tivozanib

Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Fotivda (als hydrochloride) XGVS Recordati

Toedieningsvorm: Capsule, hard
Sterkte: 890 microg, 1340 microg

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Advies

Zie de commissie BOM voor het advies over Tivozanib als eerstelijnsbehandeling van het gevorderd of gemetastaseerd heldercellig niercelcarcinoom.

Voor de behandeling van niercelcarcinoom staat op richtlijnendatabase.nl de geldende behandelrichtlijn.

Indicaties

Gevorderd niercelcarcinoom (NCC) bij volwassenen, als monotherapie:

als eerstelijnsbehandeling;
na voortgang van de ziekte na één eerdere behandeling met cytokinetherapie en waarbij nog géén inhibitoren voor de VEGFR- en mTOR-route zijn toegepast.

Doseringen

Klap alles open Klap alles dicht

Niercelcarcinoom:

Volwassenen (incl, ouderen > 65 jaar):

1340 microg 1×/dag gedurende 21 dagen, gevolgd door een rustperiode van 7 dagen (= één cyclus). De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.

Verminderde nierfunctie: bij een lichte tot matige nierinsufficiëntie is geen aanpassing van de dosis nodig. Er is weinig tot geen ervaring van het gebruik bij een ernstige nierinsufficiëntie (incl. dialyse); zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen: Niertoxiciteit.

Verminderde leverfunctie: bij een lichte leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 5–6) is geen dosisaanpassing nodig. Bij een matige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 7–9) is de dosering: 1340 microg eenmaal per 2 dagen. Gebruik bij een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15) wordt niet aanbevolen. Zie verder ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen: Levertoxiciteit.

Ernstige bijwerkingen: tijdens de klinische onderzoeken werd een dosisverlaging uitgevoerd bij bijwerkingen CTCAE graad 3 (bij niertoxiciteit graad 2); de dosering is dan 890 microg 1×/dag gedurende 21 dagen, gevolgd door een rustperiode van 7 dagen. Bij bijwerkingen graad 4 (bij niertoxiciteit graad 3) werd de behandeling onderbroken. Zie voor meer informatie de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.4), zie hiervoor de link onder 'Zie ook'.

Vergeten of uitbraken van een dosis: deze dosis niet meer inhalen maar de volgende dosis volgens het schema innemen.

Toediening: de capsules geheel (zonder te openen) doorslikken met een glas water.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): hypertensie (bij ca. 48%; ≥ CTCAE graad 3 ca. 23%). Dyspneu, hoest, dysfonie. Stomatitis, misselijkheid, diarree, buikpijn. Verminderde eetlust. Hoofdpijn. Vermoeidheid, asthenie. Hand-voetsyndroom. Rugpijn. Gewichtsverlies.

Vaak (1-10%): aanhoudende ernstige hypertensie (incl. hypertensieve crisis), blozen, hemorragie (bv. in het maag-darmkanaal, longen, bijnieren), arteriële of veneuze trombo-embolie. Myocardinfarct, angina pectoris, tachycardie (zoals sinustachycardie, supraventriculaire of paroxismale tachycardie). Bloedneus, rinorroe, verstopte neus. Koude rillingen, koorts, pijn op de borst (ook niet-cardiaal), perifeer oedeem. Perifere neuropathie, duizeligheid, vertigo, dysgeusie. Slapeloosheid. Wazig zien. Droge mond, glossitis, glossodynie, gingivitis, dysfagie, dyspepsie, gastro-oesofageale reflux, braken, flatulentie, opgezette buik. Pancreatitis. Anorexie. Artralgie, myalgie. Droge huid, jeuk, erytheem, huiduitslag (bv. maculopapuleus), acne, alopecia. Hypothyroïdie. Anemie. Stijging waarden ASAT, ALAT, γ-GT en/of alkalische fosfatase, amylase en lipase, serumcreatinine. Proteïnurie. Stijging spiegel thyroïdstimulerend hormoon in bloed.

Soms (0,1-1%): verlenging QT-interval. Longoedeem (door hartfalen). TIA, geheugenstoornis. Schimmelinfectie, mucositis. Duodenale ulcus. Dermatitis (incl. dermatitis bullosa), pustuleuze huiduitslag, urticaria, hyperhidrose, xeroderma. Overmatig traanvocht. Oorverstopping. Spierzwakte. Hyperthyroïdie, struma. Trombocytopenie, stijging hemoglobinewaarde.

Zelden (0,01-0,1%): posterieur reversibel encefalopathiesyndroom (PRES).

Verder zijn gemeld: aneurysma, arteriële dissectie.

Bij ouderen (≥ 65 j.) komen de volgende bijwerkingen vaker voor: dysfonie, diarree, vermoeidheid, gewichtsverlies, verminderde eetlust en hypothyroïdie.

