Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Atazanavir
(als sulfaat)
Bijlage 2
Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Capsule, hard
- Sterkte
- 200 mg, 300 mg
Reyataz
(als sulfaat)
Bijlage 2
Bristol-Myers Squibb
- Toedieningsvorm
- Capsule, hard
- Sterkte
- 150 mg, 200 mg, 300 mg
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Eerste keus in de behandeling van therapie-naïeve volwassen patiënten met een HIV-1-infectie is meestal een tripeltherapie. Deze bestaat uit twee nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI’s) in combinatie met een derde actief antiretroviraal middel uit een van de volgende drie klassen: bij voorkeur een integraseremmer (INSTI) met een hoge barrière tot resistentie (bictegravir of dolutegravir), en in specifieke situaties met een non-nucleoside reverse-transcriptaseremmer (NNRTI), of een proteaseremmer (PI) met een farmacokinetische booster (cobicistat of ritonavir). Bij de meeste personen met HIV is ook een behandelregime bestaande uit twee middelen mogelijk, meestal dolutegravir/lamivudine (een INSTI met één NRTI), na uitsluiting van enkele exclusiecriteria. De keuze voor een combinatie van antiretrovirale middelen is afhankelijk van diverse factoren, en dient te worden gemaakt op geleide van het resistentieprofiel. Zie voor meer informatie de richtlijn HIV op nvhb.nl.
Atazanavir is een HIV-proteaseremmer. Geboost atazavir komt als onderdeel van een combinatiebehandeling met andere antiretrovirale middelen in specifieke situaties in aanmerking, als niet wordt uitgekomen met de voorkeurscombinaties. Hierbij heeft darunavir in het algemeen de voorkeur boven atazanavir. Bij patiënten met een hoog cardiaal risico heeft atazanavir mogelijk wel voordelen boven een op darunavir gebaseerd regime. Observationele cohort studies hebben melding gemaakt van een associatie tussen sommige PI’s (darunavir, fosamprenavir, lopinavir/ritonavir) en een verhoogd risico op cardiovasculaire events. Dit risico is niet gezien bij atazanavir. Sommige op atazanavir gebaseerde regimes zijn geassocieerd met een gunstiger lipidenprofiel dan andere regimes, maar evidence of dit zorgt voor betere cardiovasculaire uitkomsten ontbreekt.
Aan de vergoeding van atazanavir zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.
Indicaties
- Behandeling van een HIV-1-infectie, gelijktijdig met een lage dosering ritonavir bij volwassenen en kinderen ≥ 6 jaar met een lichaamsgewicht ≥ 15 kg, en gecombineerd met andere antiretrovirale middelen.
Gerelateerde informatie
Doseringen
Bij dit geneesmiddel wordt (ook) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op TDM-protocollen van antiretrovirale middelen van tdm-protocollen.nl.
HIV-1-infectie
Volwassenen
Aanbevolen dosering: 300 mg 1×/dag tegelijk innemen met ritonavir 100 mg 1×/dag. Het stoppen van ritonavir in het versterkte behandelschema wordt niet aanbevolen, maar kan onder voorwaarden (zie hiervoor rubriek Waarschuwingen en voorzorgen) overwogen worden bij volwassenen die dan 400 mg 1×/dag dienen in te nemen mét voedsel.
Verminderde leverfunctie: Atazanavir mèt ritonavir voorzichtig gebruiken bij een milde leverfunctiestoornis, bij een matig-ernstige of ernstige leverfunctiestoornis is de combinatie gecontra-indiceerd. Als niet met ritonavir gestart kan worden of ritonavir gestopt moet worden, is bij een milde leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 5–6) de dosering atazanavir (zonder ritonavir) 400 mg 1×/dag, bij een matig-ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 7–9) 300 mg 1×/dag en dit dan met voedsel innemen. Atazanavir is gecontra-indiceerd bij een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore ≥ 10).
Verminderde nierfunctie: Geen dosisaanpassing nodig; de toepassing van atazanavir samen met ritonavir wordt echter niet aanbevolen bij patiënten die hemodialyse ondergaan.
