ombitasvir/​paritaprevir/​ritonavir

Samenstelling

Viekirax Aanvullende monitoring Abbvie bv

Toedieningsvorm
Tablet, omhuld

Bevat per tablet: ombitasvir 12,5 mg, paritaprevir 75 mg en ritonavir 50 mg.

Uitleg symbolen

XGVS Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2 Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

ombitasvir/​paritaprevir/​ritonavir vergelijken met een ander geneesmiddel.

Advies

Preventie van een hepatitis C-infectie bestaat uit het in acht nemen van niet-medicamenteuze maatregelen. Er is geen medicamenteuze profylaxe. De behandeling van een chronische hepatitis C-infectie, als initiële therapie of na falen van eerdere behandeling, bestaat uit een combinatie van direct-werkende antivirale middelen. De keuze voor een behandelregime wordt o.a. bepaald door het HCV-genotype en de mate van reeds aanwezige fibrose in de lever. Zie voor meer informatie en de meest recente behandeladviezen het HCV-richtsnoer (maart 2019) (bv. de rubrieken: onbehandelde patiënten, eerder behandelde patiënten, gedecompenseerde cirrose en post-levertransplantatie).

Indicaties

  • In combinatie met andere geneesmiddelen bij chronische hepatitis C bij infectie met HCV genotypen 1 en 4 bij volwassenen.

Gerelateerde informatie

Dosering

De hier volgende aanbevelingen voor de behandelduur en combinaties zijn afkomstig van de fabrikant van ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Zie ook de link in de rubriek Advies voor aanbevelingen volgens het HCV-richtsnoer.

Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir wordt niet aanbevolen als monotherapie en wordt gebruikt in combinatie met dasabuvir en/of ribavirine.

Klap alles open Klap alles dicht

Chronische hepatitis C-infecties:

Volwassenen incl. ouderen:

Twee tabletten 1×/dag.

Comedicatie en behandelduur: volgens de fabrikant van ombitasvir/paritaprevir/ritonavir: genotype 1b zonder cirrose of met gecompenseerde cirrose (Child-Pughscore 5-6): in combinatie met dasabuvir 12 weken; overweeg 8 weken bij eerder onbehandelde patiënten met geringe tot matige fibrose (F0-F2). Genotype 1a zonder cirrose: in combinatie met dasabuvir en ribavirine 12 weken. Genotype 1a met gecompenseerde cirrose (Child-Pughscore 5-6): in combinatie met dasabuvir en ribavirine 24 weken. Genotype 4 zonder cirrose of met gecompenseerde cirrose (Child-Pughscore 5-6): in combinatie met ribavirine 12 weken. Zie m.b.t. de toepassing van ribavirine ook de link in rubriek Advies.

Na een levertransplantatie: volgens de fabrikant van ombitasvir/paritaprevir/ritonavir: bij genotype 1: ombitasvir/paritaprevir/ritonavir met dasabuvir in combinatie met ribavirine gedurende 24 weken; bij genotype 4: ombitasvir/paritaprevir/ritonavir in combinatie met ribavirine. Een lagere begindosering van ribavirine kan nodig zijn. De dosering ribavirine is doorgaans 600–800 mg per dag, bij hogere doseringen is soms de noodzaak tot het gebruik van erytropoëtine gezien.

Behandeling van patiënten met een gelijktijdige HIV-1-infectie: als bij patiënten zonder gelijktijdige HIV-infectie. De booster ritonavir bij de HIV-medicatie hoeft niet meer te worden gegeven, daar deze bij dit combinatiepreparaat inzit; alle geneesmiddelen gelijktijdig innemen. De aanbevolen dosis atazanavir is 300 mg 1×/dag. De aanbevolen dosis darunavir, mits er geen sprake is van uitgebreide HIV-proteaseremmerresistentie, is 800 mg 1×/dag. In beide gevallen geldt dat behandeling zonder dasabuvir niet aanbevolen wordt. Andere HIV-proteaseremmers zijn gecontra-indiceerd (zie ook rubriek Interacties).

Verminderde leverfunctie: bij een Child-Pughscore 5–6 is geen dosisaanpassing nodig, bij een Child-Pughscore ≥ 7 is de toepassing gecontra-indiceerd.

Verminderde nierfunctie (incl. eindstadium nierfalen met dialyse): geen dosisaanpassing nodig.

