Samenstelling
Carmustine XGVS Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Poeder voor concentraat voor infusievloeistof
- Sterkte
- 100 mg
- Verpakkingsvorm
- met solvens 3 ml
Het solvens bestaat uit 3 ml watervrij ethanol (= 2,37 g). Na reconstitutie en verdunning is de concentratie 3,3 mg/ml.
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Tepadina XGVS Adienne Pharma & Biotech
- Toedieningsvorm
- Poeder voor concentraat voor infusievloeistof
- Sterkte
- 15 mg, 100 mg
Thiotepa XGVS Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Poeder voor concentraat voor infusievloeistof
- Sterkte
- 15 mg, 100 mg
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Alkeran XGVS Aspen Netherlands bv
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 2 mg
Alkeran (als hydrochloride) XGVS Aspen Netherlands bv
- Toedieningsvorm
- Poeder voor infusievloeistof
- Sterkte
- 50 mg
- Verpakkingsvorm
- met solvens 10 ml
Bevat na reconstitutie tevens per flacon: natrium 53,4 mg (2,32 mmol), ethanol 0,4 g (0,52 ml) en propyleenglycol 6,2 g.
Melfalan XGVS Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Poeder voor infusievloeistof
- Sterkte
- 50 mg
- Verpakkingsvorm
- met solvens 10 ml
Bevat na reconstitutie tevens per flacon: natrium 15,6 mg (0,68 mmol), ethanol 0,4 g (0,52 ml) en propyleenglycol 6,0 ml.
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Holoxan Baxter bv
- Toedieningsvorm
- Poeder voor injectievloeistof
- Sterkte
- 500 mg, 1000 mg, 2000 mg
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Voor de behandeling van gliomen staat op richtlijnendatabase.nl de geldende behandelrichtlijn.
Voor de behandeling van Hodgkin-lymfoom staat op hovon.nl de geldende behandelrichtlijn.
Voor de behandeling van non-Hodgkinlymfoom staat op vademecumhematologie.nl de geldende behandelrichtlijn met de plaats van carmustine daarbij.
Advies
Zie voor de verschillende regimes voor autologe en allogene beenmergtransplantaties bij de diverse aandoeningen het handboek van de European Society for Blood and Marrow Transplantation (2019) op ebmt.org (hoofdstuk 13 en 15).
Advies
De geldende behandelrichtlijn voor multipel myeloom (MM) staat op hovon.nl.
Voor borstkanker, ovariumcarcinoom, maligne melanoom van de extremiteit en weke delensarcoom van de extremiteit staan op richtlijnendatabase.nl de geldende behandelrichtlijnen.
Voor neuroblastoom bij kinderen staat op skion.nl de geldende behandelrichtlijn.
Advies
Voor de behandeling van kleincellig longcarcinoom, niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC), ovariumcarcinoom, weke-delen sarcomen staan op richtlijnendatabase.nl de geldende behandelrichtlijnen.
Voor de behandeling van Hodgkin-lymfoom staat op hovon.nl de geldende behandelrichtlijn (2019).
Voor de behandeling van non-Hodgkinlymfoom staat op vademecum hematologie de geldende behandelrichtlijn.
Indicaties
Maligniteiten in het CZS
- glioblastoom
- hersenstamglioom
- medulloblastoom
- astrocytoom
- ependymoom
- hersenmetastasen
Maligniteiten van het maag-darmstelsel
Maligne melanoom
- indien gebruikt in combinatie met andere anti-neoplastische middelen
Hematologische maligniteiten (secundaire behandeling)
- Hodgkin-lymfoom
- non-Hodgkinlymfoom
Hematopoëtische stamceltransplantatie (HPCT)
- Conditionerende behandeling voorafgaand aan een autologe HPCT bij de behandeling van maligne hematologische aandoeningen (Hodgkin- en non-Hodgkinlymfoom).
Indicaties
In combinatie met andere chemotherapeutica bij volwassenen en kinderen:
- als voorbereidende behandeling van een allogene of autologe hematopoëtische stamceltransplantatie (HPCT) bij hematologische ziekten;
- bij behandeling van vaste tumoren, wanneer een hoge dosis chemotherapie ondersteund met HPCT voldoende is.
Indicaties
Tablet, oraal:
- multipel myeloom;
- gevorderd ovariumadenocarcinoom;
- mammacarcinoom, als monotherapie of in combinatietherapie.
Infuus voor regionale arteriële perfusie:
- gelokaliseerd maligne melanoom van de extremiteiten;
- gelokaliseerd sarcoom van de weke delen van de extremiteiten.
Intraveneus, conventionele dosering:
- multipel myeloom, als monotherapie of in combinatietherapie;
- gevorderd ovariumcarcinoom, als monotherapie of in combinatietherapie.
Intraveneus, hoge dosering (met of zonder autologe hematopoëtische stamceltransplantatie):
- multipel myeloom;
- gevorderd neuroblastoom bij kinderen.
Indicaties
Bij volwassenen
- Kleincellig en niet-kleincellig longcarcinoom;
- Testistumoren (alle histologische varianten) in geval van een recidief na conventionele chemotherapie;
- Ovariumcarcinoom;
- Weke-delensarcomen (vooral leiomyo-, rabdomyo-, chondrosarcoom);
- Osteosarcoom.
- Tweedelijnsbehandeling van de ziekte van Hodgkin en van non-Hodgkin-lymfomen met een intermediaire of hoge maligniteitsgraad.
Bij kinderen is ifosfamide onderzocht bij
- Ewingsarcoom;
- (Non-)rabdomyosarcoom;
- Weke-delensarcoom;
- Kiemceltumoren;
- Osteosarcoom;
- Ziekte van Hodgkin en non-Hodgkin-lymfoom;
- Acute lymfoblastische leukemie;
- Neuroblastoom;
- Wilms-tumor;
- Maligne tumoren van het centraal zenuwstelsel.
Doseringen
Maligniteiten in het CZS, hematologische maligniteiten
Volwassenen
Algemene richtlijn monotherapie: bij nog niet eerder behandelde patiënten: i.v. 150–200 mg/m² lichaamsoppervlak elke 6 weken óf 75–100 mg/m² op twee opeenvolgende dagen, elke 6 weken. De behandeling staken indien de werkzaamheid onvoldoende is of de therapie niet wordt verdragen.
In combinatietherapie gelden andere doseringen afhankelijk van de soort kuur.
Conditionerende behandeling voorafgaand aan HPCT
Volwassenen
In combinatie met andere chemotherapie: i.v. 300-600 mg/m² lichaamsoppervlak.
Ouderen (> 65 j): start in verband met mogelijke comorbiditeit met een dosis aan de lage kant van het dosisbereik.
Verminderde nierfunctie: pas zo nodig de dosis aan op basis van toxiciteit. Gebruik bij een ernstige (terminale) nierfunctiestoornis is gecontra-indiceerd.
Ernstige bijwerkingen: bij zowel monotherapie als combinatietherapie: bij een aantal leukocyten 2–3 × 109/l en/of aantal trombocyten 25–75 × 109/l na de voorafgaande dosis, de dosis carmustine verlagen tot 70% van de voorafgaande dosis; bij een aantal leukocyten < 2 × 109/l en/of aantal trombocyten < 25 × 109/l na de voorafgaande dosis, de dosis carmustine verlagen tot 50% van de voorafgaande dosis.
Toediening: na reconstitutie onmiddellijk verdunnen met 500 ml van een NaCl-oplossing 0,9% of een glucose-oplossing 5% en daarna gedurende 1–2 uur i.v. toedienen via een pvc-vrije infusieset van polytheen (PE). De infusie mag niet korter dan 1–2 uur duren, omdat anders kans bestaat op brandwonden en pijn op de infusieplaats. Wees alert op extravasatie.