Zwangeren: Overweeg dosering op geleide van de bloedspiegel (zie de link bovenaan deze rubriek), om adequate blootstelling aan atazanavir te garanderen. Dit is vanwege relatief weinig gegevens die hierover bekend zijn en de variabiliteit tussen patiënten gedurende de zwangerschap; zie ook rubriek Zwangerschap. Atazanavir bij zwangeren niet toedienen zonder ritonavir omdat dit kan resulteren in een suboptimale blootstelling aan atazanavir. Volg post partum weer het voorschrift op voor niet-zwangeren.
Comedicatie (volwassenen)
Voor een aantal geneesmiddelen zijn doseringsaanbevelingen, vastgesteld door de fabrikant van atazanavir. Zie ook de rubriek Interacties: mogelijk zijn er verschillen met de informatie geboden via de daar opgenomen link.
In combinatie met tenofovirdisoproxil: Volgens de fabrikant: als deze combinatie nodig is, overweeg de dosis van atazanavir+ritonavir te verhogen naar 400+100 mg 1×/dag onder controle van de bloedspiegel; zie link bovenaan deze rubriek. De combinatie wordt niet aanbevolen bij zwangeren die óók een H 2-receptorantagonist gebruiken.
Bij gebruik van H2-receptorantagonisten: Volgens de fabrikant: als een hogere dosis van een H 2-receptorantagonist noodzakelijk is (bv. famotidine 40 mg 2×/dag of equivalent) en de patiënt gebruikt géén tenofovirdisoproxil: overweeg dan een verhoging van atazanavir+ritonavir naar 400+100 mg 1×/dag. Bij patiënten die wel tenofovirdisoproxil erbij gebruiken, de dosis van atazanavir+ritonavir verhogen naar 400+100 mg 1×/dag, én een maximale dosering van de H 2-receptorantagonist aanhouden (famotidine 40 mg 2×/dag of het equivalent hiervan voor andere H 2-receptorantagonisten).
Bij gebruik van protonpompremmers: Volgens de fabrikant: combinatie met een protonpompremmer(PPI) wordt niet aanbevolen. Als de combinatie onvermijdbaar is, verhoog dan de dosis van atazanavir+ritonavir naar 400+100 mg 1×/dag, en houd een maximale dosering voor de PPI aan, voor bv. omeprazol max. 20 mg 1×/dag of het equivalent hiervan voor andere PPI's.
Kinderen 6–18 jaar én met een lichaamsgewicht ≥ 15 kg
Met een lichaamsgewicht 15–35 kg: 200 mg 1×/dag, en ≥ 35 kg: 300 mg 1×/dag. Tegelijk innemen met ritonavir 100 mg 1×/dag.
UGT1A1-polymorfisme: Pas zo nodig de dosering of het middel aan in overleg met de apotheker.
Toediening: Met een lichte maaltijd innemen, voor een optimale biologische beschikbaarheid. De capsule heel innemen.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): verhoogd totaal bilirubine, vaak aangegeven als een verhoogd indirect (ongeconjugeerd) bilirubine (in combinatie met één of meer NRTI's, CTCAE graad 1-4 bij 87%; graad 3 of 4 bij 37-53%).
Vaak (1-10%): hoofdpijn. Misselijkheid, braken, dyspepsie, buikpijn, diarree. Geelzucht. Vermoeidheid.
Soms (0,1-1%): hypertensie. Verlengd PQ- en QT-interval (vaker bij kinderen), 'torsade de pointes'. Dyspneu. Overgevoeligheid, jeuk, urticaria, alopecia, angio-oedeem, erythema multiforme, toxische huiderupties, geneesmiddelexantheem met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS-syndroom). Aftoïde stomatitis, droge mond, gastritis, flatulentie, pancreatitis. Hepatitis, cholestase, cholelithiasis. Anorexie, verhoogde eetlust, verandering lichaamsgewicht. Duizeligheid, smaakstoornis, slaperigheid, perifere neuropathie, syncope, amnesie. Slaapstoornis, abnormale dromen, angst, desoriëntatie, depressie. Nefrolithiasis, pollakisurie, proteïnurie, hematurie, interstitiële nefritis, chronische nierziekte. Koorts, malaise, asthenie. Spierpijn, gewrichtspijn, spieratrofie. Gynaecomastie.
