriek Interacties.

Waarschuwingen en voorzorgen

Candidiasis: Houd rekening met de prevalentie van resistentie tegen fluconazol bij verschillende Candida species. Onderzoeken laten namelijk een stijgende prevalentie zien van infecties met andere Candida species dan C. albicans. Sommige species zijn inherent resistent voor fluconazol, of vertonen een lagere gevoeligheid, zoals bv. C. glabrata, zie ook rubriek Eigenschappen. Voor dergelijke infecties kan een andere behandeling nodig zijn, secundair aan falen van de behandeling.

Fluconazol veroorzaakt QT-verlenging via directe remming van de rectificerende kaliuminstroom (Ikr). Patiënten met hypokaliëmie en gevorderd hartfalen hebben meer kans op het optreden van levensbedreigende ventriculaire aritmieën en 'torsade de pointes'. Wees voorzichtig bij risicofactoren voor QT-verlenging zoals:

  • bradycardie;
  • hypokaliëmie, hypocalciëmie, hypomagnesiëmie;
  • relevante hartziekte (o.a. na een myocardinfarct, hartfalen);
  • comedicatie die het QT-interval verlengt (zie ook rubriek Interacties);
  • congenitale of verworven QT-verlenging;
  • hogere leeftijd en het vrouwelijk geslacht.

Bepaal regelmatig de elektrolytwaarden en controleer het ECG bij de aanwezigheid van niet te behandelen risicofactoren.

Wees voorzichtig bij verminderde nier- en/of leverfunctie. Staak de toediening direct bij symptomen die duiden op ernstig hepatisch effect (asthenie, anorexie, aanhoudende misselijkheid, braken, geelzucht) en/of significante stijging van leverenzymwaarden. Zelden is ernstige levertoxiciteit opgetreden, meestal bij patiënten met een ernstige onderliggende ziekte. Er is geen duidelijk verband met de totale dagdosis, behandelduur, leeftijd of het geslacht. De levertoxiciteit is meestal reversibel bij staken van de behandeling.

Ernstige huidreacties: Bij de behandeling van oppervlakkige schimmelinfecties het gebruik staken bij het optreden van huidreacties (als die waarschijnlijk toe te schrijven zijn aan fluconazol). Bij de behandeling van systemische of invasieve schimmelinfecties de behandeling staken als blaarvorming optreedt of erythema multiforme. Een klein aantal patiënten heeft tijdens behandeling met fluconazol een exfoliatieve huidreactie ontwikkeld. Aids-patiënten hebben een sterkere neiging tot het ontwikkelen van dergelijke ernstige huidreacties.

Wees alert op symptomen van bijnierschorsinsufficiëntie (zoals zwakte, vermoeidheid, anorexie, misselijkheid, braken, hypotensie, hypoglykemie, hyponatriëmie en hyperkaliëmie) omdat dit bij patiënten die corticosteroïden gebruikten na het staken van ketoconazol is gemeld en mogelijk ook bij fluconazol kan optreden, hoewel dit zelden is gezien.

Onvoldoende onderzocht: De werkzaamheid en veiligheid voor de indicatie genitale candidiasis zijn bij kinderen niet vastgesteld, volgens de fabrikant. Aanwijzingen voor de werkzaamheid bij de behandeling van (andere) endemische diepe mycosen zoals paracoccidioïdomycose, lymfocutane sporotrichose en histoplasmose zijn beperkt, daarom is volgens de fabrikant geen dosisaanbeveling mogelijk.

Hulpstoffen

  • Wees voorzichtig met natrium, in sommige infusievloeistoffen, bij een natriumarm dieet.
  • Natriumbenzoaat, in de suspensie, kan geelzucht verergeren bij pasgeborenen van < 4 weken oud.
  • Let op sucrose, in de suspensies, bij diabetes mellitus, vanwege het suikergehalte.

Dit middel kan invloed hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Raadpleeg ‘Rij Veilig met Medicijnen’ van het IVM.

Overdosering

Symptomen

Gemeld is het gelijktijdig voorkomen van hallucinaties en paranoïde gedrag.

Zie voor meer symptomen en de behandeling de monografie op vergiftigingen.info.

Eigenschappen

Triazoolderivaat met antimycotische werking. Fluconazol remt de, door het fungaal cytochroom P-450 gemedieerde, 14α-lanosterol-demethylering, een essentiële stap in de fungale ergosterolbiosynthese. Resistentie voor fluconazol kan worden veroorzaakt door mutatie, verhoogde productie van een enzym, geneesmiddel-effluxmechanismen of door de ontwikkeling van compenserende routes.

In vitro zijn gevoelig:

  • Gisten: Candida albicans, Candida dubliniensis, Candida parapsilosis, Candida tropicalis, Cryptococcus neoformans en Cryptococcus gattii.
  • Schimmels: Coccidioides immitis.
  • Dimorfe fungi: Blastomyces dermatitidis, Histoplasma capsulatum en Paracoccidioides brasiliensis.

Verminderd gevoelig kunnen zijn: de gisten Candida guilliermondii en Candida glabrata (het wildtype is intermediair gevoelig, en beschouw een C. glabrata als resistent bij een MIC > 16 mg/l).

(Inherent) resistent zijn: de gisten Candida auris en Candida krusei.

Kinetische gegevens

F oraal > 90%.
T max oraal ½–1½ uur.
V d ca. 0,9 l/kg. Kinderen: ca. 0,95 l/kg (3 mnd.-12 jaar), ca. 0,7 l/kg (12–16 jaar), aan ECMO ca. 1,5 l/kg.
Overig Fluconazol dringt goed door in weefselvloeistoffen zoals speeksel en sputum. Een mondspoeling van 2 min met de orale suspensie geeft voorafgaand aan het doorslikken een ca. 180× hogere speekselconcentraties dan het gebruik van de capsule. Na 4 uur zijn de speekselconcentraties weer vergelijkbaar. Hogere concentraties dan in het serum worden bereikt in de huid in het stratum corneum, (epi)dermis en exocrien zweet. Dringt ook goed door in nagels.
Overig Penetratie in liquor: ja, de concentratie is ca. 80% van die in het serum.
Metabolisering In geringe mate, slechts 11% wordt via de urine in een gewijzigde vorm uitgescheiden.
Eliminatie Met de urine, ca. 80% onveranderd. Fluconazol wordt door hemodialyse en in mindere mate door peritoneale dialyse verwijderd uit de circulatie. Een hemodialysesessie van 3 uur verlaagt de plasmaspiegel met ca. 50%.
T 1/2el ca. 30 uur, bij ernstige nierinsufficiëntie (GFR < 20 ml/min) tot 98 uur. 15–20 uur bij kinderen > 3 maanden. Bij prematuren (bepaald bij een kleine populatie met een gem. zwangerschapsduur van 28 weken); aflopend van ca. 74 uur op levensdag 1 tot ca. 47 uur op levensdag 13. Bij kinderen aan ECMO ca. 60 uur.

Uitleg afkortingen

F biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T max tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V d verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T 1/2 plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T 1/2el plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Groepsinformatie

fluconazol (systemisch) hoort bij de groep triazolen.

Kosten

Kosten laden…

Zie ook

Geneesmiddelgroep

Indicaties

Externe links