Bij een vergeten dosis, kan deze alsnog binnen 12 uur na het gebruikelijke tijdstip worden ingenomen. Als er meer dan 12 uur zijn verstreken dan de volgende dosis op het volgende gebruikelijke tijdstip innemen.

Toedieningsinformatie: Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir heel innemen met voedsel.

Bijwerkingen

Deze bijwerkingen zijn gebaseerd op combinatie met dasabuvir met of zonder ribavirine:

Zeer vaak (> 10%): vermoeidheid (> 20%), asthenie, slapeloosheid. Misselijkheid (> 20%), diarree.

Vaak (1-10%): braken. Anemie. Stijging van waarden van ALAT en bilirubine. Jeuk.

Soms (0,1-1%): dehydratie.

Zelden (< 0,1%): leverdecompensatie en leverfalen, soms met als gevolg een levertransplantatie of overlijden (meestal bij al bestaande tekenen van gevorderde of gedecompenseerde cirrose). Angio-oedeem.

Er is meer kans op bepaalde bijwerkingen in combinatie met ribavirine (anemie, misselijkheid, asthenie, slapeloosheid, vermoeidheid en jeuk).

Een hoger percentage voorbijgaande hyperbilirubinemie wordt gezien bij patiënten met gecompenseerde cirrose (bijna 10%) en HIV co-infectie (27%, vooral in combinatie met atazanavir) dan bij patiënten zonder deze aandoeningen.

Interacties

De werkzaamheid en veiligheid zijn vastgesteld in combinatie met dasabuvir en/of ribavirine. Gelijktijdige toediening met andere antivirale middelen tegen HCV is niet onderzocht en wordt daarom niet aanbevolen.

Het gebruik van geneesmiddelen die ethinylestradiol bevatten, zoals de meeste orale anticonceptiemiddelen en voor anticonceptie gebruikte vaginale ringen is gecontra-indiceerd vanwege meer kans op bijwerkingen op de lever; een andere vorm van anticonceptie wordt aanbevolen (bv. anticonceptiva met alleen een progestageen of niet-hormonale methoden). Gelijktijdig gebruik met dasabuvir én gemfibrozil is gecontra-indiceerd vanwege significante toename van de blootstelling aan dasabuvir en toename van de blootstelling aan paritaprevir; naar verwachting is er geen interactie met gemfibrozil indien de combinatie zonder dasabuvir wordt gebruikt, dosisaanpassingen zijn dan niet nodig. Wegens verlaging van de plasmaconcentratie van ombitasvir, paritaprevir en ritonavir zijn matig tot sterke enzyminductoren gecontra-indiceerd zoals carbamazepine, oxcarbazepine, fenytoïne, fenobarbital, modafinil, rifampicine, sint-janskruid, efavirenz, nevirapine, etravirine, enzalutamide en mitotaan. Houd er rekening mee dat het enzyminducerende effect van een inductor nog minstens twee weken na het staken van het gebruik kan aanhouden. Wegens stijging van de plasmaconcentratie van paritaprevir zijn sterke CYP3A4-remmers gecontra-indiceerd, zoals cobicistat, indinavir, lopinavir/ritonavir, saquinavir, claritromycine en sommige azolen (zoals itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol). Ritonavir is een sterke CYP3A4 remmer; geneesmiddelen die voor de klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3A en waarvan verhoogde plasmaspiegels samenhangen met ernstige bijwerkingen zijn gecontra-indiceerd. Een aantal voorbeelden van dergelijke CYP3A-substraten zijn: alfuzosine, amiodaron, disopyramide, atorvastatine en simvastatine, lurasidon, colchicine (bij patiënten met nier- of leverfunctiestoornissen), ergot-alkaloïden (zoals ergotamine, methylergometrine), fusidinezuur, kinidine, oraal midazolam, pimozide, quetiapine, salmeterol, sildenafil (voor de indicatie pulmonale arteriële hypertensie) en ticagrelor.