Zelden (0,01-0,1%): myopathie. Loopstoornis. Oedeem, palpitaties, vasodilatatie. Cholecystitis, hepatosplenomegalie. Nierpijn. Eczeem, vesiculobulleuze huiduitslag, Stevens-Johnsonsyndroom (SJS).
Antiretrovirale combinatietherapie (cART) is in verband gebracht met gewichtstoename en metabole stoornissen (zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insulineresistentie, hyperglykemie en ontstaan of exacerbatie van diabetes mellitus) en het immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS) met bijvoorbeeld reactivering van herpesinfecties of auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Graves of auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom. Ook osteonecrose kan voorkomen, vooral bij gevorderde HIV-infectie of langdurige blootstelling aan cART.
Verhoogde waarde creatinekinase, myositis en zelden rabdomyolyse zijn gemeld bij HIV-proteaseremmers, vooral in combinatie met nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI's).
Bij een aantal hemofiliepatiënten die HIV-proteaseremmers gebruikten, is toename (in frequentie en/of ernst) van spontane bloedingen opgetreden (subcutane of musculaire hematomen, hemartrosen).
Interacties
Volgens de fabrikant is gecontra-indiceerd het gelijktijdig gebruik van:
- middelen die substraat zijn voor CYP3A4 met een smalle therapeutische breedte, zoals alfuzosine, ergot-alkaloïden (bv. ergotamine, methylergometrine), kinidine, lurasidon, pimozide, quetiapine en oraal toegediend midazolam;
- apalutamide, elbasvir/grazoprevir, glecaprevir/pibrentasvir, rifampicine, lomitapide, simvastatine en sint-janskruid;
- de PDE-5-remmer sildenafil voor de indicatie pulmonale arteriële hypertensie.
Zie voor meer informatie over deze en andere interacties van atazanavir en eventuele benodigde dosisaanpassingen de pagina HIV Drug Interactions van de University of Liverpool. Voor een aantal geneesmiddelen zijn doseringsaanbevelingen aanwezig in de rubriek Doseringen, deze zijn vastgesteld door de fabrikant van atazanavir. Mogelijk zijn er verschillen met de informatie geboden via de hiervoor genoemde link.
Zwangerschap
Teratogenese: Relatief weinig gegevens bij de mens (tot ca. 1450 zwangerschapsuitkomsten met blootstelling in het 1e trimester, Antiretroviral Pregnancy Registry) laten geen teratogene effecten zien. Bij dieren geen aanwijzingen voor schadelijkheid bij therapeutische doses.
Farmacologisch effect: Mogelijk kan de combinatie met ritonavir de fysiologische hyperbilirubinemie versterken en kan dit leiden tot kernicterus, hiervan zijn nog geen gevallen vastgesteld.
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.
Overig: Tijdens het 2e en 3e trimester van de zwangerschap is er bij 300 mg atazanavir + 100 mg ritonavir mogelijk onvoldoende blootstelling aan atazanavir. Overweeg te doseren op geleide van de bloedspiegel (zie de link bovenaan rubriek Doseringen) om een adequate blootstelling aan atazanavir te garanderen, mede vanwege de variabiliteit tussen patiënten gedurende de zwangerschap. Dien atazanavir bij zwangeren niet toe zonder ritonavir omdat dit kan resulteren in een suboptimale blootstelling aan atazanavir. Voorts kan een (verdere) daling van de blootstelling aan atazanavir verwacht worden bij gebruik van o.a. tenofovirdisoproxil of H2-receptorantagonisten. Als gebruik van tenofovirdisoproxil óf een H2-receptorantagonist nodig is, overweeg dan een verhoging van de dosis atazanavir naar 400 mg met ritonavir 100 mg, samen met 'therapeutic drug monitoring' (TDM). Gebruik van atazanavir met ritonavir wordt niet aanbevolen bij zwangeren die zowel tenofovirdisoproxil als een H2-receptorantagonist krijgen. Na de bevalling kan de blootstelling aan atazanavir in de eerste 2 maanden weer toenemen, zelfs tot significant boven die van HIV-geïnfecteerde vrouwen die niet zwanger zijn geweest; controleer op bijwerkingen.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Ja.
