Samenstelling
Cytarabine XGVS Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Injectie-/infusievloeistof
- Sterkte
- 100 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- flacon 1 ml, 5 ml, 10 ml, 20 ml, 40 ml, 50 ml
- Toedieningsvorm
- Injectievloeistof
- Sterkte
- 20 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- flacon 5 ml 'oncotain'
- Toedieningsvorm
- Concentraat voor infusievloeistof
- Sterkte
- 100 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- flacon 10 ml 'oncotain', 20 ml 'oncotain'
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Azacitidine XGVS Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Poeder voor suspensie voor injectie
- Sterkte
- 100 mg, 150 mg
Bevat na reconstitutie 25 mg/ml.
Onureg XGVS Bristol-Myers Squibb
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 200 mg, 300 mg
Vidaza XGVS Bristol-Myers Squibb
- Toedieningsvorm
- Poeder voor suspensie voor injectie
- Sterkte
- 100 mg
Bevat na reconstitutie 25 mg/ml.
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Lonsurf XGVS Servier Nederland Farma bv
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld '15/6,14'
Bevat per tablet: trifluridine 15 mg en tipiracil(hydrochloride) 6,14 mg.
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld '20/8,19'
Bevat per tablet: trifluridine 20 mg en tipiracil(hydrochloride) 8,19 mg.
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Voor de behandeling van acute lymfatische leukemie (incl. betrokkenheid van het CZS), acute myeloïde leukemie en chronische myeloïde leukemie bij volwassenen staat op hovon.nl de geldende behandelrichtlijn met de plaats van cytarabine daarbij.
Voor kinderen staat de richtlijn ALL op skion.nl.
Advies
Voor de behandeling van acute myeloïde leukemie (AML) staat op hovon.nl de geldende behandelrichtlijn.
Advies
Zie voor de adviezen van de Commissie BOM Oncologische middelen op nvmo.org, onder trifluricine/tipiracil (TAS-102).
Indicaties
Lage-dosistherapie
- Als monotherapie of in combinatiechemotherapie bij:
- behandeling van acute lymfatische leukemie (ALL; volwassenen en kinderen);
- behandeling van acute myeloïde leukemie (AML; volwassenen en kinderen);
- chronische myeloïde leukemie (CML; volwassenen en kinderen);
- profylaxe of behandeling van leukemie in het centraal zenuwstelsel (lymfomateuze meningitis), afzonderlijk of in combinatie met methotrexaat en een corticosteroïd (intrathecale toediening).
Hoge-dosistherapie
- acute leukemie, die refractair is voor lagere doses cytarabine;
- leukemie-recidief na eerdere remissie op chemotherapie;
- secundaire (door cytostatica en/of bestraling geïnduceerde) leukemie;
- non-Hodgkinlymfoom (NHL) met hoge maligniteitsgraad (zoals lymfoblastair NHL en Burkitt-lymfoom).
Indicaties
Injectievloeistof
- Volwassenen die niet in aanmerking komen voor hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) met:
- myelodysplastisch syndroom (MDS) met de prognostische score ‘intermediair 2’ en ‘hoog risico’ volgens het Internationaal Prognostisch Scorings Systeem (IPSS);
- chronische myelomonocytaire leukemie (CMML) met 10–29% beenmergblasten zonder myeloproliferatieve aandoening;
- acute myeloïde leukemie (AML) met 20–30% blasten en multilineaire dysplasie, volgens de indeling van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO);
- acute myeloïde leukemie (AML) met > 30% beenmergblasten volgens de indeling van de WHO.
Tablet
- Acute myeloïde leukemie (AML), als onderhoudstherapie bij volwassenen die complete remissie (CR) of complete remissie met onvolledig herstel van de bloedtelling (CRi) bereikten, na inductietherapie met of zonder consolidatiebehandeling, en die niet in aanmerking komen voor hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT).
Indicaties
Colorectaal carcinoom (CRC)
- als monotherapie voor de behandeling van gemetastaseerd CRC bij volwassenen, als bestaande therapieën eerder zijn toegepast of niet in aanmerking komen (o.a. chemotherapie op basis van fluoropyrimidine, oxaliplatine en irinotecan, behandeling met anti-VEGF-middelen en behandeling met anti-EGFR-middelen).
- in combinatie met bevacizumab voor de behandeling van gemetastaseerd CRC bij volwassenen die eerder twee behandelschema's hebben gekregen (o.a. chemotherapie op basis van fluoropyrimidine, oxaliplatine en irinotecan, behandeling met anti-VEGF-middelen en behandeling met anti-EGFR-middelen);
Maagcarcinoom
- gemetastaseerd maagcarcinoom, incl. adenocarcinoom van de gastro-oesofageale overgang, indien ten minste twee eerdere systemische behandelschema's voor gevorderde ziekte zijn toegepast.