Indien parenteraal midazolam wordt toegediend, nauwlettend monitoren op respiratoire depressie en verlengde sedatie; de combinatie daarom alleen toepassen op een intensive care of gelijkwaardige afdeling. Wees voorzichtig bij combinatie met colchicine bij patiënten met een normale nier- en leverfunctie; overweeg de colchicinedosis te verlagen of de therapie te onderbreken. Tijdens de behandelperiode fluvastatine tijdelijk staken; de dosis pravastatine halveren; de maximale dagelijkse dosis rosuvastatine is 10 mg; indien dasabuvir ook onderdeel is van de combinatietherapie dan is dit 5 mg. Wees voorzichtig bij langdurige gelijktijdige toediening van fluticason, of andere (geïnhaleerde) glucocorticosteroïden die door CYP3A4 worden gemetaboliseerd, omdat de systemische blootstelling kan toenemen, gevallen van het Cushingsyndroom en bijniersuppressie zijn gemeld bij behandelregimes die ritonavir bevatten. Halveer bij combinatie met amlodipine de dosis amlodipine; patiënt controleren op klinische effecten (CYP3A4-remming door ritonavir); wees eveneens voorzichtig met andere calciumantagonisten (zoals diltiazem, verapamil, nifedipine). Bij combinatie met alprazolam op basis van de klinische respons verlaging van de dosis alprazolam overwegen; neem ook bij trazodon dosisverlaging in overweging.

Paritaprevir is een remmer van de leveropnametransporters OATP1B1 en OATP1B3, paritaprevir en ritonavir remmen ook OATP2B1; gelijktijdig gebruik met geneesmiddelen die substraat zijn voor deze transporters kan hun plasmaconcentratie verhogen; dosisaanpassing en klinische controle kunnen noodzakelijk zijn. Enkele voorbeelden zijn: ARB's (bv. valsartan, losartan, candesartan), fexofenadine, repaglinide en sommige statinen (zie hierboven voor aanbevelingen).

Paritaprevir, ritonavir (en dasabuvir) zijn BCRP-remmers, gelijktijdig gebruik met geneesmiddelen die substraat voor BCRP zijn (zoals sulfasalazine, imatinib en sommige statinen) kan hun plasmaconcentratie verhogen; dosisaanpassing en klinische controle kunnen noodzakelijk zijn.

Paritaprevir, ombitasvir (en dasabuvir) zijn ook UGT1A1-remmers; dit kan leiden tot hogere blootstelling aan geneesmiddelen die door UGT1A1 worden gemetaboliseerd. Hieronder vallen o.a. levothyroxine (nauwe therapeutische breedte) en furosemide (een dosisreductie tot 50% kan noodzakelijk zijn).

Ritonavir en dasabuvir induceren CYP2C19; gelijktijdig gebruik met geneesmiddelen die door CYP2C19 worden gemetaboliseerd (zoals omeprazol, esomeprazol en lansoprazol) kan leiden tot een lagere blootstelling aan deze geneesmiddelen; indien klinisch geïndiceerd de dosis van deze geneesmiddelen verhogen.

Klinische controle en dosisaanpassing kan nodig zijn voor CYP1A2-substraten (bv. ciprofloxacine). Voor CYP2D6-substraten (bv. metoprolol) is geen dosisaanpassing nodig.

Paritaprevir en ritonavir zijn remmers van P-glycoproteïne (Pgp). Gelijktijdig gebruik met digoxine kan leiden tot verhoogde digoxine concentraties; verlaag de dosis digoxine met 30–50%, dit geldt niet indien gecombineerd met dasabuvir. Gebruik dabigatran voorzichtig; de combinatietherapie kan de blootstelling aan dabigatran verhogen.

Wees voorzichtig met het combineren van geneesmiddelen die zowel matige CYP3A4-remmers als remmers van meerdere transporters zijn, zoals atazanavir, erytromycine, diltiazem en verapamil. Bij combinatie van ombitasvir/paritaprevir/ritonavir met dasabuvir en atazanavir is de dosering atazanavir 300 mg 1×/dag, mits op hetzelfde moment wordt toegediend. Indien naast dasabuvir tevens ribavirine onderdeel is van het hepatitis C-regime, is er ook meer kans op hyperbilirubinemie (waaronder oculaire icterus). Bij combinatie is de dosering darunavir 800 mg 1×/dag, mits er geen uitgebreide HIV-proteaseremmerresistentie is, en indien dit op hetzelfde moment wordt toegediend. Zowel atazanavir als darunavir zonder ritonavir innemen, aangezien ritonavir 100 mg onderdeel is van de vaste combinatie ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Bij combinatie met rilpivirine (en dasabuvir) is de blootstelling aan rilpivirine drievoudig verhoogd; regelmatig het ECG controleren omdat QT-verlenging mogelijk is; alleen overwegen bij patiënten zonder pre-existente QT-verlenging en indien geen andere geneesmiddelen gebruikt worden die het QT-interval verlengen. Als aan rilpivirine een HIV-proteaseremmer (azatanavir, darunavir) wordt toegevoegd kan de blootstelling verder toenemen; dit wordt derhalve niet aanbevolen.