Interacties

Tivozanib wordt gedeeltelijk gemetaboliseerd door CYP3A4; combinatie met de CYP3A4-inductor sint-janskruid is gecontra-indiceerd vanwege een verminderde werking. Het inducerende effect van sint-janskruid kan ten minste 2 weken aanhouden na staken ervan. Sint-janskruid dus ten minste 2 weken vóór starten van tivozanib staken. Wees voorzichtig met andere sterke CYP3A4-inductoren zoals rifampicine, fenytoïne, carbamazepine en fenobarbital. Combinatie met de sterke CYP3A4-remmer ketoconazol gaf in onderzoek geen klinisch relevante interactie; het is daarom onwaarschijnlijk dat de blootstelling significant verandert met andere sterke CYP3A4-remmers.

Wees voorzichtig met de combinatie met andere geneesmiddelen die het QT–interval verlengen zoals amiodaron, kinidine, disopyramide, sotalol, domperidon, tricyclische antidepressiva, sommige antipsychotica, methadon, macrolide antibiotica, fluorchinolonen, enkele antimycotica, selectieve serotonine 5HT₃-receptorantagonisten (granisetron, ondansetron).

Tivozanib remt in vitro de transporter BCRP (waarschijnlijk alleen in de darm); de klinische relevantie hiervan voor geneesmiddelinteracties is onbekend. Wees uit voorzorg voorzichtig met de combinatie met BCRP-substraten met een nauwe therapeutische breedte zoals methotrexaat, rosuvastatine en sulfasalazine; een toename van bijwerkingen van deze middelen is mogelijk. Bij combinatie een interval van ten minste 2 uur aanhouden tussen de inname van tivozanib en het BCRP-substraat.

Het is niet bekend of tivozanib de werkzaamheid van hormonale anticonceptiva kan verminderen; daarom een additioneel barrièremiddel toepassen.

Zwangerschap

Teratogenese: Onbekend. Bij dieren ook bij subtherapeutische doses schadelijk gebleken (o.a. niet-levensvatbare foetussen).

Advies: Gebruik ontraden.

Vruchtbaarheid: Bij zowel mannelijke als vrouwelijke dieren heeft tivozanib bij licht verhoogde doses een nadelige invloed op de vruchtbaarheid.

Overige: Een vruchtbare vrouw of man en hun partners dienen adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste één maand na de therapie. Het is niet bekend of tivozanib de werkzaamheid van hormonale anticonceptiva kan verminderen; daarom een additioneel barrièremiddel toepassen.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Een nadelig effect op de zuigeling kan niet worden uitgesloten.

Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding ontraden.

Contra-indicaties

Zie voor de contra-indicaties de rubriek Interacties.

Waarschuwingen en voorzorgen

Hypertensie: controleer vóór en regelmatig tijdens de behandeling de bloeddruk, omdat tivozanib hypertensie kan veroorzaken die meestal optreedt binnen de eerste 2 maanden van de behandeling. De bloeddruk moet vóór beginnen met de behandeling onder controle zijn. Onderbreek de behandeling of verlaag de dosis bij aanhoudende hypertensie ondanks antihypertensieve behandeling. Overweeg de behandeling te staken bij ernstige of aanhoudende hypertensie, tekenen van posterieur reversibel encefalopathiesyndroom (PRES; zie later in deze rubriek) of andere complicaties van hypertensie. Bij staken van de behandeling de patiënt controleren op hypotensie.

Verlenging QT-interval: wees voorzichtig bij risicofactoren voor QT-verlenging zoals hypokaliëmie, hypocalciëmie, hypomagnesiëmie, relevante hartziekte, bradycardie, comedicatie met geneesmiddelen die QT-interval verlengen en congenitale of verworven QT-verlenging; wees extra voorzichtig bij ouderen, omdat bij hen sprake kan zijn van pro-aritmische aandoeningen. Het wordt aanbevolen voorafgaand aan en periodiek tijdens de behandeling het ECG te controleren en tevens de elektrolyt-waarden in het bloed.

Schildklieraandoeningen: controleer voorafgaand aan de behandeling en regelmatig tijdens de behandeling de TSH-spiegel en pas zonodig de dosis schildklierhormoon aan.

Arteriële trombo-embolische complicaties (ATE): wees voorzichtig bij aanwezigheid van risicofactoren voor ATE zoals een leeftijd > 65 jaar, roken, hypertensie, diabetes mellitus, hypercholesterolemie of een trombo-embolische ziekte in het verleden (bv. myocardinfarct, herseninfarct). Tivozanib is niet onderzocht bij patiënten die een ATE hadden binnen 6 maanden voorafgaand aan de behandeling.

Veneuze trombo-embolische complicaties (VTE): wees voorzichtig bij aanwezigheid van risicofactoren voor VTE zoals een ingrijpende operatie, meerdere trauma's, langdurige immobiliteit, gevorderde leeftijd, zwaarlijvigheid, hartfalen, respiratoir falen en een VTE in het verleden. Tivozanib is niet onderzocht bij patiënten die een VTE hadden binnen 6 maanden voorafgaand aan de behandeling.