Doseringen
Vóór en tijdens de behandeling bij een hoge tumorlast maatregelen nemen ter preventie van uraatnefropathie zoals een adequate hydratie, alkaliseren van de urine en zonodig toedienen van allopurinol of rasburicase.
Overweeg bij hoge-dosis therapie profylactisch corticosteroïd-oogdruppels ter voorkóming van conjunctivitis.
Alle indicaties, behalve leukemie in het centraal zenuwstelsel
Volwassenen (incl. ouderen) en kinderen
Lage-dosistherapie: inductietherapie: de gebruikelijke dosering is 100–200 mg/m² lichaamsoppervlak per dag als snelle i.v.-bolusinjectie verdeeld over twee gelijke doses of als continue i.v.-infusie. Behandelen tot aplasie of toxiciteit, meestal na 7–10 dagen, gevolgd door een therapievrij interval voor beenmergherstel, meestal 2–4 weken.
Onderhoudstherapie: de gebruikelijke dosering is 75–100 mg/m² lichaamsoppervlak per dag i.v. of s.c. gedurende 5 dagen en dit 1×/maand.
Onderhoudstherapie 'Oncotain': de gebruikelijke dosering is s.c. 100 mg/m² lichaamsoppervlak 1–2× week. Ook andere doseerschema's zijn mogelijk.
Geef kinderen, indien dosisbereiken worden aangegeven, een hogere dosis dan volwassenen; kinderen verdragen hogere doses doorgaans beter.
Verminderde nier- of leverfunctie: verlaag de dosis. Bij hemodialysepatiënten toedienen ná de dialyse.
Volwassenen (incl. ouderen)
Hoge-dosistherapie: 2–3 g/m² lichaamsoppervlak i.v.-infusie in 1–3 uur, elke 12 uur gedurende 2–6 dagen.
Verminderde nier- of leverfunctie: verlaag de dosis. Bij hemodialysepatiënten toedienen ná de dialyse.
Leukemie in het centraal zenuwstelsel
Volwassenen
'Oncotain' intrathecaal: de gebruikelijke doseringen variëren van 5–75 mg/m² lichaamsoppervlak en van 1×/dag gedurende vier dagen tot 1× elke vier dagen. De behandeling voortzetten tot aan remissie van de ziekte, ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.
Toediening
- Cytarabine kan zowel i.v. (per injectie of infuus) als s.c. worden gegeven. Bij lage-dosistherapie wordt een snelle i.v.-injectie over het algemeen beter verdragen dan continue infusie van eenzelfde dosis. Zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen
- 'Oncotain': verdunnen met 0,9% NaCl (zonder conserveermiddel). De injectievloeistof 20 mg/ml 'Oncotain' mag onverdund intrathecaal worden toegediend. Zie voor meer informatie over intrathecale toediening de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.
Doseringen
Premedicatie: anti-emetica.
Bij een hoge tumorlast vóór en tijdens de behandeling maatregelen nemen ter preventie van uraatnefropathie zoals een adequate hydratie, zonodig alkaliseren van de urine en/of toedienen van allopurinol. Tevens de nierfunctie bewaken. Dit vanwege het mogelijk optreden van het tumorlysissyndroom.
De tabletten zijn niet onderling uitwisselbaar met de injectievloeistof vanwege een verschil in biologische beschikbaarheid, dosis en behandelschema.
Myelodysplastisch syndroom (MDS), chronische myelomonocytaire leukemie (CMML), acute myeloïde leukemie (AML)
Volwassenen (incl. ouderen)
Eerste behandelcyclus: s.c. 75 mg/m² lichaamsoppervlak (ongeacht de hematologische laboratoriumwaarden), dagelijks gedurende 7 dagen, gevolgd door een rustperiode van 21 dagen (behandelcyclus van 28 dagen). Daarna zonodig de dosering aanpassen. De behandeling voortzetten gedurende minimaal 6 cycli of tot aan ziekteprogressie.
Verminderde nierfunctie: een aanpassing van de dosering is niet nodig, tenzij tijdens de therapie onverklaarde dalingen van serumbicarbonaatwaarden of stijgingen van serumcreatinine of bloedureumstikstof zich voordoen.
Verminderde leverfunctie: het gebruik bij verminderde leverfunctie is niet onderzocht. De aanvangsdosering kan worden aangehouden. Zie ook de rubriek Waarschuwingen en Voorzorgen.
Ernstige bijwerkingen: zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of staken van de behandeling bij (ernstige) bijwerkingen (hematologische toxiciteit, nefrotoxiciteit, necrotiserende fasciitis) de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2).
Onderhoudsbehandeling van amyloïde leukemie (AML) na remissie
Volwassenen (incl. ouderen)
Oraal: 300 mg 1×/dag. Elke cyclus van 28 dagen bestaat uit een behandelperiode van 14 dagen en daaropvolgend een behandelvrije periode van 14 dagen. De behandeling voortzetten totdat er maximaal 15% blasten worden waargenomen in perifeer bloed of beenberg óf totdat onaanvaardbare toxiciteit optreedt.
Verminderde nierfunctie: Er is geen dosisaanpassing nodig.
Verminderde leverfunctie: Bij een licht verminderde leverfunctie (totaal bilirubine ≤ ULN en ASAT > ULN, of totaal bilirubine 1-1,5 × ULN en elke ASAT-waarde) is geen dosisaanpassing nodig. Bij een matige (totaal bilirubine > 1,5-3 × ULN) of ernstig verminderde leverfunctie (totaal bilirubine > 3 × ULN) de dosis verlagen en de patiënt extra nauwlettend controleren op bijwerkingen.
Ernstige bijwerkingen: Zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of staken van de behandeling bij (ernstige) bijwerkingen (neutropenie, trombocytopenie, gastro-intestinale toxiciteit en andere niet-hematologische bijwerkingen) de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2, tabel 1).
Gemiste dosis (tablet): Een overgeslagen of uitgetelde dosis alsnog zo snel mogelijk innemen, en de volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip innemen. Er mogen niet twee doses op één dag worden ingenomen. Na braken niet een tweede dosis innemen.
Toediening
- Injectievloeistof: Na reconstitutie subcutaan injecteren in de bovenarm, het dijbeen of de buik op een onbeschadigde plaats; nieuwe injecties toedienen op een afstand van ten minste 2,5 cm van een vorige injectieplaats. Doses > 4 ml op twee afzonderlijke plaatsen injecteren.
- Tablet: De tabletten elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip innemen met water, met of zonder voedsel. De tablet in zijn geheel innemen, dus niet breken, kauwen, fijnmaken of oplossen.
Doseringen
Gemetastaseerd colorectaal carcinoom (CRC) of gemetastaseerd maagcarcinoom
Volwassenen (incl. ouderen ≥ 65 jaar)
De dosering aan trifluridine berekenen aan de hand van het lichaamsoppervlak en afronden op de dichtstbijliggende 5 mg (zie eventueel ook rubriek 4.2 tabel 1 van de officiële productinformatie CBG/EMA).
Mono- en combinatietherapie: Begindosering: 35 mg/m²/dosis 2×/dag op dag 1 t/m 5 en dag 8 t/m 12 van elke 28-daagse cyclus. De maximale dosis is 80 mg/dosis. De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.
In combinatie met bevacizumab bij gemetastaseerd CRC is de dosering bevacizumab 5 mg/kg lichaamsgewicht 1×/2 weken.
Verminderde nierfunctie: bij een lichte of matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 30–89 ml/min) hoeft de dosering niet te worden aangepast. Bij een ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 15–29 ml/min) is de aanbevolen startdosering 20 mg/m² lichaamsoppervlak 2×/dag (minimumdosis is 15 mg/m² 2×/dag). Toediening bij terminale nierziekte of hemodialyse (creatinineklaring < 15 ml/min) wordt niet aanbevolen. Zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.
Verminderde leverfunctie: bij een lichte leverinsufficiëntie hoeft de dosering niet te worden aangepast. Toediening bij een matige of ernstige leverinsufficiëntie (totaal bilirubine > 1,5 × ULN) wordt niet aanbevolen. Zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.
Ernstige bijwerkingen: bij het optreden van ernstige bijwerkingen kan de dosis max. 3 keer worden verlaagd tot een minimum van 20 mg/m² lichaamsoppervlak 2×/dag (of 15 mg/m² lichaamsoppervlak 2×/dag bij een ernstige nierinsufficiëntie). Na verlaging van de dosis mag deze niet meer worden verhoogd. Zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of staken van de behandeling bij (ernstige) hematologische en niet-hematologische bijwerkingen de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2; tabellen 2, 3 en 4), zie hiervoor de link onder 'Zie ook'.
Vergeten dosis: deze niet inhalen maar doorgaan met het normale innameschema.
Toediening: de tabletten innemen met een glas water binnen 1 uur na het ontbijt en de avondmaaltijd.
Bijwerkingen
Lage-dosistherapie
Zeer vaak (> 10%): bloeding. Sepsis, infecties (met een virus, bacterie, schimmel of parasiet), pneumonie. Misselijkheid, braken. Koorts. Leverfunctiestoornis. Alopecia, huiduitslag. Cytarabine-syndroom (zie de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen). Anemie, leukopenie (incl. neutropenie), trombocytopenie, reticulocytopenie, megaloblastaire anemie.
Vaak (1-10%): dysfagie, diarree, orale/anale ontsteking of ulceratie. Icterus. Nierfunctiestoornis, nierfalen, urineretentie. Anorexie. Duizeligheid, neuritis, neuralgie. Conjunctivitis (incl. met bloedingen, waardoor fotofobie, visusstoornis, brandend gevoel, toegenomen traansecretie), keratitis. Huidreacties (zoals erytheem, urticaria), bulleuze dermatitis, huidulceratie, huidschilfering, cellulitis, vasculitis, sproetvorming, mucosa-bloeding. Gewrichtspijn, pijn in borstkas. Tromboflebitis op toedieningsplaats.
Soms (0,1-1%): angio-oedeem. Dyspneu, faryngitis. Oesofagitis, oesofageale ulceratie, maag-darmbloeding, buikpijn. Pancreatitis. Hoofdpijn, perifere neuropathie. Jeuk, lentigo. Myalgie.
Zelden (0,01-0,1%): anafylactische reactie. Enterocolitis (necrotiserend, neutropenisch). Leverbeschadiging met hyperbilirubinemie. Slaperigheid, neurologische afwijkingen/neurotoxiciteit, tetraplegie en verlamming, necrotiserende encefalopathie, coma. Blindheid.
Zeer zelden (< 0,01%): hartritmestoornis, pericarditis. Longoedeem, alveolair oedeem, 'acute respiratory distress syndrome', interstitiële longaandoening, (sub)acute respiratoire insufficiëntie. Peritonitis, ernstige gastro-intestinale ulceratie, pneumatosis cystoïdes intestinalis. Leverabces. Cerebrale en cerebellaire disfunctie (gewoonlijk reversibel). Persoonlijkheidsstoornis. Neutrofiele eccriene hidradenitis. Hyperurikemie.
Verder zijn gemeld: sinusbradycardie. Necrotiserende pancreatitis. Febriele neutropenie. Bloedingen in de huid. Hand-voetsyndroom. Irritatie of ontsteking op de toedieningsplaats.
Hoge-dosistherapie
Een aantal van de hierboven vermelde bijwerkingen komen nadrukkelijker naar voren zoals die door de neurotoxiciteit, respiratoire toxiciteit, myelotoxiciteit, gastro-intestinale toxiciteit en bijwerkingen op de cornea.
Verder komen nog andere bijwerkingen voor dan hierboven staan vermeld: cardiomyopathie; 'acute respiratory distress syndrome'; ataxie, tremor, convulsies, nystagmus; uitgesproken pancytopenie, beenmergaplasie; darmperforatie, darmnecrose met ileus; hepatomegalie, hepatische veneuze trombose (Budd-Chiarisyndroom); rabdomyolyse; reversibele hoornvliesbeschadiging; amenorroe, azoöspermie.
Intrathecale toediening
Zeer vaak (> 10%): arachnoïditis met symptomen van meningeale prikkeling zoals hoofdpijn, misselijkheid, braken, koorts, rugpijn, convulsies, nekpijn, stijve nek, hydrocephalus, meningisme, voorbijgaande verhoging van aantallen liquoreiwitten en witte bloedcellen, al dan niet met een verminderde bewustzijnstoestand. Misselijkheid, braken, diarree.
Vaak (1-10%): vermoeidheid, verwardheid, slaperigheid, convulsies, hemiplegie, paraplegie, hersenzenuwverlamming, visusstoornis, doofheid, gevoelsstoornissen, incontinentie, caudasyndroom. Intrathecaal toegediend cytarabine is in verband gebracht met ernstige en soms permanente neurotoxische effecten (o.a. blindheid, myelopathie, necrotiserende encefalopathie met of zonder epileptische aanval).
Bijwerkingen
Injectievloeistof
Zeer vaak (> 10%): pneumonie, nasofaryngitis, dyspneu, bloedneus. (Febriele) neutropenie. Anorexie, gewichtsverlies. Duizeligheid, hoofdpijn. slapeloosheid. Misselijkheid, braken, diarree, obstipatie, buikpijn. Petechiën, ecchymose, jeuk (waaronder gegeneraliseerd), huiduitslag. Gewrichtspijn, rugpijn, pijn in ledematen, botpijn. Vermoeidheid, asthenie, koorts, pijn op de borst, reactie op de injectieplaats (waaronder pijn, erytheem). Leukopenie, neutropenie, trombocytopenie, anemie. Hypokaliëmie.
Vaak (1-10%): hypertensie, (orthostatische) hypotensie, hematoom. Pericardeffusie. (Neutropene) sepsis (soms fataal), herpes simplex infectie. Pleurale effusie, inspanningsdyspneu, bronchitis, rinitis, sinusitis, keelpijn. intracraniële bloeding, syncope, slaperigheid, lethargie. Maag-darmbloeding, hemorroïdale bloeding, tandvleesbloeding, stomatitis, dyspepsie, diverticulitis. Oogbloeding, bloeding van de conjunctiva. Urineweginfectie, hematurie, nierfalen (soms fataal). Verwardheid, angst, Spierspasmen, spierpijn. Beenmergfalen, pancytopenie. Huidinfectie, cellulitis, purpura, erytheem, urticaria, maculeuze huiduitslag, alopecia. Malaise, koude rillingen, overige reacties op de injectieplaats zoals jeuk, bloeding, hematoom, induratie, verkleuring, huiduitslag, knobbeltjes. Dehydratie. Beenmergfalen, pancytopenie. Verhoogde waarden creatinine in bloed.
Soms (0,1-1%): Leverfalen (soms fataal), progressief hepatisch coma. Pyoderma gangraenosa, acute febriele neutrofiele dermatose (Sweet-syndroom). Overgevoeligheidsreacties. Renale tubulaire acidose.
Zelden (0,01-0,1%): tumorlysissyndroom. Interstitiële longziekte. Necrose op de injectieplaats.
Verder is gemeld: necrotiserende fascitis. Cutane vasculitis. Differentiatiesyndroom.
Hematologische en dermatologische bijwerkingen treden vaker op tijdens de eerste 2 cycli van behandeling.
Tablet
Zeer vaak (> 10%): pneumonie, luchtweginfectie. Verminderde eetlust. Misselijkheid, braken, buikpijn, obstipatie, buikpijn. Artralgie, rugpijn, pijn in extremiteit. Vermoeidheid, asthenie. Neutropenie, trombocytopenie, febriele neutropenie, leukopenie.
Vaak (1-10%): griep, urineweginfectie, bronchitis, rinitis. Angst. Gewichtsverlies.
Bijwerkingen
Monotherapie
Zeer vaak (> 10%): anemie, neutropenie, leukopenie, trombocytopenie. Verminderde eetlust. Diarree, braken, misselijkheid. Vermoeidheid.
Vaak (1-10%): ondersteluchtweginfectie. Febriele neutropenie, lymfopenie. Hypoalbuminemie. Dysgeusie. Dyspneu. Buikpijn, stomatitis, obstipatie. Hyperbilirubinemie. Alopecia, droge huid, jeuk, huiduitslag. Proteïnurie. Koorts, mucositis, malaise, oedeem. Gewichtsafname, stijging ASAT en ALAT, alkalische fosfatase, lactaatdehydrogenase in het bloed.
Soms (0,1-1%): galweginfectie, infectie, urineweginfectie, bacteriële infectie, Candida-infectie, conjunctivitis, herpes zoster, influenza, bovensteluchtweginfectie. Kankerpijn, Pancytopenie, erytropenie, leukocytose, monocytopenie, monocytose. Dehydratie, hyperglykemie, hyperkaliëmie, hypercalciëmie, hypokaliëmie, hyponatriëmie, hypofosfatemie. Angst, slapeloosheid. Duizeligheid, hoofdpijn, perifere neuropathie, paresthesie, lethargie, neurotoxiciteit. Vertigo. Angina pectoris, ritmestoornissen. Hypertensie, blozen, hypotensie. Longembolie, dysfonie, hoesten, neusbloeding, Ileus, gastro-intestinale bloeding, colitis, mond-ulcera, abdominale distensie, anale ontsteking, dyspepsie, flatulentie, gastritis, gastro-oesofageale refluxziekte, glossitis, vertraagde maaglediging, kokhalzen, tandproblemen. Hepatotoxemie. Nagelafwijkingen, hand-voetsyndroom, acne, hyperhidrose, urticaria. Artralgie, myalgie, spierzwakte, pijn in ledematen, botpijn, spierspasmen. Nierfalen, hematurie, stoornis van de urinelozing. Stijging CRP, creatinine, ureum in het bloed. Daling hematocriet. Stijging INR.
Zelden (0,01-0,1%): enteritis infectiosa, septische shock, gingivitis, tinea pedis. Granulocytopenie. Jicht, hypernatriëmie. Brandend gevoel, dysesthesie, hyperesthesie, hypo-esthesie, syncope. Cataract, diplopie, droge ogen, wazig zien, minder scherp zien. Oorklachten. Embolisatie. Rinorroe, orofaryngeale pijn, pleurale effusie. Ascites, acute pancreatitis, subileus, slechte adem (halitose), buccale poliep, hemorragische enterocolitis, tandvleesbloeding. oesofagitis, periodontale ziekte, proctalgie, reflux gastritis. Biliaire dilatatie. Blaren, erytheem, fotosensibilisatie, exfoliatie van de huid. Gezwollen gewrichten. Niet-infectieuze cystitis, leukocyturie. Menstruatiecyclusstoornis. Xerose. Daling geactiveerde partiële tromboplastinetijd, QT-verlenging, daling totaaleiwit.
Interacties
Wees in verband met de kans op een ernstige, mogelijk fatale, infectieziekte uiterst voorzichtig met de vaccinatie met levende vaccins; vermijd dit bij voorkeur. De respons op vaccinatie met dode of geïnactiveerde vaccins kan verminderd zijn.
Combinatie met andere myelosuppressiva of relevante radiotherapie vergroot de cytotoxische en immunosuppressieve werking van cytarabine.
Een gelijktijdige transfusie van granulocyten vermijden in verband met de kans op ernstige respiratoire insufficiëntie.
Intrathecale toediening van andere cytotoxische middelen, neurotoxische chemotherapie of craniale/spinale bestraling vergroot de kans op neurotoxiciteit. Zo vermeerdert de combinatie van intraveneus cytarabine met intrathecaal methotrexaat de kans op ernstige neurologische bijwerkingen, zoals hoofdpijn, paralyse, coma en beroerte-achtige episoden, met name bij adolescenten.
In vitro trad een cytarabinegebonden antagonisme op voor de gevoeligheid van Klebsiella pneumoniae voor gentamicine; als een behandeling met gentamicine geen resultaat heeft, een wisseling van antibiotica overwegen.
Interacties
Er zijn van azacitidine geen klinisch belangrijke interacties bekend. Klinisch significante remmende of inducerende effecten van azacitidine op cytochroom-P450-enzymen zijn onwaarschijnlijk. Zie verder ook de Kinetische gegevens onder de rubriek Eigenschappen.
Interacties
Wees voorzichtig met de combinatie met andere geneesmiddelen die substraat zijn voor thymidinekinase zoals zidovudine. Door concurrentie kan de werkzaamheid van de middelen verminderen.
Trifluridine is in vitro een substraat voor de nucleosidetransporteiwitten CNT1, ENT1 en ENT2; wees voorzichtig met geneesmiddelen die eveneens een wisselwerking hebben met deze transporteiwitten.
Tipiracil is een substraat voor OCT2 en MATE1; de spiegel kan toenemen in combinatie met remmers van OCT2 en MATE1.
Het is niet bekend of trifluridine/tipiracil de werkzaamheid van hormonale anticonceptiva kan verminderen; daarom een additioneel barrièremiddel toepassen.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Er zijn meldingen van ernstige congenitale afwijkingen na gebruik in het 1e trimester, en van vroeggeboorte en/of een laag geboortegewicht. Bij dieren, schadelijk gebleken (vooral tijdens de organogenese en de ontwikkeling van de hersenen).
Advies: Gebruik ontraden, vooral tijdens het 1e trimester.
Vruchtbaarheid: Vooral in combinatie met alkylerende middelen kan gonadale suppressie optreden met amenorroe of azoöspermie; afhankelijk van dosis en duur van de behandeling kan dit mogelijk irreversibel zijn.
Overig: Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én ten minste 6 maanden na de therapie.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren aanwijzingen voor schadelijkheid (encefalokèle, afwijkingen aan ledematen, gastroschisis, rib-afwijkingen en toegenomen embryonale mortaliteit).
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.
Vruchtbaarheid: Raad mannen voorafgaand aan de behandeling aan om advies in te winnen over cryopreservatie van sperma.
Overige: Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én ten minste 6 maanden (vrouw) of 3 maanden (man) na de therapie.
Zwangerschap
Teratogenese: Onbekend. Bij dieren zijn bij lage blootstellingen embryonale en foetale toxiciteit en letaliteit waargenomen.
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken. Vruchtbaarheid: bij de mens geen gegevens. Vrouwen kunnen overwegen een genetisch adviescentrum te raadplegen, mannen kunnen overwegen advies in te winnen over de mogelijkheid van cryopreservatie van sperma.
Overig: Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste 6 maanden na de therapie. Het is niet bekend of trifluridine/tipiracil de werkzaamheid van hormonale anticonceptiva kan verminderen; daarom een additioneel barrièremiddel toepassen.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Tot 20% van een oraal ingenomen dosis wordt geabsorbeerd. Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Het geven van borstvoeding is gecontra-indiceerd.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Het geven van borstvoeding is gecontra–indiceerd.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Bij dieren gaan trifluridine, tipiracil en de metabolieten over in de moedermelk. Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Het geven van borstvoeding ontraden.
Contra-indicaties
- anemie, leukopenie en trombocytopenie van een niet-maligne oorzaak (bv. beenmergaplasie), tenzij de voordelen opwegen tegen het risico;
- degeneratieve of toxische encefalopathie, met name na gebruik van methotrexaat of ioniserende straling;
- bij intrathecale toediening: actieve meningeale infectie.