Doseringen
De hoogte van de dosering is mede afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutica.
Autologe HPCT bij hematologische ziekten:
Volwassenen (incl. ouderen):
Als intraveneuze infusie: Lymfoom: 125–300 mg/m² lichaamsoppervlak 1×/dag gedurende 2–4 opeenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT; totale cumulatieve dosis is max. 900 mg/m².
CZS–lymfoom: 185 mg/m² lichaamsoppervlak 1×/dag gedurende 2 opeenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT; totale cumulatieve dosis is max. 370 mg/m².
Multipel myeloom: 150–250 mg/m² lichaamsoppervlak 1×/dag gedurende 3 opeenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT; totale cumulatieve dosis is max. 750 mg/m².
Andere hematologische ziekten: 125–300 mg/m² 1×/dag gedurende 2–4 opeenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT; totale cumulatieve dosis is max. 900 mg/m².
Autologe HPCT bij vaste tumoren:
Volwassenen (incl. ouderen):
Als intraveneuze infusie: Mammacarcinoom: 120–250 mg/m² lichaamsoppervlak 1×/dag gedurende 3–5 opeenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT; totale cumulatieve dosis is max. 800 mg/m².
CZS–tumoren: 125–250 mg/m² lichaamsoppervlak per dag verdeeld over 1–2 giften, gedurende 3–4 opeenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT; totale cumulatieve dosis is max. 750 mg/m².
Ovariumcarcinoom: 250 mg/m² lichaamsoppervlak 1×/dag gedurende 2 opeenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT; totale cumulatieve dosis is max. 500 mg/m².
Kiemceltumoren: 150–250 mg/m² lichaamsoppervlak 1×/dag gedurende 3 opeenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT; totale cumulatieve dosis is max. 750 mg/m².
Andere vaste tumoren: 120–250 mg/m² lichaamsoppervlak per dag verdeeld over 1–2 giften, gedurende 2–5 opeenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT; totale cumulatieve dosis is max. 800 mg/m².
Autologe HPCT bij vaste tumoren:
Kinderen:
Als intraveneuze infusie: CZS–tumoren: 250–350 mg/m² lichaamsoppervlak 1×/dag gedurende 3 opeenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT; totale cumulatieve dosis is max. 1050 mg/m².
Andere vaste tumoren: 150–350 mg/m² lichaamsoppervlak 1×/dag gedurende 2–3 opeenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT; totale cumulatieve dosis is max. 1050 mg/m².
Allogene HPCT bij hematologische ziekten:
Volwassenen (incl. ouderen):
Als intraveneuze infusie: Lymfoom: 370 mg/m² lichaamsoppervlak per dag verdeeld over 2 giften, gedurende 1 dag voorafgaand aan allogene HPCT; totale cumulatieve dosis is max. 370 mg/m².
Multipel myeloom: 185 mg/m² lichaamsoppervlak in één gift gedurende 1 dag voorafgaand aan allogene HPCT; totale cumulatieve dosis is max. 185 mg/m².
Leukemie: 185–481 mg/m² lichaamsoppervlak per dag verdeeld over 1–2 giften, gedurende 1–2 opeenvolgende dagen voorafgaand aan allogene HPCT; totale cumulatieve dosis is max. 555 mg/m².
Thalassemie: 370 mg/m² lichaamsoppervlak per dag verdeeld over 2 giften, gedurende 1 dag voorafgaand aan allogene HPCT; totale cumulatieve dosis is max. 370 mg/m².
Andere hematologische ziekten: 185–481 mg/m² lichaamsoppervlak per dag verdeeld over 1–2 giften, gedurende 1–3 opeenvolgende dagen voorafgaand aan allogene HPCT; totale cumulatieve dosis is max. 555 mg/m².
Allogene HPCT bij hematologische ziekten:
Kinderen:
Als intraveneuze infusie: Leukemie: 250 mg/m² lichaamsoppervlak verdeeld over 2 giften, gedurende 1 dag voorafgaand aan allogene HPCT; totale cumulatieve dosis is max. 250 mg/m².
Thalassemie: 200–250 mg/m² lichaamsoppervlak verdeeld over 2 giften, gedurende 1 dag voorafgaand aan allogene HPCT; totale cumulatieve dosis is max. 250 mg/m².
Refractaire cytopenie: 125 mg/m² lichaamsoppervlak 1×/dag gedurende 3 opeenvolgende dagen voorafgaand aan allogene HPCT; totale cumulatieve dosis is max. 375 mg/m².
Genetische ziekten: 125 mg/m² lichaamsoppervlak 1×/dag gedurende 2 opeenvolgende dagen voorafgaand aan allogene HPCT; totale cumulatieve dosis is max. 250 mg/m².
Sikkelcelanemie: 250 mg/m² lichaamsoppervlak verdeeld over 2 giften gedurende 1 dag voorafgaand aan allogene HPCT; totale cumulatieve dosis is max. 250 mg/m².
Andere hematologische ziekten: 125–250 mg/m² lichaamsoppervlak per dag verdeeld over 1–2 giften, gedurende 1–3 opeenvolgende dagen voorafgaand aan allogene HPCT; totale cumulatieve dosis is max. 375 mg/m².
Verminderde nierfunctie: bij een licht tot matig verminderde nierfunctie is een dosisaanpassing niet nodig. Er kan geen doseeradvies worden gegeven bij een ernstig verminderde nierfunctie vanwege het ontbreken van gegevens.
Verminderde leverfunctie: een dosisaanpassing wordt niet aanbevolen bij kortstondige veranderingen van de leverparameters. Er kan geen doseeradvies worden gegeven bij overige aanwijzingen van een verminderde leverfunctie vanwege het ontbreken van gegevens. Zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.
Toediening: na reconstitutie en verdere verdunning (met 0,9% NaCl) tot een eindconcentratie 0,5–1 mg/ml toedienen als intraveneuze infusie gedurende 2–4 uur via een centrale veneuze katheter.
Doseringen
De absorptie na orale toediening is variabel. Het kan daarom nodig zijn de dosering voorzichtig te verhogen totdat beenmergsuppressie optreedt om zeker te zijn van het bereiken van therapeutische spiegels.
Bij een hoge tumorlast vóór en tijdens de behandeling maatregelen nemen ter preventie van uraatnefropathie zoals een adequate hydratie, alkaliseren van de urine en zonodig toedienen van allopurinol of rasburicase. Tevens de nierfunctie bewaken. Dit vanwege het mogelijk optreden van het tumorlysissyndroom.
Bij hoge doses-therapie profylactische toediening van middelen tegen infecties overwegen.
Multipel myeloom
Volwassenen (incl. ouderen)
Oraal: monotherapie veelal 0,15 mg/kg lichaamsgewicht/dag in verdeelde doses (al dan niet in combinatie met prednison) gedurende 4 dagen elke 6 weken.
I.v. als infusie: in mono- of combinatiechemotherapie veelal 8–30 mg/m² lichaamsoppervlak (al dan niet in combinatie met prednison) elke 2–6 weken. Hoge doses tussen 100–200 mg/m² lichaamsoppervlak worden gewoonlijk in een enkelvoudige i.v.-dosis toegediend; bij doses > 140 mg/m² lichaamsoppervlak is autologe hematopoëtische stamcel transplantatie noodzakelijk.
Mammacarcinoom
Volwassenen (incl. ouderen)
Oraal: 6 mg/m² lichaamsoppervlak/dag (of 0,15 mg/kg lichaamsgewicht/dag) gedurende 5 dagen, met herhaling elke 6 weken.