Hartfalen/longoedeem: tijdens de gehele behandeling periodiek monitoren op tekenen en symptomen van hartfalen. Bij optreden van hartfalen een adequate behandeling instellen; dosisverlaging, onderbreking of staken van de behandeling kan nodig zijn.

Hemorragie: tijdens de behandeling kunnen bloedingen optreden. Wees voorzichtig bij risicofactoren voor bloedingen en bij bloedingen in het verleden. Onderbreek de behandeling indien voor een bloeding een medische ingreep noodzakelijk is.

Aneurysma's en/of arteriële dissecties: blokkade van de vasculaire endotheliale groeifactor-receptor (VEGFR) kan de vorming van aneurysma's en/of arteriële dissecties bevorderen. Bij meer kans hierop, zoals bij hypertensie of een voorgeschiedenis van aneurysma, vóór de start van de behandeling het risico zorgvuldig afwegen.

Levertoxiciteit: voorafgaand aan de behandeling en periodiek tijdens de behandeling de leverenzym (ASAT, ALAT en AF)- en bilirubinewaarden controleren. De meeste stijgingen van ASAT en ALAT gaan niet gepaard met een gelijktijdige stijging van bilirubine. Wees extra voorzichtig bij een bestaande lichte tot matige leverfunctiestoornis; bij een matige leverfunctiestoornis is een dosisverlaging nodig (zie de rubriek Doseringen). Gebruik van tivozanib bij een ernstige leverfunctiestoornis wordt niet aanbevolen.

Niertoxiciteit: voorafgaand aan de behandeling en periodiek tijdens de behandeling controleren op proteïnurie. Bij CTCAE graad 2 proteïnurie (> 1,0 tot 3,4 g/24 uur) of graad 3 (≥ 3,5 g/24 uur) de dosis verlagen of de behandeling onderbreken. Bij graad 4 (nefrotisch syndroom) de behandeling definitief staken. Hypertensie is een risicofactor voor proteïnurie. Er is weinig ervaring van het gebruik bij een ernstige nierinsufficiëntie; er is géén ervaring bij dialyse.

Posterieur reversibel encefalopathiesyndroom (PRES): symptomen als convulsies, hypertensie, hoofdpijn, lethargie, verwardheid, blindheid, misselijkheid en braken kunnen passen bij de bijwerking PRES. Bij vermoeden van PRES de behandeling onderbreken en een MRI laten uitvoeren. Bij bevestiging van de diagnose overwegen de behandeling definitief te staken. De veiligheid van het opnieuw opstarten van de behandeling bij patiënten die eerder PRES kregen is niet bekend.

Hand-voetsyndroom: in de klinische onderzoeken waren de meeste voorvallen mild (CTCAE graad 1 of 2). Preventie bestaat uit het onder controle houden van callusweefsel en het gebruik van inlegzooltjes en handschoenen om de drukbelasting op voetzolen en handpalmen te voorkómen. Zonodig kunnen de symptomen van deze bijwerking behandeld worden met een keratolytische crème (bv. met ureum, salicylzuur of α-hydroxylzuur; dun aanbrengen) uitsluitend op de aangedane plekken, en een vochtinbrengende crème (royaal aanbrengen). Een onderbreking van de behandeling of dosisverlaging kan nodig zijn. Bij ernstige of aanhoudende gevallen de behandeling staken.

Maag-darmperforatie of fistels: bij gebruik van sommige andere proteïnekinaseremmers zijn maag-darmfistels of maag-darmperforaties gezien. Controleer daarom regelmatig op symptomen hiervan.

Het is bekend dat VEGF-remmers de wondheling kunnen verstoren; bij een geplande operatie de behandeling met tivozanib ten minste 24 uur van tevoren staken.

Er is geen relevante toepassing van tivozanib bij kinderen (< 18 j.).

Voor vruchtbare mannen: zie de rubriek Zwangerschap.

Overdosering

Symptomen

vooral (ernstige) hypertensie.

Neem voor meer informatie over een vergiftiging met tivozanib contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Proteïnekinaseremmer. Tivozanib blokkeert krachtig en selectief alle drie de vasculaire endotheliale groeifactorreceptoren (VEGFR 1, 2, 3) en remt hiermee de angiogenese en vasculaire permeabiliteit in tumorweefsels, met als gevolg groeiremming van de tumor. Blokkeert (in mindere mate) tevens de stamcelfactorreceptorkinase c-kit.

Kinetische gegevens

T _max	2–24 uur.
Eiwitbinding	> 99%, voornamelijk aan albumine.
Metabolisering	vindt in mindere mate plaats (< 10%); het deel dat gemetaboliseerd wordt vnl. via CYP3A4 en (extrahepatisch) door CYP1A1.
Eliminatie	voornamelijk met de feces (ca. 79%, voornamelijk onveranderd); met de urine (ca. 12%) als metabolieten.
T _1/2el	ca. 5 dagen.

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd