Samenstelling
Otezla XGVS Aanvullende monitoring Amgen bv
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 30 mg
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Verpakkingsvorm
- startverpakking
Bevat per verpakking: 4 tabletten van 10 mg, 4 tabletten van 20 mg en 19 tabletten van 30 mg.
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Fingolimod
(als hydrochloride)
Bijlage 2
Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Capsule
- Sterkte
- 0,5 mg
Gilenya
(als hydrochloride)
Bijlage 2
Novartis Europharm ltd.
- Toedieningsvorm
- Capsule
- Sterkte
- 0,25 mg, 0,5 mg
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Behandel psoriasis in eerste instantie lokaal met indifferente middelen, zo nodig gecombineerd met een klasse 3-corticosteroïd. Voeg bij onvoldoende effect een lokaal vitamine D-analoog toe. Stap bij onvoldoende effect hiervan over op een klasse 4-corticosteroïd. Bouw na max. 4 weken het dagelijks gebruik van corticosteroïden en vitamine D-analoga af tot een intermitterende behandeling. Continueer de indifferente middelen dagelijks. Om een schilferlaag te verwijderen kan een ontschilferingsmiddel worden toegepast. Bij kinderen en bij toepassing in het gezicht of in huidplooien heeft een klasse 2-corticosteroïd de voorkeur. De keuze voor een applicatievorm is afhankelijk van de locatie van de huidafwijkingen (o.a. wel of niet behaarde hoofdhuid) en in belangrijke mate ook van de voorkeur van de patiënt. Bij onvoldoende resultaat van een lokale therapie, worden in de tweedelijnszorg intensievere vormen van lokale behandeling, lichttherapie of systemische middelen toegepast. Zie voor meer informatie de NVDV-richtlijn Psoriasis .
Behandeling met het immunosuppressivum apremilast is aan te bevelen als inductie- of onderhoudsbehandeling bij patiënten met matige tot ernstige chronische plaque-psoriasis, indien foto(chemo)therapie en conventionele systemische behandelingen ontoereikend of gecontra-indiceerd zijn, of niet worden verdragen.
Voor de behandeling van actieve artritis psoriatica kan het volgens het NVR-Standpunt apremilast (pdf 0,4 MB, 2016), alleen of in combinatie met een disease-modifying antirheumatic drug (DMARD) overwogen worden bij volwassenen die onvoldoende respons hadden of intolerant waren voor eerdere DMARD-therapie (conventioneel en biological) in combinatie met een conventioneel DMARD of als monotherapie.
Advies
Als acute aanvalsbehandeling bij een aanval/relaps van multiple sclerose kan een stootkuur met methylprednisolon worden overwogen.
(Peg)interferon β, glatirameer, ozanimod, ponesimod, teriflunomide en dimethylfumaraat (of diroximelfumaraat) zijn eerstelijns ziektemodificerende middelen (DMD’s, disease modifying drugs) voor de onderhoudsbehandeling van ambulante patiënten (EDSS 0–5) met ‘relapsing’ multiple sclerose (RMS). Ze verminderen de frequentie van de exacerbaties, nieuwe laesies gezien bij beeldvormend onderzoek en hebben mogelijk een gunstig effect op de ziekteprogressie. Over de effecten op de lange termijn is onvoldoende bekend.
Alemtuzumab, cladribine, fingolimod, natalizumab, ocrelizumab en ofatumumab zijn tweedelijns DMD’s bij relapsing multiple sclerose (RMS). Ze zijn over het algemeen werkzamer dan de eerstelijnsmiddelen. De toepassing is echter risicovoller.
Aan de vergoeding van fingolimod zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.
Indicaties
- Matige tot ernstige chronische plaquepsoriasis bij volwassenen met onvoldoende respons op, of een contra-indicatie of een intolerantie voor andere systemische therapieën zoals ciclosporine, methotrexaat en PUVA (psoraleen en ultraviolet-A-licht).
- Actieve artritis psoriatica (PsA), alleen of in combinatie met DMARD's, bij volwassenen die een onvoldoende respons hebben vertoond op of intolerant waren voor een eerdere DMARD-therapie.
- Mondzweren die verband houden met ziekte van Behçet (BD) bij volwassenen die in aanmerking komen voor systemische therapie.
Gerelateerde informatie
Indicaties
Als monotherapie bij zeer actieve 'relapsing remitting' multipele sclerose (RRMS) bij volwassenen en kinderen van 10 jaar en ouder:
- bij een zeer actieve ziekte ondanks een volledige en geschikte behandeling met ten minste één ziektemodificerend middel of
- bij snel ontwikkelende ernstige RRMS (in 1 jaar minimaal twee invaliderende schubs èn – vergeleken met een eerdere hersen-MRI – toename met ten minste één door gadolinium aangekleurde laesie of een significante toename in T2-laesies).
Gerelateerde informatie
Doseringen
Plaquepsoriasis, artritis psoriatica, ziekte van Behçet
Volwassenen
Beginnen met een dosistitratie: startverpakking: dag 1 's ochtends 10 mg, dag 2 's ochtends en 's avonds 10 mg, dag 3 's ochtends 10 mg en 's avonds 20 mg, dag 4 's ochtends en 's avonds 20 mg, dag 5 's ochtends 20 mg en 's avonds 30 mg en dag 6 's ochtends en 's avonds 30 mg. Daarna 's ochtends en 's avonds 30 mg. De tabletten innemen met een tussentijd van circa 12 uur. Doorgaans wordt de grootste verbetering waargenomen binnen 24 weken voor psoriasis en psoriatische artritis en binnen 12 weken voor de ziekte van Behçet. Indien na deze tijdsperiode geen teken van verbetering is opgetreden, de behandeling heroverwegen. De respons van de patiënt regelmatig evalueren.
Bij ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min): dosistitratie: dag 1 t/m 3: 's ochtends 10 mg, dag 4 en 5: 's ochtends 20 mg en dag 6: 's ochtends 30 mg. Daarna 30 mg 1×/dag. Er is geen dosisaanpassing nodig bij licht en matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring > 30 ml/min).
Ouderen: er is geen dosisaanpassing nodig.
Verminderde leverfunctie: er is geen dosisaanpassing nodig.
Vergeten dosis: een vergeten dosis alsnog zo snel mogelijk innemen, tenzij het bijna tijd is voor de volgende dosis.
De tablet in zijn geheel (zonder kauwen of fijnmalen) innemen, met of zonder voedsel.
Doseringen
Bepaal vóór begin van de behandeling het complete bloedbeeld CBC), om te bevestigen dat de immuunsysteemeffecten van de eerdere therapie (cytopenie) zijn verdwenen. Zorg dat een MRI (< 3 maanden) vóór aanvang van de behandeling beschikbaar is, vaccineer VZV-antilichaamnegatieve patiënten tegen VZV, en overweeg vaccinatie tegen HPV; zie verder ook de rubriek Waarschuwing en voorzorgen.
Zorg voor eerstedosismonitoring: ECG-observatie en bloeddrukmeting vóór eerste inname en gedurende ten minste 6 uur erna met om het uur meting van hartslag en bloeddruk. Zie voor meer informatie over controle en maatregelen bij afwijkingen de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.
Vóór aanvang van de behandeling zwangerschap uitsluiten.
Bij overschakelen van een andere ziektemodificerende therapie naar fingolimod rekening houden met de halfwaardetijd en het werkingsmechanisme van het andere middel bij de start met fingolimod, om additieve immunosuppressieve effecten te voorkomen en het risico van ziektereactivering te minimaliseren. Patiënten kunnen normaliter direct starten met fingolimod na staken van interferon β of glatirameer. Voor overschakelen van behandeling met teriflunomide, dimethylfumaraat of alemtuzumab zijn geen studies uitgevoerd. Voor dimethylfumaraat moet de 'wash out'-periode voldoende zijn om het bloedbeeld te laten herstellen vóór de start met fingolimod. Vanwege de lange halfwaardetijd van natalizumab duurt de eliminatie normaliter tot 2–3 maanden na staken van natalizumab. Teriflunomide wordt traag uit het plasma geëlimineerd: zonder versnelde eliminatieprocedure kan de klaring van teriflunomide enkele maanden tot 2 jaar duren. Vanwege de diepgaande en langdurige immunosuppressieve effecten van alemtuzumab, wordt starten met fingolimod na behandeling met alemtuzumab niet aanbevolen.
Zeer actieve RRMS
Volwassenen en kinderen ≥ 10 jaar
Volwassenen: 0,5 mg 1×/dag. Bij vergeten van een dosis deze niet meer inhalen, maar doorgaan met de eerstvolgende dosis zoals was gepland.
Bij kinderen van 10 jaar en ouder: met een lichaamsgewicht ≤ 40 kg: 0,25 mg 1×/dag; met een lichaamsgewicht > 40 kg: 0,5 mg 1×/dag. Kinderen die zijn gestart met 0,25 mg en vervolgens een stabiel gewicht boven 40 kg bereiken: overschakelen naar 0,5 mg 1×/ dag, waarbij eerste dosismonitoring wordt herhaald.
Bij ouderen (> 65 jaar): wees voorzichtig vanwege onvoldoende gegevens.
Bij lichte tot ernstige nierfunctiestoornis: een aanpassing van de dosering is niet nodig.
Bij leverfunctiestoornis: wees bij lichte tot matige leverfunctiestoornis voorzichtig hoewel een aanpassing van de dosering niet nodig is; zie verder ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen. Bij een ernstige leverfunctiestoornis is fingolimod gecontra-indiceerd.
Eerstedosismonitoring (zie ook cardiale monitoring in rubriek Waarschuwingen en voorzorgen) is aanbevolen bij de eerste dosering, bij dosisverhoging bij kinderen en verder: nadat de behandeling onderbroken is gedurende ≥ 1 dag tijdens de eerste twee behandelweken; > 7 dagen tijdens week 3 en 4; > 2 weken na een maand van behandeling. Bij een onderbreking van kortere duur de behandeling voortzetten met de geplande dosering.
Toedieningsinformatie: de capsule heel doorslikken. De capsule kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Bijwerkingen
Ademhalingsstelsel, borstkas en mediastinum
Hoesten | Vaak |
---|
Algemeen en toedieningsplaats
Vermoeidheid | Vaak |
---|
Huid en onderhuid
Angio-oedeem | ? |
---|---|
Rash | Soms |
Urticaria | Soms |
Immuunsysteem
Overgevoeligheid | Soms |
---|
Infecties
Bovenste-luchtweginfectie | Zeer vaak |
---|---|
Bronchitis | Vaak |
Nasofaryngitis | Vaak |
Maagdarmstelsel
Braken | Vaak |
---|---|
Buikpijn | Vaak |
Diarree | Zeer vaak |
Dyspepsie | Vaak |
Gastro-intestinale bloeding | Soms |
Gastro-oesofageale refluxziekte | Vaak |
Nausea | Zeer vaak |
Verhoogde stoelgangsfrequentie | Vaak |
Onderzoeken
Gewicht verlaagd | Soms |
---|
Psyche
Depressie | Vaak |
---|---|
Insomnia | Vaak |
Suïcidaal gedrag | Soms |
Skeletspieren en bindweefsel
Rugpijn | Vaak |
---|
Stofwisseling en voeding
Verminderde eetlust | Vaak |
---|
Zenuwstelsel
Hoofdpijn | Zeer vaak |
---|---|
Migraine | Vaak |
Spanningshoofdpijn | Vaak |
- Misselijkheid en diarree verdwijnen doorgaans binnen 4 weken.
- Gewichtsvermindering; bij patiënten met PsA en PSOR, die tot 52 weken werden behandeld, gemiddeld ca. 2 kg (bij ca. 14% is een 5–10% gewichtsverlies van waargenomen en bij ca. 6%, een gewichtsverlies van >10%). Bij patiënten met BD die 52 weken werden behandeld, is gemiddeld 0,52 kg gewichtsverlies (bij ca. 11,8% is een gewichtsverlies van 5–10% waargenomen en bij 3,8% een gewichtsverlies van > 10%). Zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): griep, sinusitis, hoofdpijn, hoesten, diarree, rugpijn, stijging van leverenzymwaarden (ALT-concentratie, γGT-concentratie, aspartaattransaminase).
Vaak (1-10%): herpesvirusinfectie (sommige fatale gevallen), dyspneu, bronchitis, tinea-infectie. Basaalcelcarcinoom. lymfopenie, leukopenie. Depressie. Duizeligheid, migraine. Wazig zien. Bradycardie, atrioventriculaire blok, hypertensie. Eczeem, alopecia, pruritus. Myalgie, artralgie. Asthenie, verhoogde triglyceridenwaarden.
Soms (0,1-1%): pneumonie, maligne melanoom, trombocytopenie, depressieve stemming, convulsie, macula-oedeem, misselijkheid, verminderd aantal neutrofielen.
Zelden (0,01-0,1%): lymfoom (B- en T-cel), waarvan 1 fataal geval van EBV (Epstein-Barrvirus) positieve B-cellymfoom. Plaveiselcelcarcinoom. Posterieur reversibel encefalopathie syndroom (PRES). Binnen 24 uur na inname van de eerste dosis is asystolie en plotselinge dood gemeld.
Zeer zelden (< 0,01%): Kaposi-sarcoom, fataal hemofagocytair syndroom (HPS), T-golf inversie.
Bij hogere doses (1,25 of 5 mg) zijn gemeld: ischemische en hemorragische beroertes en atypische neurologische aandoeningen, zoals acute gedissemineerde encefalomyelitis (ADEM)-achtige verschijnselen.
Verder zijn gemeld: (Fatale) polymorfe ventriculaire aritmie (PVA). Cryptococcus-infecties (incl. Cryptococcus meningitis). Merkel-celcarcinoom. Virusinfecties als VZV, JCV (oorzaak van PML), HSV, HPV (incl. papilloma, dysplasie, wratten en gerelateerde kanker). Progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML), perifeer oedeem. Ernstige exacerbatie van MS na staken van de behandeling. Overgevoeligheidsreacties (incl. huiduitslag, urticaria en angio-oedeem bij start van de behandeling). Acuut leverfalen (waarbij transplantatie nodig was).
Bij kinderen: als bij volwassenen; meer neurologische en psychiatrische aandoeningen dan bij volwassenen. Vaak: convulsie; gemeld: depressie, angst, geïsoleerde milde bilirubineverhoging.
Interacties
Gelijktijdige toediening van de sterke CYP3A4-inductor rifampicine resulteerde in een daling van de blootstelling van apremilast met ca. 72% en van de maximale serumconcentratie met ca. 43%; in verband met een mogelijk verminderde respons de combinatie met sterke CYP3A4-inductoren (zoals rifampicine, fenobarbital, carbamazepine, fenytoïne en sint-janskruid) vermijden. Apremilast kan wel gelijktijdig worden toegediend met sterke CYP3A4-remmers.
Wees zeer voorzichtig bij gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die psychiatrische klachten kunnen veroorzaken, zie de rubriek Waarschuwingen/Voorzorgen.
Apremilast kan gelijktijdig worden toegediend met een lokale behandeling voor psoriasis zoals corticosteroïden, koolteershampoo en salicylzuurpreparaten voor de hoofdhuid en met UVB-fototherapie.
Interacties
Niet gelijktijdig gebruiken met immunosuppressieve, immunomodulerende en anti-neoplastische therapie. Bij overzetten van langdurige immunosuppressieve therapie (natalizumab, teriflunomide of mitoxantron) is voorzichtigheid geboden. Na eerdere behandeling met alemtuzumab wordt starten met fingolimod niet aanbevolen.
Tijdens en tot 2 maanden na behandeling kan vaccinatie minder effectief zijn. Gebruik van een levend verzwakt vaccin vermijden vanwege risico van infecties; zie voor meer informatie over vaccinaties Waarschuwingen en voorzorgen.
Fingolimod niet starten bij gelijktijdig gebruik van β-blokkers en andere middelen die de hartfrequentie kunnen verlagen zoals calciumkanaalblokkers (ivabradine, verapamil of diltiazem), digoxine, cholinesteraseremmers of pilocarpine) vanwege het mogelijke additieve effect op de hartslag; gelijktijdig gebruik met klasse Ia (bv. kinidine, procaïnamide, disopyramide) of klasse III (bv. amiodaron, sotalol, ibutilide) anti-aritmica is gecontra-indiceerd. Als bij deze patiënten fingolimod wordt overwogen eerst een cardioloog consulteren voor overschakeling naar geneesmiddelen die de hartslag niet verlagen, of – als de hartslagverlagende medicatie niet kan worden gestopt – voor een geschikte monitoring bij start van de behandeling en gedurende ten minste de nacht.
Door remming van CYP4F2 kan ketoconazol de AUC van fingolimod(fosfaat) met een factor 1,7 verhogen. Voorzichtigheid is geboden bij middelen die CYP3A4 kunnen remmen (proteaseremmers, azool-antischimmelmiddelen (ketoconazol), sommige macroliden zoals claritromycine). Sterke CYP3A4 inductoren (carbamazepine, rifampicine, fenobarbital, fenytoïne, efavirenz en sint-janskruid) kunnen de AUC van fingolimod en zijn metaboliet met ca. 40% verminderen; daarom niet gelijktijdig gebruiken met sint-janskruid.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren alleen bij supratherapeutische doseringen aanwijzingen voor schadelijkheid (verminderd foetaal gewicht, vertraagde ossificatie van het supraoccipitale schedelbot, prenatale sterfte).
Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd.
Overig: Vóór behandeling zwangerschap uitsluiten. Tijdens de behandeling dient een vruchtbare vrouw adequate anticonceptieve maatregelen te nemen.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, een vergroot (mogelijk verdubbeld) risico op aangeboren afwijkingen (congenitale hartaandoeningen, afwijkingen van de nieren, en van het skeletspierstelsel). Bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken, inclusief verlies van de foetus en orgaandefecten (met name persisterende truncus arteriosus en ventriculair septumdefect). De sfingosine 1-fosfaatreceptor is betrokken bij vaatvorming tijdens de embryogenese.
Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap en bij vruchtbare vrouwen die geen effectieve anticonceptie gebruiken. Als de vrouw zwanger wordt tijdens gebruik, fingolimod staken, de zwangerschap monitoren en voor echografieën zorgen. Vóór aanvang van de behandeling moet bij vrouwen die zwanger kunnen worden een negatief zwangerschapstestresultaat beschikbaar zijn. De patiënte voorlichten over het risico voor de foetus en de noodzaak van anticonceptie tijdens de behandeling en tot 2 maanden erna.
Overig: Als de vrouw zwanger wil worden de behandeling ten minste 2 maanden te voren staken.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Ja, bij dieren.
Farmacologisch effect: Nadelige effecten bij de zuigeling kunnen niet worden uitgesloten.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding ontraden.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Ja, bij dieren in concentraties die 2–3× hoger waren dan in het plasma van de moeder.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding ontraden.
Contra-indicaties
Zie de rubriek Zwangerschap.
Contra-indicaties
- bekend immunodeficiëntiesyndroom;
- toegenomen kans op opportunistische infecties, zoals bij immuungecompromitteerde patiënten (waaronder degenen die momenteel immunosuppressieve behandeling krijgen of degenen die immuungecompromitteerd zijn door eerdere behandelingen);
- ernstige actieve infecties, actieve chronische infecties (hepatitis, tuberculose);
- gebruik bij vruchtbare vrouwen die geen effectieve anticonceptie gebruiken; zie de rubriek Zwangerschap voor meer informatie;
- actieve maligne aandoeningen;
- ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15);
- de volgende hart-gerelateerde aandoeningen:
- myocardinfarct, instabiele angina pectoris, beroerte, voorbijgaande ischemische aanval (TIA), gedecompenseerd hartfalen (dat ziekenhuisopname vereist), of NYHA-klasse III/IV hartfalen in de voorgaande 6 maanden;
- ernstige hartaritmieën die behandeling vereisen met klasse Ia of klasse III anti-aritmica; zie verder de rubriek Interacties;
- tweedegraads type II (Mobitz) atrioventriculair (AV)-blok of derdegraads AV-blok, of sicksinussyndroom bij hen die geen pacemaker dragen;
- een QTc-interval-uitgangswaarde ≥500 ms.
Waarschuwingen en voorzorgen
Staak behandeling bij het optreden van suïcidale gedachten of suïcidaal gedrag. Apremilast is geassocieerd met een verhoogd risico op psychische stoornissen zoals slapeloosheid en depressie. Er zijn gevallen van suïcidale gedachten, suïcidaal gedrag en van zelfmoord gemeld tijdens behandeling, zowel bij patiënten met als zonder een voorgeschiedenis van depressie; Bij een voorgeschiedenis van psychiatrische klachten of bij gebruik van andere geneesmiddelen die psychiatrische klachten kunnen veroorzaken, de balans tussen werkzaamheid en risico’s zorgvuldig afwegen; indien psychiatrische klachten verergeren of nieuwe klachten optreden de behandeling staken. Laat patiënten en verzorgers onmiddellijk contact opnemen bij elke gedrags- of stemmingsverandering en/of elk symptoom van suïcidale gedachten.
Overweeg staken bij ernstige diarree, misselijkheid of braken. Deze bijwerkingen zijn gemeld (soms met ziekenhuisopname) en treden meestal op in de eerste paar weken van de behandeling. Vooral ouderen (> 65 j.) lopen meer kans op complicaties.
Controleer bij patiënten met ondergewicht bij begin van de behandeling regelmatig het lichaamsgewicht. Overweeg bij onverklaarbaar en klinisch significant gewichtsverlies bij deze patiënten de behandeling te staken; zie ook de rubriek Bijwerkingen.
De veiligheid van apremilast is niet onderzocht bij een verminderde leverfunctie en bij een matig of ernstig verminderde nierfunctie. De werkzaamheid en veiligheid zijn niet vastgesteld bij kinderen tot 17 jaar.
Waarschuwingen en voorzorgen
Vóór de start van de behandeling moet een MRI-scan (< 3 maanden) beschikbaar zijn als referentie.
Cardiale monitoring: eerstedosismonitoring: vanwege ernstige cardiale problemen (o.a. plotseling overlijden) in het begin van de behandeling is vóór eerste inname en gedurende een periode van minimaal 6 uur erna ECG-observatie en bloeddrukmeting aangewezen met om het uur meting van hartslag en bloeddruk. Als de hartslag na 6 uur het laagste is sinds de eerste dosis is toegediend (wat er op wijst dat het max. effect op het hart mogelijk nog niet is bereikt), de monitoring verlengen met ten minste 2 uur en tot de hartslag weer toeneemt. Tijdens behandeling blijft regelmatige controle van de bloeddruk aangewezen. Als bradyaritmie-gerelateerde symptomen zich ontwikkelen passende behandeling beginnen en de monitoring verlengen totdat de symptomen zijn verdwenen; als farmacologische interventie nodig was tijdens eerstedosismonitoring de patiënt tijdens de nacht monitoren in een ziekenhuis en na de 2e dosis de eerstedosismonitoring herhalen. Als bovendien de hartslag na 6 uur < 45 slagen/min is bij volwassenen, of < 55 slagen/min bij kinderen van ≥ 12 j., of < 60 slagen/min bij kinderen van 10–12 jaar, of als het ECG een nieuw geval van tweedegraads of hoger AV-blok laat zien of een QTc-interval ≥ 500 ms, is ook verlengde monitoring aangewezen (ten minste gedurende de nacht) tot de bevindingen zijn verdwenen. De eerstedosismonitoring dient bij dosisverhoging bij kinderen te worden herhaald, en ook na een tijdelijke onderbreking van de behandeling afhankelijk van de duur van de onderbreking en de duur van het gebruik voor de onderbreking; zie onder Dosering.
In geval van T-golf inversie, myocardischemie uitsluiten; bij vermoeden van myocardischemie een cardioloog raadplegen. Vanwege de kans op ernstige ritmestoornissen fingolimod niet gebruiken bij sinoatriaal blok, een voorgeschiedenis van symptomatische bradycardie of terugkerende syncope of hartstilstand, ongecontroleerde hypertensie, ernstige slaapapneu, een significante QT-verlenging (QTc > 470 ms (volwassen vrouwen), QTc > 460 ms (meisjes), of QTc > 450 ms (mannen en jongens)). Als bij deze patiënten fingolimod wordt overwogen eerst een cardioloog consulteren voor een geschikte monitoring bij start van de behandeling en gedurende ten minste de nacht. Vanwege mogelijke verlenging van het QTc-interval toediening vermijden bij patiënten met relevante risicofactoren, bijvoorbeeld hypokaliëmie, aangeboren QT-verlenging.
Vanwege het immunosuppressieve effect is er bij behandeling meer kans op infecties, lymfomen en huidtumoren.
Vooraf aan de behandeling moet een recent (van de laatste 6 maanden) compleet bloedbeeld (CBC) beschikbaar zijn. Tijdens de behandeling periodiek het CBC bepalen, op maand 3 en minstens jaarlijks daarna en ook bij verschijnselen van infectie. Bij een absoluut lymfocytenaantal < 0,2 × 109/l de behandeling onderbreken totdat herstel is opgetreden. Voor de status van de lymfocyten-subsets is bepaling van de perifere bloedlymfocyten niet geschikt omdat door herdistributie in secundaire lymfoïde organen het aantal bloedlymfocyten is afgenomen.
Infecties: behandeling uitstellen bij matig-ernstige infectie. Patiënten zonder bevestigde voorgeschiedenis van waterpokken of zonder gedocumenteerde vaccinatie tegen het varicella-zostervirus (VZV) vóór de start van een behandeling testen op VZV-antilichamen. Antilichaamnegatieve patiënten vóór aanvang van de behandeling vaccineren tegen VZV, en vervolgens de start van de behandeling met 1 maand uitstellen voor een volledig effect van de vaccinatie. Overweeg ook vaccinatie tegen HPV vóór de start van de behandeling; tijdens behandeling is HPV-infectie gemeld; controle op kanker, incl. Pap-test wordt aanbevolen. Instrueer patiënten om symptomen van infectie tot 2 maanden na het staken van de behandeling te melden aan hun arts, omdat eliminatie na staken van fingolimod tot 2 maanden kan duren. Overweeg bij optreden van een ernstige infectie de behandeling te onderbreken en door te verwijzen naar een arts met ervaring in behandeling van infecties. Ernstige, soms fatale encefalitis, meningitis of meningo-encefalitis door herpessimplex- en varicellazostervirus zijn gemeld; als deze infecties optreden de behandeling stoppen. Cryptococcus-meningitis, soms fataal, is gemeld na ongeveer 2–3 jaar behandeling; een exact verband met de behandelduur is echter niet bekend. Stel bij symptomen van Cryptococcus-meningitis (hoofdpijn met mentale veranderingen zoals verwarring, hallucinaties en/of persoonlijkheidsveranderingen) direct diagnostisch onderzoek in. Als Cryptococcus-meningitis wordt vastgesteld, de behandeling staken.
Wees alert op symptomen van progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML); dit is niet altijd gemakkelijk, omdat de symptomen lijken op die van multipele sclerose (onbeholpenheid, progressieve zwakte, veranderingen in zicht en/of spraak, soms karakterveranderingen). PML is voorgekomen na ongeveer 2–3 jaar behandeling met fingolimod zonder voorgaande blootstelling aan natalizumab. De kans op PML neemt toe met de cumulatieve blootstelling in de tijd; een exact verband met de behandelduur is echter niet bekend. Daarnaast is PML voorgekomen bij patiënten die eerder behandeld werden met natalizumab, PML kan alleen voorkomen bij een JVC-infectie; een negatief JVC-antilichaamonderzoek sluit echter de mogelijkheid van een latere JCV-infectie niet uit. Let bij routine MRI's op PML-suggestieve laesies. Bij vermoeden van PML een MRI-scan van de hersenen laten maken en de behandeling onderbreken totdat PML is uitgesloten.
Bij vermoeden van posterieur reversibel encefalopathie-syndroom (PRES) de behandeling staken; de klachten (ernstige hoofdpijn, misselijkheid, braken visuele stoornissen en toevallen) zijn gewoonlijk reversibel maar kunnen zich ontwikkelen tot ischemische beroerte of hersenbloeding.
Huidtumoren: vóór de start van en tijdens de behandeling om de 6–12 maanden een medische beoordeling van de huid uitvoeren in verband met de kans op basaalcelcarcinoom en andere huidtumoren als maligne melanoom, plaveiselcelcarcinoom, Kaposi-sarcoom, en Merkel-celcarcinoom. Bij ontdekking van verdachte laesies de patiënt doorverwijzen naar een dermatoloog. Tijdens behandeling dienen patiënten zich verder te beschermen tegen zonlicht en mogen ze geen fototherapie met UV-B straling of PUVA krijgen.
Bij vermoeden van een lymfoom, de behandeling stoppen. De gemelde lymfomen zijn heterogeen (vnl. non-Hodgkinlymfoom, incl B- en T-cel-lymfomen; 1 fataal geval van EBV-positief B-cellymfoom)
Vanwege de kans op macula-oedeem is 3–4 maanden na de start van de behandeling en bij optreden van visusstoornissen een oogheelkundig onderzoek (onderzoek van de oogfundus, inclusief macula) aangewezen. Bij patiënten met diabetes mellitus of met een voorgeschiedenis van uveïtis is er meer kans op macula-oedeem, en wordt oogheelkundig onderzoek vóór aanvang van de behandeling en daarna regelmatig tijdens de behandeling aanbevolen. Bij optreden van macula-oedeem de behandeling (tijdelijk) staken.
Leverschade, incl acuut leverfalen is gemeld 10 dagen na de eerste dosis en na langdurig gebruik. Wees voorzichtig bij lichte tot matige leverfunctiestoornis. Stel bij patiënten met actieve virale hepatitis de start van de behandeling uit totdat deze infectie is verdwenen. Vooraf aan de behandeling moeten recente (van de laatste 6 maanden) transaminase- en bilirubinewaarden beschikbaar zijn. Tijdens behandeling -in afwezigheid van klinische symptomen- levertransaminasen controleren in maand 1, 3, 6, 9 en 12 en daarna periodiek tot 2 maanden na stoppen van de behandeling. Indien de concentraties van de levertransaminasen groter zijn dan 3× maar kleiner dan 5× ULN (upper limit of normal) zonder verhoging van serumbilirubine, moet vaker worden gecontroleerd, inclusief serum bilirubine en alkalische fosfatase (AF) meting. Bij levertransaminasen groter dan 3× ULN en tegelijkertijd een verhoging van serumbilirubine of bij levertransaminasewaarden groter dan 5× ULN, de behandeling stopzetten of onderbreken totdat de levertransaminasewaarden zijn genormaliseerd. Bij optreden van symptomen die duiden op een gestoorde leverfunctie (onverklaarbare misselijkheid, braken, buikpijn, vermoeidheid, anorexie of geelzucht en/of donkere urine), de leverenzymwaarden en bilirubine controleren en bij bevestiging van aanzienlijke leverbeschadiging (bv. levertransaminasewaarden groter dan 5× ULN en/of serumbilirubineverhogingen) de behandeling staken.
Wees voorzichtig bij ernstige respiratoire aandoeningen, pulmonale fibrose en COPD.
Bij kinderen: voltooi eerst de vaccinaties volgens de huidige vaccinatierichtlijnen vóór de start van de behandeling. Wees voorzichtig bij kinderen met convulsies, angst en depressie en bij kinderen van 10–12 jaar < 40 kg of in Tanner-stadium < 2.
Rebound: Wees voorzichtig bij staken van de behandeling. Bij sommige patiënten zijn na staken ernstige exacerbaties van MS opgetreden; in de meeste gevallen binnen 12 weken na staken, maar er zijn ook meldingen tot na 24 weken. .
Na staken van de behandeling blijft fingolimod nog ongeveer 6 weken in het bloed. Het lymfocytenaantal keert bij de meeste patiënten geleidelijk terug naar het normale bereik binnen 1–2 maanden na het staken van de behandeling; wees gedurende deze periode waakzaam op infecties. Bij sommige patiënten kan het volledig herstel van het lymfocytenaantal veel langer duren. Wees daarom voorzichtig met het gebruik van immunosuppressiva binnen korte tijd na het staken met fingolimod; zie verder de rubriek interacties. Controleer na staken op relevante klachten en symptomen van rebound.
Vruchtbare vrouwen: zie ook de rubriek Zwangerschap
Tumefactieve lesies: voer bij ernstige exacerbaties een MRI-scan uit om tumefactieve laesies uit te sluiten.
Onderzoeksgegevens: wees voorzichtig bij patiënten van 65 jaar en ouder vanwege onvoldoende gegevens over de veiligheid en werkzaamheid. De veiligheid en werkzaamheid zijn nog niet vastgesteld bij kinderen < 10 jaar; bij kinderen van 10–12 jaar zijn er relatief weinig gegevens. Er zijn geen gegevens over het gebruik bij patiënten met nierfunctiestoornis of met diabetes mellitus. Bij kinderen ontbreken gegevens over langetermijnveiligheid.
Overdosering
Men kan fingolimod niet door dialyse of plasmaferese uit het lichaam verwijderen.
Neem voor informatie over een vergiftiging met fingolimod contact op met het Nationaal vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Selectief immunosuppressivum. Remt fosfodi-esterase-4 (PDE-4) in inflammatoire cellen, waardoor een downregulatie van de inflammatoire respons optreedt, met een afname in inflammatoire cytokinen zoals TNF-α, IL-23 en IL-17 en een stijging van anti-inflammatoire cytokinen zoals IL-10.
Kinetische gegevens
F | ca. 73%. |
T max | ca. 2,5 uur. |
V d | 1,24 l/kg. |
Metabolisering | uitgebreid via CYP- en niet-CYP-gemedieerde wegen, waaronder oxidatie, hydrolyse en conjugatie. Oxidatief voornamelijk via CYP3A4. |
Eliminatie | voornamelijk als metabolieten; met de urine ca. 60%, met de feces ca. 40%. |
T 1/2el | ca. 9 uur. |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Immunosuppressivum, sfingosine 1-fosfaatreceptor modulator. De actieve metaboliet fingolimodfosfaat bindt zich aan de sfingosine 1-fosfaat (S1P)-receptor type 1, aanwezig op de lymfocyten, en passeert gemakkelijk de bloed-hersenbarrière om zich daar te binden aan de S1P-receptor-1 op de zenuwcellen in het centraal zenuwstelsel. Door zich als functionele antagonist van de S1P-receptor-1 op de lymfocyten te gedragen, zorgt fingolimodfosfaat ervoor dat lymfocyten niet meer weg kunnen komen uit de lymfeknopen, wat een herverdeling van lymfocyten veroorzaakt in plaats van een vermindering. Deze herverdeling vermindert de infiltratie van pathogene lymfocyten in het centrale zenuwstelsel, waar zij betrokken zouden zijn bij ontsteking en beschadiging van zenuwweefsel.
Binnen 4-6 uur na de eerste dosis neemt het aantal lymfocyten af tot ca. 75% van de uitgangswaarde in perifeer bloed. Na dagelijkse toediening gedurende 2 weken daalt het verder tot een minimum van ca. 30% van de uitgangswaarde.
Kinetische gegevens
F | 93%. |
T max | 12–16 uur. |
V d | ca. 17 l/kg. |
Eiwitbinding | > 99%. |
Metabolisering | door reversibele stereoselectieve fosforylering tot de actieve metaboliet fingolimodfosfaat. Dit wordt vervolgens o.a. via oxidatieve biotransformatie (waarschijnlijk door CYP4F2 of CYP3A4) afgebroken. |
Eliminatie | 81% als inactieve metabolieten. |
T 1/2el | 6–9 dagen (schijnbare); bij lichte tot matige leverfunctiestoornis is deze verlengd met ca. 50%. |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
apremilast hoort bij de groep immunosuppressiva, selectieve.
- abatacept (L04AA24) Vergelijk
- anifrolumab (L04AG11) Vergelijk
- avacopan (L04AJ05) Vergelijk
- baricitinib (L04AF02) Vergelijk
- belatacept (L04AA28) Vergelijk
- belimumab (L04AG04) Vergelijk
- deucravacitinib (L04AF07) Vergelijk
- eculizumab (L04AJ01) Vergelijk
- everolimus (bij transplantatie) (L04AH02) Vergelijk
- filgotinib (L04AF04) Vergelijk
- imlifidase (L04AA41) Vergelijk
- leflunomide (L04AK01) Vergelijk
- mycofenolaatmofetil (L04AA06) Vergelijk
- mycofenolzuur (L04AA06) Vergelijk
- pegcetacoplan (L04AJ03) Vergelijk
- ravulizumab (L04AJ02) Vergelijk
- sirolimus (L04AH01) Vergelijk
- sutimlimab (L04AJ04) Vergelijk
- thymocytenglobuline (L04AA04) Vergelijk
- tofacitinib (L04AF01) Vergelijk
- upadacitinib (L04AF03) Vergelijk
- vedolizumab (L04AG05) Vergelijk
Groepsinformatie
fingolimod hoort bij de groep MS-middelen.
- alemtuzumab (L04AG06) Vergelijk
- cladribine (bij multiple sclerose) (L04AA40) Vergelijk
- glatirameer (L03AX13) Vergelijk
- interferon bèta-1a (L03AB07) Vergelijk
- interferon bèta-1b (L03AB08) Vergelijk
- natalizumab (L04AG03) Vergelijk
- ocrelizumab (L04AG08) Vergelijk
- ofatumumab (L04AG12) Vergelijk
- ozanimod (L04AE02) Vergelijk
- peginterferon bèta-1a (L03AB13) Vergelijk
- ponesimod (L04AE04) Vergelijk
- siponimod (L04AE03) Vergelijk
- teriflunomide (L04AK02) Vergelijk