Ovariumadenocarcinoom
Volwassenen (incl. ouderen)
Oraal: veelal 0,2 mg/kg lichaamsgewicht/dag gedurende 5 dagen elke 4–8 weken.
I.v. als infusie: monotherapie veelal 40 mg/m² lichaamsoppervlak/dag (of 1 mg/kg lichaamsgewicht/dag) elke 4 weken. Combinatiechemotherapie: veelal 12–16 mg/m² lichaamsoppervlak/dag of (0,3–0,4 mg/kg lichaamsgewicht/dag) elke 4–6 weken.
Neuroblastoom
Kinderen
I.v. als infusie: in monotherapie of in combinatie met chemotherapie of radiotherapie, veelal 100–240 mg/m² lichaamsoppervlak (soms gelijk verdeeld over 3 opeenvolgende dagen) in combinatie met autologe hematopoëtische stamcel transplantatie.
Maligne melanoom en weke-delensarcoom
Volwassenen (incl. ouderen)
Melfalan wordt toegediend via regionale perfusie onder hyperthermie, meestal in combinatie met operatief ingrijpen. De dosering wordt individueel bepaald.
Verminderde nierfunctie: bij orale toediening een lagere initiële dosering geven totdat de tolerantie is vastgesteld. Bij conventionele i.v.-doses (8–40 mg/m² lichaamsoppervlak) volgens de fabrikant de initiële dosis halveren bij patiënten met een matige tot ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 50 ml/min) en de opvolgende doses vaststellen op geleide van de hematologische suppressie. Bij hoge i.v.-doses (100–240 mg/m² lichaamsoppervlak) de dosis verlagen afhankelijk van de ernst van de nierinsufficiëntie, of er hematopoëtische stamcellen worden teruggegeven en de therapeutische behoefte.
Verminderde leverfunctie: een aanpassing van de dosis is niet nodig.
Toediening: bij i.v.-toediening van normale doses deze langzaam toedienen via een koppelstuk in de slang van een snellopend infuus (of anders verdund in een infusiezak), om de kans op extravasatie met ernstige weefselbeschadiging te voorkómen; bij hoge doses overwegen deze via een centraal veneuze lijn toe te dienen. Bij i.v.-toediening de patiënt beschermen tegen uitwendig contact met de melfalanoplossing.
Doseringen
Dien ifosfamide uitsluitend toe onder begeleidende therapie met mercapto ethaansulfonzuur (mesna), ter vermindering van urotoxiciteit. Tevens gedurende 2 dagen vóór de start van de behandeling en tijdens de behandeling zorgen voor een voldoende hydratietoestand van de patiënt: een ruime vochttoevoer (3 l/m² lichaamsoppervlak/dag) en een goede diurese zijn noodzakelijk.
Dien ca. 15 minuten voorafgaand aan de behandeling een anti-emeticum toe om een verstoring van de water- en elektrolytenbalans en daarmee van een vergrote kans op blaas- en niertoxiciteit te voorkómen.
Solide tumoren en hematologische maligniteiten
Volwassenen
Bij de eerste toediening een zo hoog mogelijke dosis geven; doorgaans i.v. 50–60 mg/kg lichaamsgewicht/dag gedurende 5 dagen.
Bij therapierefractaire ziekte: eventueel i.v. 80 mg/kg lichaamsgewicht/dag gedurende 2–3 dagen.
Na ten minste 3–4 weken de kuur herhalen met eenzelfde of iets lagere dosis, afhankelijk van de veroorzaakte toxiciteit (herstel bloedbeeld en verdere bijwerkingen, zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen).
Kinderen < 18 jaar
Doorgaans i.v. 0,8–3 g/m² lichaamsoppervlak/dag gedurende 2–5 dagen; totale cumulatieve dosis 4–12 g/m² per kuur.
Verminderde nier- of leverfunctie: een dosisaanpassing kan nodig zijn, zie de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.
Ouderen: er is geen dosisaanpassing nodig op basis van alleen leeftijd.
Toediening:
- 's Ochtends i.v. als infusie toedienen in circa 20–30 min (eventueel 1–2 uur) óf als continue infusie over een periode van 24 uur.
- Na oplossen en verdunning mag de concentratie van de infusie-oplossing niet hoger zijn dan 4%.
- Vermijd het gebruik van grapefruit-/pompelmoessap.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): hypotensie (bij hoge doses, door oplosmiddel ethanol). Pneumonitis, interstitiële fibrose (vooral bij langdurige behandeling en cumulatieve dosis). Ernstige misselijkheid en braken. Hoofdpijn, duizeligheid, ataxie. Rode conjunctiva, wazig zien door retinale bloeding. Dermatitis, hyperpigmentatie (bij huidcontact). Flebitis. Beenmergsuppressie.
Vaak (1–10%): stomatitis, diarree, obstipatie. Anorexie. Blozen, alopecia, reactie op de infusieplaats. Encefalopathie (bij hoge doses). (Secundaire) acute leukemie. Stijging ASAT, AF en serumbilirubine. Anemie, beenmergdysplasie (na langdurige behandeling).
Zelden (0,01–0,1%): veneuze occlusie (hoge doses). Niertoxiciteit. Gynaecomastie. Neuroretinitis. Gastro-intestinale bloeding.
Zeer zelden (< 0,01%): tromboflebitis.
Verder zijn gemeld: myalgie, insulten, status epilepticus. Tachycardie, pijn op de borst. Neutropene enterocolitis. Onvruchtbaarheid. Allergische reactie. Azotemie, daling in niervolume. Hypokaliëmie, hypomagnesiëmie, hypofosfatemie. Secundaire maligniteiten.
Bij toediening in de halsslagader (experimenteel): oculaire toxiciteit.
Bijwerkingen
Behandeling met thiotepa veroorzaakt bij alle patiënten ernstige beenmergremming. De ernstige toxiciteit voor het hematologische stelsel, het leverstelsel en het ademhalingsstelsel worden beschouwd als te verwachten gevolgen van de voorbereidende behandeling en het transplantatieproces. Hieronder vallen infecties en de graft-versus-hostreactie die, hoewel niet rechtstreeks, de voornaamste oorzaken van morbiditeit en mortaliteit zijn, vooral bij allogene stamceltransplantatie.
Zeer vaak (> 10%): aritmie, hypertensie. Acute en chronische graft-versus-hostreactie (bij allogene HPCT). Idiopathisch pneumoniesyndroom, epistaxis. Infectie, sepsis. Stomatitis, oesofagitis, misselijkheid, braken, dyspepsie, buikpijn, diarree, enteritis, colitis. Veno-occlusieve leveraandoening, hepatomegalie, geelzucht. Duizeligheid, hoofdpijn, paresthesie, encefalopathie, convulsie, verwardheid, veranderde geestestoestand. Conjunctivitis, wazig zien. Ototoxiciteit, tinnitus. Mucositis, exantheem, jeuk, alopecia. Rugpijn, spierpijn, artralgie. Hemorragische cystitis. Azoöspermie, amenorroe, vaginale bloeding. Lymfoedeem. Asthenie, rillingen, koorts, gegeneraliseerd oedeem, pijn of ontsteking op de injectieplaats. Anorexie, verminderde eetlust, gewichtstoename. Leukopenie, trombocytopenie, anemie, granulocytopenie, pancytopenie, febriele neutropenie. Hyperglykemie. Toename van transaminasen, amylase en bilirubine.
Vaak (1-10%): tachycardie, hartfalen. Bloeding (o.a. hersenbloeding), embolie. Pulmonaal oedeem, hoest, pneumonitis. 'Multiple organ dysfunction syndrome'. Maag-darmperforatie, obstipatie, ileus. Intracranieel aneurysma, extrapiramidale stoornis, cognitieve stoornis, angst. Dysurie, oligurie, nierfalen, cystitis, hematurie. Cataract. Erytheem. Secundaire maligniteit. Menopauzale symptomen, hypopituïtarisme, onvruchtbaarheid (bij zowel man als vrouw). Toename van creatinine, ureum, ASAT, γ-GT.
Soms (0,1-1%): toxische shocksyndroom (TSS). Cardiomyopathie, myocarditis. Hypoxie. Delier, nervositeit, hallucinatie, agitatie. Maag-darmzweer. Pigmentstoornis, erytrodermische psoriasis.
Verder zijn gemeld: ernstige toxische huidreacties zoals Stevens-Johnsonsyndroom en toxische epidermale necrolyse. Leuko-encefalopathie.
Bij kinderen zijn hiernaast ook gemeld:
Zeer vaak (> 10%): hartstilstand, bloeding. Hypogonadisme, groeistoornis, hypothyroïdie. Geheugenstoornis, parese. Desquamatie. Blaasaandoeningen. Toename van ALAT.
Vaak (1-10%): cardiovasculaire insufficiëntie. Pulmonale bloeding, ademstilstand. Intestinale obstructie. Leverfalen. Elektrolytenstoornissen. Trombocytopenische purpura. Verlenging van de protrombinetijd.
Gemeld: pulmonale arteriële hypertensie.
Bijwerkingen
Oraal, intraveneus: zeer vaak (> 10%): beenmergdepressie, leidend tot anemie, neutropenie (en evt. koorts) en trombocytopenie. Misselijkheid, braken (tot 30% bij orale toediening), diarree. Spierpijn, spieratrofie. Sensatie van warmte en/of tinteling bij infusie. Na hoge dosering: stomatitis, alopecia.
Vaak (1-10%): alopecia (conventionele dosering). In het begin van de behandeling tijdelijke significante verhoging van het bloedureum bij patiënten met myeloom en nierbeschadiging.
Zelden (0,01-0,1%): allergische reacties zoals urticaria, oedeem, (maculopapuleuze) huiduitslag, jeuk en anafylactische shock, met name na i.v.-toediening, zelden gepaard gaand met hartstilstand. Interstitiële pneumonitis en pulmonale fibrose (soms fataal). Stomatitis. Gestoorde leverfunctie variërend van abnormale uitkomsten van een leverfunctietest tot hepatitis en geelzucht. Veno-occlusieve ziekte na hoge i.v.-dosering. Hemolytische anemie.
Verder zijn gemeld: secundaire acute myeloïde leukemie (AML), myelodysplastisch syndroom (MDS), zie ook Waarschuwingen en voorzorgen. Diepveneuze trombose en longembolie (in combinatietherapie). Azoöspermie, amenorroe.
Bij regionale perfusie van een ledemaat: zeer vaak (> 10%): spierpijn, spieratrofie, spierfibrose, verhoogde waarden creatinekinase in bloed.
Vaak (1-10%): compartimentsyndroom.
Verder zijn gemeld: rabdomyolyse, spiernecrose.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): hemorragische cystitis (soms al na 1 dosis), nierfunctiestoornis (mogelijk fataal), (micro-, macro-)hematurie. Misselijkheid, braken. Alopecia. Koorts. Beenmergsuppressie, leukopenie, trombocytopenie, anemie.
Vaak (1-10%): infecties. Asthenie, malaise. Gestoorde spermatogenese. Metabole acidose.
Soms (0,1-1%): (ventriculaire of supraventriculaire) aritmie. Bloedingen. Pneumonie, sepsis, septische shock (mogelijk fataal). Hallucinaties, depressieve psychose, desoriëntatie, rusteloosheid, verwardheid. Slaperigheid, sufheid, vergeetachtigheid, duizeligheid. Diarree, obstipatie. Anorexie. Gestoorde leverfunctie. Blaasirritatie. Secundaire maligniteiten zoals urinewegcarcinoom, myelodysplastisch syndroom, acute leukemie. Irreversibele ovulatiestoornissen, lagere spiegels van de vrouwelijke geslachtshormonen, amenorroe.
Zelden (0,01-0,1%): hypotensie. Longfunctiestoornissen, hoesten, dyspneu. Overgevoeligheidsreacties. Cerebellair syndroom. Wazig zicht. Stomatitis, anale incontinentie. Huiduitslag, dermatitis. Spiertrekkingen. Glomerulaire disfunctie, tubulaire disfunctie (kan maanden tot jaren na staken nog tot uiting komen), proteïnurie, acuut nierfalen, chronisch nierfalen, schade aan de nierstructuur. Incontinentie, gestoorde urinefrequentie. Slijmvliesontsteking, reacties op de injectieplaats. Syndroom van inadequate secretie van antidiuretisch hormoon(SIADH). Oligospermie, azoöspermie. Dehydratie, waterretentie, stoornissen in de elektrolytenbalans. Aminoacidurie.
Zeer zelden (< 0,01%): anafylactische reactie. Hartstilstand, myocardinfarct, hartfalen. Trombo-embolie. Interstitiële longziekte, ademhalingsfalen, toxisch allergisch longoedeem. Encefalopathie (mogelijk fataal). Hemolytisch uremisch syndroom (HUS), diffuse intravasculaire stolling. Coma, (convulsieve of niet-convulsieve) status epilepticus, polyneuropathie. Pancreatitis. Toxische huidreactie, versterkte reactie op radiotherapie (radiatie-recallfenomeen). Rachitis, osteomalacie, rabdomyolyse. Syndroom van Fanconi. Hypokaliëmie.
Verder zijn gemeld: tumorlysissyndroom. Multi-orgaandisfunctiesyndroom. Convulsie, reversibel posterieur leuko-encefalopathie-syndroom, progressief verlies van hersenstamreflexen, disfunctie van de hersenzenuw, cognitieve stoornis, afasie, extrapiramidale symptomen, tremor, asterixis, bewegingsstoornis, ataxie, myoclonus, hypo-esthesie, paresthesie, neuralgie, hoofdpijn. Depressie, agitatie, affectie labiliteit, ideatie, angst. Tubulo-interstitiële nefritis, nefrogene diabetes insipidus. Abdominale pijn. Huidhyperpigmentatie. Neutropenie, granulocytopenie, pancytopenie, agranulocytose, lymfopenie.
Interacties
Anti-epileptica zoals fenytoïne kunnen minder werkzaam worden.
Combinatie met cimetidine vergroot de toxiciteit van carmustine.
Wees voorzichtig met de immunisatie met levende vaccins, vanwege de toegenomen kans op infectie bij verlaagde immuuncompetentie.
Een dosis bevat maximaal 7,62 g alcohol, overeenkomend met 11,2 ml bier of 4,65 ml wijn. Vanwege toxische reacties op de alcohol niet combineren met disulfiram of metronidazol.
De digoxinespiegel kan mogelijk verlagen.
Combinatie met melfalan vergroot de kans op pulmonale toxiciteit.
Interacties
Gebruik van levende vaccins (o.a. gelekoortsvaccin) is gecontra–indiceerd gedurende en tot ten minste 3 maanden na de behandeling, in verband met de kans op (dodelijke) gegeneraliseerde vaccinatieziekte.
Gelijktijdige toediening van CYP2B6-remmers (bv. clopidogrel en ticlopidine) of CYP3A4-remmers (bv. azoolantimycotica, macroliden, zoals erytromycine, claritromycine en sommige proteaseremmers) kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van thiotepa en mogelijk tot verlaging van de concentraties van de actieve metaboliet. Combinatie met inductoren van het cytochroom P450 (bv. rifampicine, carbamazepine, fenobarbital) versterkt het metabolisme van thiotepa met als gevolg verhoogde plasmaconcentraties van de actieve metaboliet.