Advies: Bij een maternale HIV-infectie borstvoeding ontraden omdat de kans bestaat op overdracht van HIV.
Contra-indicaties
- Ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10-15), de combinatie met ritonavir is ook gecontra-indiceerd bij een matig-ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 7–9);
- Toepassing bij kinderen jonger dan 3 maanden vanwege de kans op kernicterus.
Zie voor contra-indicaties met gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen de link in de rubriek Interacties.
Waarschuwingen en voorzorgen
Resistentie is beschreven; zie voor meer informatie het kopje resistentie in rubriek 5.1 van de officiële productinformatie CBG/EMA via 'Zie ook'.
Bij volwassenen is geen werkzaamheid te verwachten bij ≥ 4 'protease inhibitor'(PI)-mutaties; bij voorbehandelde kinderen kan dit zelfs bij minder PI-mutaties het geval zijn. Atazanavir in combinatie met doses > 100 mg/dag van ritonavir is niet onderzocht en wordt afgeraden in verband met een gewijzigd veiligheidsprofiel van atazanavir (effecten op het hart, hyperbilirubinemie).
Bij significante onderliggende leverfunctiestoornissen zijn de veiligheid en werkzaamheid van atazanavir+ritonavir niet vastgesteld. Reversibele verhoging van niet-geconjugeerd bilirubine gerelateerd aan glucuronyltransferaseremming is waargenomen. Onderzoek andere oorzaken bij een gelijktijdige stijging van de levertransaminase- en bilirubinewaarden. Overweeg een andere therapie als geelzucht onacceptabel is voor de patiënt. Bij toepassing van antiretrovirale combinatietherapie bij patiënten met chronische hepatitis B of C is er meer kans op ernstige, potentieel fatale leverbijwerkingen. Controleer de leverfunctie regelmatig bij een pre-existente leverfunctiestoornis; bij verslechtering de behandeling tijdelijk of definitief staken.
Cardiale geleiding: Wees voorzichtig bij risicofactoren voor QT-verlenging zoals bradycardie, relevante hartziekte, hypokaliëmie, hypocalciëmie, hypomagnesiëmie, comedicatie die het QT-interval verlengt en congenitale of verworven QT-verlenging. Bepaal bij de aanwezigheid van niet te behandelen risicofactoren regelmatig de elektrolyten en verricht een ECG. Wees ook voorzichtig bij bestaande PQ-verlenging of met geneesmiddelen die PQ-verlenging geven. Bij bestaande PQ-verlenging en andere geleidingsproblemen (tweedegraads AV-blok, atrioventriculair of complex bundeltakblok) atazanavir+ritonavir alleen op strikte indicatie toepassen en voer op klinische indicatie cardiale controle uit. Vooral kinderen zijn gevoelig voor geleidingstoornissen.
Chronische nierziekten zijn gemeld bij behandeling met atazanavir, met of zonder ritonavir; er bestaat een verband met de cumulatieve blootstelling aan de atazanavir/ritonavir-bevattende behandeling. Controleer regelmatig de nierfunctie.
Steenvorming zoals nefrolithiase (ook met complicaties zoals nierinsufficiëntie of acuut nierfalen) en cholelithiase zijn gemeld bij gebruik van atazanavir, soms was ziekenhuisopname en aanvullende behandeling noodzakelijk. Overweeg de behandeling tijdelijk te onderbreken of het gebruik definitief te staken, als symptomen van cholelithiase of nefrolithiase optreden.
Lichte tot matige maculopapuleuze huid-erupties ontstaan meestal tijdens de eerste 3 weken van de behandeling. Bij verergering van de huidreacties de toediening staken; bij de diagnose Stevens-Johnsonsyndroom of DRESS-syndroom de behandeling niet meer opnieuw beginnen.