Start bij aanvang van gelijktijdig gebruik van ombitasvir/paritaprevir/ritonavir met of zonder dasabuvir, met ciclosporine, sirolimus of met tacrolimus, met de volgende doseringen: ciclosporine eenmaal per dag 1/5 e van de totale dagdosis; sirolimus 2×/week 0,2 mg, tacrolimus 1×/week 0,5 mg; in alle gevallen de dalspiegels controleren; pas zo nodig dosis en/of dosisfrequentie aan. Tacrolimus niet toedienen op de dag dat de behandeling wordt gestart, de dag na initiatie van de behandeling tacrolimus hervatten met een lagere dosis op basis van de tacrolimus-bloedconcentratie. Hervat 5 dagen na voltooiing van de behandeling met ombitasvir/paritaprevir/ritonavir en dasabuvir de sirolimusdosering en frequentie van vóór de behandeling. Leidt de dosis en toedieningsfrequentie van tacrolimus na voltooiing van de behandeling af van de bloedconcentratie tacrolimus. Gelijktijdig gebruik met everolimus wordt niet aanbevolen vanwege significante toename van de blootstelling aan everolimus, waarbij de dosering niet naar behoren kan worden aangepast met de beschikbare preparaten.

Mogelijk moet de dosering bloedglucoseregulerende middelen aangepast worden, door een verbetering van de bloedglucoseregulatie.

Controleer bij combinatie met vitamine K-antagonisten regelmatig de INR, omdat de leverfunctie kan veranderen.

Zie voor meer informatie bij de combinatietherapie:

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren zijn bij supratherapeutische doseringen in lage incidentie malformaties aan ogen (microftalmie, open oogleden) en tanden (ontbreken van snijtanden) aangetoond. Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir wordt gebruikt in combinatie met andere geneesmiddelen (dasabuvir en/of ribavirine); zie daarom: ribavirine#zwangerschap en dasabuvir#zwangerschap.
Advies: In combinatie met ribavirine is gebruik gecontra-indiceerd voor zwangere vrouwen en hun partners. In combinatie met (alleen) dasabuvir wordt het gebruik ontraden.
Overig: In combinatie met ribavirine zijn strikte anticonceptieve maatregelen van toepassing, ook gedurende vier maanden (vrouwelijke patiënten) resp. zeven maanden (mannelijke patiënten) na de beëindiging van de behandeling. In combinatie met (alleen) dasabuvir zijn eveneens anticonceptieve maatregelen van toepassing. Het is hierbij van belang voor anticonceptie geen gebruik te maken van ethinylestradiol (zie hiervoor Interacties).

Lactatie

Overgang in moedermelk: Ja, bij dieren (ombitasvir, paritaprevir). Een risico voor de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding ontraden. Borstvoeding door vrouwen met een co-infectie met HIV wordt ontraden om het overdragen van HIV te voorkomen. Gezien het bijwerkingenprofiel van ribavirine is het geven van borstvoeding gecontra-indiceerd indien ribavirine onderdeel is van de combinatietherapie, zie daarvoor ribavirine#lactatie.

Contra-indicaties

  • matige of ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore ≥ 7).

Zie voor meer contra-indicaties ook de rubrieken Interacties, Zwangerschap en Lactatie.

Waarschuwingen en voorzorgen

Voor een beoordeling van afname van activiteit van paritaprevir en ombitasvir bij bepaalde substituties bij de genotypen 1 en 4 zie de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 5.1, subkop resistentie).

Screen voorafgaand aan de behandeling alle patiënten op het hepatitis-B-virus (HBV). (Fatale) gevallen van reactivatie van HBV zijn gemeld na behandeling met directwerkende antivirale middelen (DAA's).