Thiotepa is een zwakke CYP2B6-remmer. Gelijktijdige toediening van stoffen die door CYP2B6 worden gemetaboliseerd, zoals ifosfamide, tamoxifen, bupropion en efavirenz, kan mogelijk leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van deze stoffen. Via dit mechanisme kan gelijktijdige toediening van thiotepa met cyclofosfamide leiden tot verlaagde concentraties van de actieve metaboliet van cyclofosfamide (4-OHCP). Thiotepa daarom niet gelijktijdig met cyclofosfamide toedienen wanneer beide geneesmiddelen tijdens dezelfde voorbereidende behandeling worden gebruikt; thiotepa pas toedienen na afloop van de cyclofosfamide-infusie.
Wees voorzichtig met de combinatie met andere geneesmiddelen die eveneens hepatotoxisch of nefrotoxisch zijn, of pulmonale toxiciteit kuinnen geven.
Cytostatica, zoals thiotepa, kunnen de plasmaspiegel van fenytoïne belangrijk verlagen met als gevolg het optreden van convulsies.
Door remming van het plasma-pseudocholinesterase kan thiotepa het effect van suxamethonium versterken.
Interacties
Immunisatie met levende vaccins wordt ontraden vanwege de toegenomen kans op infectie bij verlaagde immuuncompetentie.
Toepassing ná recente radiotherapie of behandeling met cytotoxische middelen geeft meer kans op myelotoxiciteit.
Combinatie met ciclosporine heeft tot een verslechterde nierfunctie geleid bij patiënten die voorbereid werden op een autologe hematopoëtische stamcel transplantatie.
Interacties
Vermijd het gebruik van levende vaccins tijdens de behandeling met ifosfamide vanwege de kans op (ernstige) infecties. De werkzaamheid van vaccins kan vanwege de immunosuppressie door ifosfamide worden verminderd.
Het beenmergremmende effect en/of hematotoxische effect kan toenemen bij toediening van andere cytostatica, bestraling of gelijktijdig gebruik van bv. ACE-remmers (meer kans op leukopenie), allopurinol, hydrochloorthiazide of natalizumab.
Ifosfamide is substraat voor CYP3A4. Wees voorzichtig met het gelijktijdig gebruik van sterke remmers van CYP3A4, zoals claritromycine, itraconazol, posaconazol, voriconazol, ketoconazol, ritonavir, cobicistat, grapefruit-/pompelmoessap) omdat deze mogelijk de werking van ifosfamide kunnen verminderen door remming van de vorming van de actieve metaboliet. Wees eveneens voorzichtig bij het gelijktijdig gebruik van sterke inductoren van CYP3A4 zoals carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, rifampicine en sint-janskruid, vanwege een mogelijk toegenomen kans op toxiciteit.
Voorafgaande of gelijktijdige toediening van nefrotoxische middelen, zoals carboplatine, cisplatine, aminoglycosiden, amfotericine B, foscarnet, aciclovir, ganciclovir, pentamidine, vancomycine, cidofovir en aldesleukine kan de nefrotoxische effecten van ifosfamide versterken, met vanwege een verminderde klaring meer kans op hematoxiciteit en toxiciteit van het CZS. Bij kinderen die zijn voorbehandeld met een cumulatieve dosis cisplatine > 300 mg/m² lichaamsoppervlak treedt om die reden vaker neurotoxiciteit op.
Eerdere bestraling van de hartstreek en/of behandeling met andere cardiotoxische middelen zoals antracyclinen kan de cardiotoxiciteit van ifosfamide vergroten.
Wees bij ifosfamide-geïnduceerde encefalopathie voorzichtig bij gelijktijdig gebruik van middelen die het CZS beïnvloeden, zoals anti-emetica, kalmerings- of narcosemiddelen of antihistaminica, of staak deze middelen zo mogelijk.
In combinatie met amiodaron, granulocyten-koloniestimulerende factor (G-CSF) of granulocyten-macrofagenkoloniestimulerende factor (GM-CSF), is er meer kans op pulmonale toxiciteit.
Combinatie met cisplatine versterkt, naast de nefrotoxiciteit van ifosfamide, ook de ototoxiciteit van cisplatine.
Voorafgaande of gelijktijdige bestraling van de blaas of behandeling met busulfan kan de kans op hemorragische cystitis vermeerderen.
In combinatie met tamoxifen is er meer kans op trombo-embolische complicaties.
Bij gelijktijdig gebruik van vitamine K–antagonisten de INR frequenter controleren.
De gastro-intestinale symptomen van ifosfamide kunnen verergeren wanneer ifosfamide wordt gecombineerd met alcohol of als ifosfamide vóór infusie van docetaxel wordt toegediend,.
Mogelijk gelden de volgende voor cyclofosfamide beschreven interacties ook voor ifosfamide: versterking van de hypoglykemische werking van sulfonylureumderivaten en van het spierverslappende effect van suxamethonium. Aanpassing van de medicatie voor de behandeling van diabetes mellitus kan nodig zijn. Verder kunnen de werking en/of bijwerkingen van ifosfamide worden versterkt door chloorpromazine, liothyronine of disulfiram.
Zwangerschap
Teratogenese: Onbekend. Bij dieren in therapeutische doseringen schadelijk gebleken. Op grond van het werkingsmechanisme kan schadelijkheid worden verwacht.
Advies: Gebruik ontraden.
Vruchtbaarheid: Carmustine kan de mannelijke vruchtbaarheid verminderen. Raad een man voorafgaand aan de behandeling aan om advies in te winnen over cryopreservatie van sperma. Genetisch advies wordt aanbevolen voor patiënten die een kinderwens hebben.
Overig: Een vruchtbare vrouw of man dient anticonceptieve maatregelen te nemen tijdens en gedurende ten minste 6 maanden na de therapie.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren carcinogeen, mutageen en teratogeen gebleken.
Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd.
Vruchtbaarheid: Gebruik van thiotepa kan leiden tot een verminderde vruchtbaarheid bij man en vrouw. Raad een man voorafgaand aan de behandeling aan om advies in te winnen over cryopreservatie van sperma.
Overig: Vlak vóór aanvang van de behandeling zwangerschap uitsluiten. Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én de man tevens tot ten minste 1 jaar na de therapie.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens onvoldoende gegevens, bij dieren schadelijk gebleken. Melfalan is potentieel mutageen en carcinogeen.
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.
Vruchtbaarheid: Raad een man voorafgaand aan de behandeling aan om advies in te winnen over cryopreservatie van sperma, omdat melfalan tot verminderde fertiliteit kan leiden.
Overig: Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste drie maanden na de therapie. Vermijd bij de indicatie ovariumcarcinoom het gebruik van hormonale anticonceptiva.
Zwangerschap
Teratogenese: Uit waarnemingen bij de mens zijn aanwijzingen verkregen dat alkylerende middelen zoals ifosfamide schadelijk zijn voor de vrucht; teratogene afwijkingen kunnen vooral optreden bij gebruik tijdens het eerste trimester.
Advies: Gebruik ontraden.
Vruchtbaarheid: Ifosfamide kan bij zowel mannen als vrouwen tot verminderde fertiliteit leiden; bij vrouwen tot tijdelijke of permanente amenorroe en bij jongens in de prepuberteit tot azoöspermie en oligospermie. Raad een man voorafgaand aan de behandeling aan om advies in te winnen over cryopreservatie van sperma vanwege het mutagene en genotoxische potentieel van ifosfamide.