Voorwaarden voor het staken van ritonavir in het versterkte behandelschema, waarbij aan alle volgende voorwaarden voldaan moet zijn: afwezigheid van voorgaand virologisch falen, een ondetecteerbare 'viral load' tijdens de afgelopen 6 maanden met het huidige behandelschema, virusstammen die geen mutaties (RAM's) hebben die worden geassocieerd met HIV-resistentie voor het huidige behandelschema. Het huidige behandelschema dient geen tenofovirdisoproxil te bevatten, er dienen ook geen andere geneesmiddelen gebruikt te worden die de blootstelling aan atazanavir verlagen (zie rubriek Interacties). Een vrouw mag niet zwanger zijn, omdat ook dit kan resulteren in een suboptimale blootstelling aan atazanavir wanneer gegeven zonder ritonavir.
Immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS) is gemeld, doorgaans in de eerste 2–4 weken tot 6 maanden na de start van cART (antiretrovirale combinatietherapie). Vooral bij ernstige immuundeficiëntie (CD4-getal < 100 cellen/mm³) bij aanvang van de behandeling is er meer kans op ontstekingsreacties op latent aanwezige opportunistische infecties, met ernstige klinische ziektebeelden tot gevolg, zoals CMV-retinitis, focale en/of gegeneraliseerde mycobacteriële infecties of een Pneumocystis jiroveci-pneumonie. Ook gemeld zijn auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom. De tijd tot optreden van deze ziekten is variabel, echter vaak pas vele maanden na aanvang van de behandeling.
Osteonecrose: Controleer bij het ontstaan van pijnlijke en/of stijve gewrichten of bij het ondervinden van problemen met bewegen op osteonecrose.
Waarschuw hemofiliepatiënten voor een mogelijke toename (in ernst en/of frequentie) van bloedingen. Bij een aantal patiënten die HIV-proteaseremmers gebruikten, zijn spontane bloedingen opgetreden zoals subcutane of musculaire hematomen, hemartrosen. Bij meldingen van enkele patiënten is het voorgekomen dat aanvullend factor VIII is gegeven. In > 50% van de gevallen is de behandeling met de proteaseremmer voortgezet of hervat na een onderbreking ervan. Een causaal verband is gesuggereerd, maar het werkingsmechanisme is onduidelijk.
Onvoldoende onderzocht: Atazanavir+ritonavir wordt niet aanbevolen bij patiënten die hemodialyse ondergaan; de farmacokinetische parameters lijken met 30–50% verlaagd ten opzichte van patiënten met een normale nierfunctie.
Overdosering
Symptomen
Relatief weinig ervaring laat geen ongunstige effecten zien bij gezonde vrijwilligers bij inname tot 1200 mg. Bij hoge blootstelling aan atazanavir kan mogelijk PQ-verlenging en geelzucht optreden als gevolg van toename van indirect (ongeconjugeerd) bilirubine.
Neem voor meer informatie over een vergiftiging met atazanavir contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Atazanavir is een antiviraal middel, behorend tot de HIV-1-proteaseremmers. Het is een selectieve remmer van HIV-protease, een essentiële component in de replicatiecyclus van het HIV-virus. Tijdens de replicatiefase splitst HIV-protease virale polypeptideproducten, waardoor essentiële eiwitten en enzymen zoals protease worden gevormd. Door interferentie met dit proces blokkeert atazanavir de rijping van het HIV waardoor niet-functionele, onrijpe, niet-infectieuze virussen worden gevormd.
Kinetische gegevens
| Resorptie | inname met een lichte maaltijd verhoogt de biologische beschikbaarheid. |
| T max | ca. 2–2½ uur. Vertraagd tot 5 uur na een vetrijke maaltijd. |
| Overig | Atazanavir is in de cerebrospinale vloeistof aangetoond. |
| Metabolisering | vnl. door CYP3A4 waarbij inactieve metabolieten worden gevormd. |
| Eliminatie | met de feces (79%) en met de urine (13%), vnl. in de vorm van metabolieten, deels onveranderd (ca. 20% in feces, 7% in urine). Het is niet waarschijnlijk dat dialyse leidt tot significante klaring van atazanavir gezien de hoge eiwitbinding (86%) en metabolisering in de lever. |
| T 1/2el | ca. 12 uur. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
atazanavir hoort bij de groep HIV proteaseremmers.