Leverfunctie: Reversibele asymptomatische stijging van de ALAT-waarden (tot > 5× ULN, zonder bilirubineverhogingen) treden meestal op in de eerste vier weken van de behandeling en dalen doorgaans binnen ca. twee weken onder continuering van de behandeling. Laat de patiënt zich melden bij eerste tekenen van hepatitis zoals vermoeidheid, zwakte, gebrek aan eetlust, misselijkheid, braken, geelzucht en verkleuring van de ontlasting, en ook bij tekenen van leverdecompensatie of leverfalen. Deze hepatische bijwerkingen zijn ook gemeld bij patiënten met cirrose, leverdecompensatie en leverfalen kunnen bij hen optreden, soms met (de noodzaak tot) levertransplantatie of overlijden tot gevolg. In geval van cirrose de patiënt daarom nauwgezet controleren op klinisch relevante tekenen van leverdecompensatie (zoals ascites, hepatische encefalopathie, oesofagusvaricesbloedingen); bij het optreden hiervan de behandeling onmiddellijk staken. Reversibele stijgingen van bilirubine (vaker voorkomend bij therapie met ribavirine dan zonder) hebben een piek in de eerste week van de behandeling, waarna deze over het algemeen verdwijnen. Controleer, zeker bij patiënten met cirrose, de eerste vier weken van de behandeling wekelijks en daarna op indicatie, de directe bilirubinespiegel. Routinematige controle van leverenzymen bij patiënten zonder cirrose is niet nodig.

Bij diabetici kan na aanvang van de behandeling een verbetering van de bloedglucoseregulatie optreden, wat mogelijk leidt tot symptomatische hypoglykemie; de bloedglucosewaarden, vooral tijdens de eerste drie maanden, nauwlettend controleren en zo nodig bloedglucoseregulerende middelen aanpassen.

Co-infectie met HIV: Het in de combinatiebehandeling gebruikte ritonavir kan HIV-proteaseremmerresistentie induceren bij patiënten met een gelijktijdige HIV-infectie die geen suppressieve anti-retrovirale therapie krijgen; de behandeling mag niet geïnitieerd worden zonder simultane hiv-behandeling.

Wees voorzichtig bij patiënten met een voorgeschiedenis van depressie of psychiatrische aandoeningen.

Onderzoeksgegevens: De werkzaamheid in geval van herbehandeling, of indien de patiënt eerder aan dezelfde klasse geneesmiddelen (NS3/4A of NS5A-remmers) is blootgesteld, is niet vastgesteld. De veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld bij:

  • HCV genotype 2, 3, 5 en 6
  • ouderen > 75 jaar;
  • kinderen (< 18 jaar).

Eigenschappen

Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir is een combinatie van drie antivirale middelen met verschillende werkingsmechanismen en niet-overlappende resistentieprofielen om het hepatitis C-virus (HCV) in meerdere fasen van de virale levenscyclus te bestrijden. Ombitasvir is een remmer van HCV NS5A en paritaprevir is een remmer van HCV NS3/4A-protease; beide zijn van essentieel belang voor de virale replicatie. Ritonavir is niet actief tegen HCV, maar wordt ingezet als CYP3A-remmer om de blootstelling aan het CYP3A-substraat paritaprevir te verhogen.

Kinetische gegevens

T max4–5 uur (ombitasvir, paritaprevir en ritonavir).
Fca. 50% (ombitasvir en paritaprevir; indien met voedsel toegediend).
Eiwitbinding> 99% (ombitasvir en ritonavir), ca. 97–99% (paritaprevir).
Metaboliseringvia amidehydrolyse en oxidatieve metabolisering (ombitasvir), voornamelijk door CYP3A (paritaprevir). In beide gevallen hebben de metabolieten naar verwachting geen antivirale activiteit. Ritonavir wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd door CYP3A en in mindere mate door CYP2D6.
Eliminatiealle drie voornamelijk met de feces (ca. 85–90%), ombitasvir wordt voornamelijk onveranderd uitgescheiden.
T 1/2ca. 21–25 uur (ombitasvir), 5–6 uur (paritaprevir) en 4 uur (ritonavir).

Uitleg afkortingen

F biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T max tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V d verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T 1/2 plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T 1/2el plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Groepsinformatie

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir hoort bij de groep NS5A-remmers, combinatiepreparaten.

Kosten

Kosten laden…

Zie ook

Geneesmiddelgroep

Indicaties

Externe links