Overige: Mannen en vrouwen in de vruchtbare jaren dienen adequate anticonceptieve maatregelen te nemen tijdens en ten minste 6 maanden na de therapie.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Gezien het lipofiele karakter van carmustine en het werkingsmechanisme is een nadelig effect bij de zuigeling niet uit te sluiten.
Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Thiotepa kan oraal worden geresorbeerd en heeft ernstige bijwerkingen. Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Een nadelig effect bij de zuigeling is niet uit te sluiten.
Advies: Het geven van borstvoeding is gecontra-indiceerd.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Ja.
Advies: Borstvoeding is gecontra-indiceerd.
Contra-indicaties
- ernstige beenmergsuppressie (aantal leukocyten ≤ 4 × 10⁹/l en/of aantal trombocyten ≤ 100 × 10⁹/l);
- ernstige (terminale) nierfunctiestoornis;
- kinderen (< 18 jaar) in verband met longtoxiciteit (zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen).
Zie voor meer contra-indicaties de rubriek Lactatie.
Contra-indicaties
Zie de rubriek Lactatie.
Contra-indicaties
- reeds bestaande beenmergdepressie (aantal leukocyten < 2 × 10⁹/l, trombocyten < 75 × 10⁹/l);
- acute infecties, bestaande urineweginfectie;
- urinewegobstructie;
- hersensclerose in ver gevorderd stadium.
Zie voor meer contra-indicaties de rubriek Lactatie.
Waarschuwingen en voorzorgen
Vanwege kans op beenmergtoxiciteit voorafgaand aan en regelmatig gedurende ten minste 6 weken na een dosis het volledig bloedbeeld controleren. De daling van de bloedcellen begint doorgaans 7–14 dagen na toediening, het herstel 42–56 dagen na toediening. Bij een verlaagd aantal bloedcellen (meetpunt de nadir) zo nodig de dosis uitstellen en/of aanpassen, zie ook de rubriek Doseringen. De beenmergtoxiciteit is cumulatief. Herhaaldoses mogen niet vaker dan om de 6 weken worden gegeven.
Voorafgaand aan en regelmatig tijdens de behandeling de lever- en nierfunctie controleren. Renale toxiciteit is zeldzaam, maar kan optreden bij cumulatieve doses < 1000 mg/m² lichaamsoppervlak.
Vanwege kans op longtoxiciteit voorafgaand aan en regelmatig tijdens de behandeling longfunctieonderzoek verrichten en röntgenonderzoek van de borstkas uitvoeren. De toxiciteit bestaat o.a. uit longinfiltraten en/of longfibrose (incidentie tot 30%) en kan binnen 3 jaar ná behandeling optreden. Risicofactoren voor het optreden van longtoxiciteit zijn cumulatieve doses van 1200–1500 mg/m² lichaamsoppervlak, roken, reeds bestaande radiologische afwijkingen/luchtwegaandoeningen, sequentiële of gelijktijdige bestraling van de borstkas en contact met andere agentia die een longbeschadiging kunnen veroorzaken. Voorbeelden zijn een aanvangswaarde < 70% van de voorspelde geforceerde vitale capaciteit (FVC) of koolmonoxide-diffusiecapaciteit (DLCO). Bij patiënten die carmustine in de kinderjaren/adolescentie hebben gekregen, kan zeer vertraagd longtoxiciteit optreden, tot 17 jaar na toediening met een groot risico van overlijden. Gebruik bij kinderen (< 18 j.) is daarom gecontra-indiceerd. Andere manifestaties van longtoxiciteit zijn pneumonitis (cumulatieve dosis > 450 mg/m² lichaamsoppervlak) en interstitiële longziekte (cumulatieve dosis > 1400 mg/m²). Bij een conditionerende behandeling voorafgaand aan HPCT bestaat er bij vrouwen een verhoogd risico op longtoxiciteit, vooral bij een dosis van 600 mg/m². Het is niet bekend of dit verhoogde risico kan worden toegeschreven aan carmustine. Weeg bij patiënten met risicofactoren voor longtoxiciteit het gebruik af tegen de risico's.
Misselijkheid en braken zijn ernstig en de kans hierop is groot bij doses > 250 mg/m² lichaamsoppervlak en matig bij ≤ 250 mg/m². Misselijkheid en braken beginnen doorgaans binnen 2–4 uur na toediening en duren ongeveer 4–6 uur. Anti-emetische profylaxe wordt aanbevolen.
Carmustine is een zeer irritatieve stof: bij extravasatie treedt lokaal een stekend of branderig gevoel op en is er kans op tromboflebitis en ernstige progressieve weefselnecrose. Meerdere maatregelen zijn noodzakelijk, zie de NVZA Crashkaart oncolytica versie 7.
Een dosis bevat maximaal 7,62 g alcohol, overeenkomend met 11,2 ml bier of 4,65 ml wijn. Dit kan schadelijk zijn bij o.a. alcoholisme. Langzaam toedienen, bv. gedurende een periode van 6 uur, kan de bijwerkingen van alcohol verminderen.
Waarschuwingen en voorzorgen
Myelotoxiciteit: in verband met de ernstige beenmergremming regelmatig het bloedbeeld controleren (incl. een differentiële telling van leuko- en trombocyten) tijdens behandeling en gedurende ten minste 30 dagen ná de hematopoëtische stamceltransplantatie. Zo nodig een ondersteunende behandeling van trombocyten, erytrocyten en groeifactoren zoals G-CSF geven. Overweeg profylactisch of empirisch gebruik van geneesmiddelen tegen bacteriële, schimmel- of virusinfecties tijdens de neutropenische periode.
Leverfunctie: het gebruik van thiotepa bij een verminderde leverfunctie is niet onderzocht. Thiotepa wordt voornamelijk in de lever gemetaboliseerd; wees daarom voorzichtig bij een verminderde leverfunctie, in het bijzonder een ernstig verminderde leverfunctie. Controleer regelmatig tijdens en ná de behandeling de leverfunctie (levertransaminasewaarden en de serumbilirubinewaarde) om eventuele hepatotoxiciteit in een vroeg stadium vast te stellen. Wees voorzichtig met de combinatie met geneesmiddelen die eveneens hepatotoxisch zijn. Bij eerdere radiotherapie of bij een eerdere stamceltransplantatie is er mogelijk een toegenomen kans op veno-occlusieve aandoening van de lever.
Hart-, nier- en longtoxiciteit: wees voorzichtig bij een voorgeschiedenis van hartaandoeningen en nieraandoeningen; regelmatige controle van hart– en nierfunctie is noodzakelijk. Wees voorzichtig met de combinatie met geneesmiddelen die eveneens nefrotoxisch zijn. Het gebruik van thiotepa bij een verminderde nierfunctie is niet onderzocht. Longtoxiciteit uit zich o.a. in pneumoniesyndroom of pneumonitis; bij verergering van bestaande longklachten of het ontstaan van nieuwe pulmonale symptomen deze aandoeningen uitsluiten. Wees voorzichtig met de combinatie met geneesmiddelen die eveneens longtoxiciteit kunnen veroorzaken.
Eerdere bestraling van de hersenen of craniospinale bestraling kan bijdragen tot ernstige toxische reacties zoals encefalopathie.
Er is meer kans op het ontstaan van een secundaire maligniteit bij gebruik van thiotepa.
Voor behandeling van vruchtbare mannen, zie Zwangerschap.
Waarschuwingen en voorzorgen
Controleer regelmatig het volledige bloedbeeld (bepaling Hb, leukocyten- en trombocytenaantal) in verband met beenmergremming, die ook na staken van de therapie nog kan optreden. Op grond hiervan kan onderbreking van de behandeling, dosisaanpassing of verlenging van het therapie-vrije interval nodig zijn. Bij verminderde nierfunctie extra alert zijn omdat ook uremie beenmergsuppressie kan geven en daarnaast de klaring van melfalan gereduceerd kan zijn. Wees voorzichtig bij toepassing ná recente radiotherapie of behandeling met andere cytotoxische middelen vanwege het eerder bereiken van toxiciteit op het beenmerg.
Trombo-embolische complicaties: bij gebruik van melfalan in combinatie met lenalidomide en prednison of thalidomide en prednison of dexamethason is er meer kans op trombo-embolische complicaties. Neem tijdens de behandeling met melfalan bij aanwezigheid van risicofactoren voor trombose profylactisch antitrombotische maatregelen.
Vóór aanvang van de behandeling het risico van leukemogenese (AML en MDS) afwegen tegenover het therapeutisch voordeel, vooral bij combinatietherapie met lenalidomide of thalidomide en prednison. Controleer vóór, tijdens én na de behandeling op eerste tekenen van deze aandoeningen.
Hoge dosering in combinatie met stamceltransplantatie: diarree, braken en stomatitis zijn de dosisbeperkende toxiciteiten. Vóórbehandeling met cyclofosfamide vermindert de ernst van deze gastro-intestinale beschadigingen door hoge dosering melfalan.
Voor mannen in de vruchtbare jaren: zie de rubriek Zwangerschap.
Voor kinderen is melfalan in conventionele dosering zelden bestemd.
Onderzoeksgegevens: er zijn weinig gegevens over het gebruik van hoge doses bij ouderen (> 65 j.).
De hulpstof propyleenglycol kan bij langdurig gebruik en/of gebruik van hoge doses, ernstige bijwerkingen geven, vooral bij een verlaagd metabolisme ervan, zoals bij jonge kinderen. Er gelden doseringslimieten; zie de informatie van de EMA: Questions and answers on propylene glycol hierover.
Waarschuwingen en voorzorgen
Beenmergsuppressie: controleer vóór elke toediening en op gepaste intervallen het complete bloedbeeld in verband met beenmergremming, die ook na staken van de therapie nog kan optreden en mogelijk fataal kan zijn. Doorgaans daalt het aantal leukocyten, met de nadir meestal tijdens de tweede week na toediening. Vanwege beenmergsuppressie kan onderbreking van de behandeling, dosisaanpassing of verlenging van het therapievrije interval nodig zijn. Bepaal het aantal leukocyten tijdens een kuur vanaf dag 4 voorafgaand aan elke injectie. Na minimaal 3–4 weken kan de kuur worden herhaald, waarbij het aantal leukocyten moet zijn gestegen tot ten minste 4 × 10⁹/l. Er bestaat meer kans op hematologische toxiciteit bij voorbehandeling met chemo- en/of radiotherapie of vanwege een verminderde klaring bij een verminderde nierfunctie. Het risico van beenmergsuppressie is afhankelijk van de dosis en is groter bij het toedienen van één hoge dosis dan bij een gefractioneerde toediening. Strikte hematologische bewaking is in deze gevallen aangewezen.
Uro- en nefrotoxiciteit: ifosfamide is zowel uro- als nefrotoxisch. Sluit vóór begin van de therapie stoornissen in de urinelozing uit; behandel een eventuele urineweginfectie en corrigeer tevens stoornissen in de elektrolytenhuishouding. Controleer de glomerulaire en tubulaire nierfunctie voorafgaand, tijdens en ná de therapie. Controleer tijdens de behandeling tevens het urinesediment, serumcreatinine, en β-2-microglobuline. Dien profylactisch mesna toe om urotoxische bijwerkingen te voorkómen. Het handhaven van een goede hydratietoestand is noodzakelijk. De vochttoevoer moet 3 l/m² per 24 uur bedragen en frequent ledigen van de blaas is aan te bevelen. Start met deze maatregelen twee dagen voorafgaand aan de therapie. Indien de diurese, ondanks de genomen maatregelen, daalt tot < 50 ml per uur, een snelwerkend diureticum, zoals furosemide, toedienen. Wees voorzichtig bij hoge cumulatieve doses, bij een verminderde nierfunctie, één functionerende nier, bij een verminderde nefronreserve (bv. bij niertumoren of bestraling van de nieren), bij jonge kinderen en bij (voor)behandeling met een nefrotoxisch middel, zoals cisplatine.
Toxiciteit van het CZS: controleer zorgvuldig op toxische effecten op het CZS, zoals verwardheid, slaperigheid, hallucinatie, psychose, wazig zicht, extrapiramidale symptomen, urine-incontinentie, convulsie, in het bijzonder bij patiënten met hersenmetastasen en/of cerebrale symptomen. Neurotoxiciteit treedt meestal op binnen enkele uren tot enkele dagen na toediening. De symptomen verdwijnen doorgaans binnen 48–72 uur na staken van de therapie, maar kunnen ook langere tijd aanhouden en zelfs (deels) irreversibel zijn. Fatale afloop is gemeld. Bij ontwikkeling van encefalopathie de behandeling staken en herstarten alleen overwegen na zorgvuldige afweging van de baten en risico's voor de individuele patiënt. Er is meer kans op encefalopathie bij onder meer een verminderde nierfunctie, hypoalbuminemie, voorafgaande of gelijktijdige behandeling met nefrotoxische geneesmiddelen (zoals cisplatine) en bij postrenale obstructies (zoals bekkentumoren). Wees voorzichtig met geneesmiddelen die het CZS beïnvloeden, zie ook de rubriek Interacties.
Cardiotoxiciteit: wees extra voorzichtig bij behandeling met hoge dosis, reeds bestaande hartafwijkingen, eerdere bestraling van de hartstreek en/of behandeling met andere cardiotoxische middelen. omdat deze factoren de kans op (mogelijk fatale) cardiotoxiciteit vergroten.
Gastro-intestinale toxiciteit: dien ter preventie van misselijkheid en braken en om het risico van blaas- en niertoxiciteit door dehydratie en elektrolytverstoringen te verkleinen, een anti-emeticum toe. Een goede mondhygiëne is van belang om de kans op stomatitis te verkleinen.
Verminderde nierfunctie: ifosfamide wordt hoofdzakelijk uitgescheiden via de nieren. Een verminderde nierfunctie, in het bijzonder een ernstig verminderde nierfunctie, is een risicofactor voor toxiciteit (bv. neuro-, nefro-, hematotoxiciteit). Overweeg of het beoogde effect van ifosfamide opweegt tegen de mogelijke risico's en pas zo nodig de dosering aan.
Verminderde leverfunctie: ifosfamide wordt in de lever geactiveerd. Een verminderde leverfunctie leidt mogelijk tot een verandering in werkzaamheid van de behandeling. Daarnaast kan de vorming van een metaboliet die vermoedelijk leidt of bijdraagt tot toxiciteit van het CZS en/of de nieren, zijn toegenomen. Overweeg of het beoogde effect van ifosfamide opweegt tegen de mogelijke risico's en pas zo nodig de dosering aan.
Latente infecties kunnen worden geheractiveerd. Controleer immuungecompromitteerden hier nauwlettend op.
Een versterkte huidreactie op radiotherapie kan optreden (radiatie-recallfenomeen).
Tot jaren na de behandeling kunnen zich secundaire maligniteiten ontwikkelen, zoals acute leukemie, sarcomen of lymfomen.
Bij optreden van extravasatie kan ontsteking en pijn optreden. Zie voor de te nemen maatregelen de NVZA Crashkaart oncolytica versie 7.
Ifosfamide kan de wondgenezing verminderen.
Kruisovergevoeligheid met andere alkylerende middelen is gemeld.
Voor behandeling van vruchtbare mannen en vrouwen, zie rubriek Zwangerschap.
Overdosering
Symptomen
Beenmergsuppressie, levernecrose, encefalomyelitis, interstitiële pneumonie.
Neem voor meer informatie over een vergiftiging met carmustine contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Neem voor meer informatie over een vergiftiging met thiotepa contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Neem voor meer informatie over een vergiftiging met melfalan contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Geef mercapto-ethaansulfonzuur (mesna) ter preventie van urotoxische effecten. Bij intoxicatie is snelle hemodialyse aangewezen.
Neem voor meer informatie over een vergiftiging met ifosfamide contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Alkylerend middel. Carmustine is een nitroso-ureumverbinding die DNA en RNA alkyleert en zo verstorend werkt op de DNA- en RNA-synthese en op het DNA-herstel. Het werkt onafhankelijk van de celcyclusfase. Daarnaast reageert carmustine met lysineresten van enzymen (carbamoylering) zoals glutathionreductase; dit werkt mogelijk eveneens verstorend op het DNA-herstel. Carmustine is evenals andere nitroso-ureumverbindingen niet stabiel in waterige oplossingen en valt spontaan uiteen in reactieve tussenproducten die eveneens alkylerende en carbamoylerende eigenschappen bezitten. Het is waarschijnlijk dat deze tussenproducten bijdragen aan het antitumoreffect.
Kinetische gegevens
Overig | bij fysiologische pH is carmustine zeer lipofiel. Passeert gemakkelijk de bloed-hersenbarrière. |
Metabolisering | in waterige oplossingen (ook bij fysiologische pH) valt carmustine spontaan snel uiteen in reactieve tussenproducten. |
Eliminatie | vnl. met de urine als metabolieten: na toediening 60–70% in 96 uur. Ca. 10% als CO2 via de ademhaling. |
T 1/2el | ca. 18–69 min. |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Thiotepa is een alkylerend oncolyticum, verwant aan stikstofmosterd. Door vrijkomen van ethyleenimine-radicalen vindt alkylering van DNA plaats, met verstoring van de DNA-synthese.
Kinetische gegevens
V d | 41–75 l/m². Thiotepa is zeer lipofiel en passeert de bloed-hersenbarrière. Ook de actieve belangrijke metaboliet TEPA (tri-ethyleenfosforamide) passeert de bloed-hersenbarrière goed. |
Metabolisering | Snel en uitvoerig levermetabolisme: thiotepa ondergaat oxidatieve ontzwaveling via CYP450 van de CYP2B- en CYP3A-iso-enzymfamilies naar actieve alkylerende metabolieten (o.a. TEPA). |
Eliminatie | Thiotepa, TEPA en enkele andere metabolieten worden met de urine uitgescheiden. |
T 1/2el | 1,5–4 uur. |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Melfalan is een stikstofmosterdderivaat met alkylerende werking. Door een covalente binding aan guanine van het DNA treedt cross-linking van DNA op. Melfalan interfereert daarmee met de normale mitose en celdeling in snel delend weefsel.
Kinetische gegevens
Resorptie | grote variatie, aanzienlijk minder bij inname met voedsel. |
F | 56–85%. |
T max | 0,5 uur; aanzienlijke variatie. |
V d | 0,41–0,57 l/kg. |
Overig | Beperkte penetratie door de bloed–hersenbarrière. |
Metabolisering | in het plasma wordt melfalan gehydrolyseerd tot inactieve mono- en dihydroxyderivaten. Mogelijk is er ook sprake van spontane afbraak (zonder enzymatisch metabolisme). |
T 1/2el | ca. 60–90 min (oraal), 80 min (i.v.), 40 min (bij hyperthermische perfusie). |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Alkylerend middel, structureel verwant met cyclofosfamide. Prodrug van 4-hydroxy-ifosfamide. De oncolytische werking van ifosfamide berust op alkylering van het DNA waarbij fosfotriësters en vervlechtingen van DNA-strengen ('interstrand-crosslinks') worden gevormd, resulterend in celdood. Remt de eiwit- en DNA-synthese. De mate van gevoeligheid van tumoren is afhankelijk van de capaciteit om dergelijke DNA-beschadigingen te repareren. Voor ifosfamide is geen duidelijk bewijs van enige vorm van kruisresistentie.
Kinetische gegevens
Metabolisering | in de lever snel via CYP3A4 en CYP2B6 tot actief 4-hydroxy-ifosfamide en andere metabolieten. Door de-chloorethylering ontstaat de nefrotoxische metaboliet chlooracetaldehyde. |
Eliminatie | vnl. met de urine, 65% na 72 uur waarvan 18% onveranderd. Ifosfamide en zijn metabolieten zijn dialyseerbaar. |
T 1/2el | ca. 6 uur (ifosfamide), ca. 22 uur (metabolieten). |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
carmustine hoort bij de groep alkylerende middelen.
- bendamustine (L01AA09) Vergelijk
- busulfan (L01AB01) Vergelijk
- chloorambucil (L01AA02) Vergelijk
- chloormethine (L01AA05) Vergelijk
- cyclofosfamide (L01AA01) Vergelijk
- dacarbazine (L01AX04) Vergelijk
- ifosfamide (L01AA06) Vergelijk
- melfalan (L01AA03) Vergelijk
- procarbazine (L01XB01) Vergelijk
- temozolomide (L01AX03) Vergelijk
- thiotepa (L01AC01) Vergelijk
- treosulfan (L01AB02) Vergelijk
Groepsinformatie
thiotepa hoort bij de groep alkylerende middelen.
- bendamustine (L01AA09) Vergelijk
- busulfan (L01AB01) Vergelijk
- carmustine (L01AD01) Vergelijk
- chloorambucil (L01AA02) Vergelijk
- chloormethine (L01AA05) Vergelijk
- cyclofosfamide (L01AA01) Vergelijk
- dacarbazine (L01AX04) Vergelijk
- ifosfamide (L01AA06) Vergelijk
- melfalan (L01AA03) Vergelijk
- procarbazine (L01XB01) Vergelijk
- temozolomide (L01AX03) Vergelijk
- treosulfan (L01AB02) Vergelijk
Groepsinformatie
melfalan hoort bij de groep alkylerende middelen.
- bendamustine (L01AA09) Vergelijk
- busulfan (L01AB01) Vergelijk
- carmustine (L01AD01) Vergelijk
- chloorambucil (L01AA02) Vergelijk
- chloormethine (L01AA05) Vergelijk
- cyclofosfamide (L01AA01) Vergelijk
- dacarbazine (L01AX04) Vergelijk
- ifosfamide (L01AA06) Vergelijk
- procarbazine (L01XB01) Vergelijk
- temozolomide (L01AX03) Vergelijk
- thiotepa (L01AC01) Vergelijk
- treosulfan (L01AB02) Vergelijk
Groepsinformatie
ifosfamide hoort bij de groep alkylerende middelen.
- bendamustine (L01AA09) Vergelijk
- busulfan (L01AB01) Vergelijk
- carmustine (L01AD01) Vergelijk
- chloorambucil (L01AA02) Vergelijk
- chloormethine (L01AA05) Vergelijk
- cyclofosfamide (L01AA01) Vergelijk
- dacarbazine (L01AX04) Vergelijk
- melfalan (L01AA03) Vergelijk
- procarbazine (L01XB01) Vergelijk
- temozolomide (L01AX03) Vergelijk
- thiotepa (L01AC01) Vergelijk
- treosulfan (L01AB02) Vergelijk