Zie voor meer contra-indicaties de rubriek Lactatie.
Contra-indicaties
- gevorderde maligne levertumoren (injectievloeistof).
Zie voor meer contra-indicaties de rubriek Lactatie.
Contra-indicaties
Voor dit geneesmiddel zijn geen contra-indicaties bekend.
Waarschuwingen en voorzorgen
Systemische toediening
Controles: vóór, tijdens en na behandeling, het bloedbeeld en de lever- en nierfunctie regelmatig controleren. Vanwege de hematologische effecten van cytarabine zijn tijdens inductietherapie frequente trombocyten-, hemoglobine- en leukocytentellingen verplicht. Staak de behandeling bij een trombocytenaantal < 50 × 109/l of een granulocytenaantal < 1 × 109/l. Na staken van de behandeling kunnen deze aantallen blijven dalen. Indien geïndiceerd de behandeling hervatten bij duidelijke tekenen van beenmergherstel. Regelmatige bepaling van urinezuur in het bloed wordt aanbevolen om eventuele hyperurikemie, secundair aan snelle lysis van neoplastische cellen (tumorlysissyndroom), te signaleren. Bij patiënten met een groot aantal blasten of grote tumormassa’s is profylaxe van hyperurikemie vereist. Bij hoge-dosistherapie is extra controle van het zenuwstelsel, de longen, het maag-darmkanaal, de lever en ogen noodzakelijk. De bijwerkingen op het oog kunnen worden voorkómen of verminderd door regelmatig de ogen uit te spoelen en door profylaxe met lokale corticosteroïdbevattende oogdruppels. Controle op tekenen van bloedingen is extra van belang bij patiënten die recent geopereerd zijn of die bekend zijn met maag-darmulcera.
Cytarabine-syndroom: treedt op met de symptomen koorts, myalgie, botpijn, pijn in de borstkas, misselijkheid, malaise, exantheem, maculopapuleuze uitslag en conjunctivitis. Ter profylaxe en behandeling van dit syndroom kunnen corticosteroïden worden gebruikt.
Voor de behandeling van vruchtbare mannen: zie de rubriek Zwangerschap.
Injectie of infusie: subcutane injecties worden doorgaans goed verdragen en zijn geschikt voor gebruik bij onderhoudsbehandeling. Bij intraveneuze toediening bij lage-dosistherapie wordt een snelle i.v.-injectie over het algemeen beter verdragen dan continue infusie van eenzelfde dosis. Bij hoge doses kan snelle intraveneuze injectie echter aanleiding geven tot ernstige misselijkheid en braken gedurende enkele uren na de injectie; als infuus gegeven zijn misselijkheid en braken minder ernstig.
Intrathecale toediening
Om cumulatie en toxiciteit van cytarabine in het CZS te voorkomen, vóór intrathecale toediening vaststellen dat de liquorcirculatie voldoende is.
Bij intrathecale toediening gelijktijdig corticosteroïden (bv. dexamethason) geven om de symptomen van arachnoïditis te verlichten en het risico van fatale afloop te verkleinen. De patiënt instrueren een arts te waarschuwen bij optreden van vroege symptomen van arachnoïditis, van neurotoxiciteit of wanneer dexamethason niet wordt verdragen.
Waarschuwingen en voorzorgen
Bij een voorgeschiedenis van hart- en vaataandoeningen of longziekte is er met de injectievloeistof een aanzienlijk verhoogde incidentie van cardiale bijwerkingen door azacitidine waargenomen. Weeg daarom bij deze patiënten zorgvuldig de vóór- en nadelen van een therapie met azacitidine injectievloeistof af. Overweeg bij alle patiënten vóór en regelmatig tijdens de behandeling een cardiopulmonale beoordeling.
Bloedbeeld: verricht regelmatig en in elk geval vóór het starten van een nieuwe cyclus een complete bloedtelling. Anemie, neutropenie en trombocytopenie komen vooral tijdens de eerste 2 cycli voor. Instrueer de patiënt zich direct te melden bij tekenen van koorts of bloedingen.
Gastro-intestinale toxiciteit: is de meest voorkomende toxiciteit bij toepassing van de tablet. Geef daarom patiënten die worden behandeld met de tablet gedurende de eerste 2 cycli een anti-emeticum. Behandel diarree onmiddellijk. Een dosisaanpassing, -onderbreking of staken van de therapie kan nodig zijn.
Controleer vóór het starten van iedere cyclus met de injectievloeistof de nierfunctie (creatinine, bicarbonaat, ureum) in verband met nefrotoxiciteit en geef de patiënt instructie oligurie of anurie direct te melden.
Controleer vóór het starten van iedere cyclus met de injectievloeistof ook de leverfunctie. Bij een uitgebreide tumorlast als gevolg van gemetastaseerde ziekte, is progressief hepatisch coma en overlijden gemeld, in het bijzonder bij een serumalbuminewaarde in de uitgangssituatie van < 30 g/l. De injectievloeistof is gecontra-indiceerd bij gevorderde maligne levertumoren.
Bij eerste tekenen van een necrotiserende fasciitis de behandeling staken en een gepaste (chirurgische) behandeling starten.
Bij injecteerbaar azacitidine is het differentiatiesyndroom gemeld, dat mogelijk fataal kan zijn. Symptomen zijn o.a. ademnood, koorts, perifeer oedeem, snelle gewichtstoename, hypotensie en nierdisfunctie. Overweeg tijdelijk staken van injecteerbaar azacitidine totdat de symptomen zijn verdwenen en behandel volgens protocol. Voorzichtigheid is geboden bij hervatten van de behandeling.
Onderzoeksgegevens: er zijn relatief weinig gegevens beschikbaar over de veiligheid van de injectievloeistof bij ouderen ≥ 85 jaar. Bij kinderen < 18 jaar zijn de veiligheid en werkzaamheid van azacitidine onvoldoende vastgesteld.
Voor behandeling van vruchtbare mannen, zie de rubriek Zwangerschap.
Waarschuwingen en voorzorgen
Vóór aanvang van de behandeling en vóór elke nieuwe behandelcyclus een compleet bloedbeeld bepalen. De behandeling niet beginnen indien het totale aantal neutrofielen < 1,5 × 109/l, het aantal bloedplaatjes < 75 × 109/l en/of indien er sprake is van nog niet opgeloste niet-hematologische klinisch relevante toxiciteit (CTCAE graad 3 of 4) van de voorafgaande behandeling.
Ernstige infecties zijn mogelijk. Controleer de patiënt nauwlettend op eerste tekenen hiervan en bepaal extra het complete bloedbeeld. Een kuur met antimicrobiële middelen kan nodig zijn.
Controleer zorgvuldig op eerste tekenen van gastro-intestinale toxiciteit. Zo nodig een anti-emeticum en/of antidiarrhoicum geven. Substitutie van vocht en elektrolyten kan nodig zijn.
Verminderde nier- of leverfunctie: controleer voor aanvang van en regelmatig tijdens de behandeling op proteïnurie. Bij een lichte of matige nierinsufficiëntie of een lichte leverinsufficiëntie hoeft de dosering niet te worden aangepast. Met het vorderen van een nierinsufficiëntie lijkt er echter meer kans te zijn op ernstige bijwerkingen én bijwerkingen die leiden tot aanpassing van de dosis. Bij matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 30–59 ml/min) werd bovendien een hogere blootstelling aan trifluridine en tipiracil waargenomen. Bij een ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 15–29 ml/min) en een aangepaste startdosis is het veiligheidsprofiel vergelijkbaar met die bij een normale nierfunctie of een lichte tot matige nierinsufficiëntie. Controleer patiënten met een matige tot ernstige nierinsufficiëntie wel vaker op hematologische toxiciteit. Toediening bij nierfalen of bij dialyse (creatinineklaring < 15 ml/min) of een matige tot ernstige leverinsufficiëntie (totaal bilirubine > 1,5 × ULN) wordt vanwege het ontbreken of beperkt voorhanden zijn van gegevens niet aanbevolen. Bij gebruik bij een matige tot ernstige leverinsufficiëntie is een hogere incidentie van hyperbilirubinemie graad 3 of 4 waargenomen.
Onderzoeksgegevens: er zijn relatief weinig gegevens over de werkzaamheid en veiligheid bij ouderen > 75 jaar. De werkzaamheid en veiligheid is niet vastgesteld bij kinderen < 18 jaar.
Overdosering
Neem voor meer informatie over een vergiftiging met cytarabine contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Een enkele dosis van ca. 290 mg/m² van de injectievloeistof leidde in een klinische studie tot bijwerkingen als misselijkheid, braken en diarree.
Neem voor meer informatie over een vergiftiging met azacitidine contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Symptomen
Belangrijkste complicatie is beenmergsuppressie.
Therapie
Er is geen bekend antidotum. Neem voor informatie over een vergiftiging met trifluridine/tipiracil contact op met Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Pyrimidine-antagonist. Cytarabine (Ara-C) wordt intracellulair omgezet in het werkzame cytarabine-5'-trifosfaat (Ara-CTP). Dit is alleen cytotoxisch gedurende de S–fase van de celdeling. Ara-CTP wordt geïncorporeerd in het DNA en RNA. De cytotoxiciteit is gecorreleerd aan de mate van inbouw van Ara-CTP in het DNA (verstoring DNA-synthese). Indien bij lage doses resistentie voor cytarabine is ontstaan, kan hoge-dosistherapie nog werkzaam zijn.
Kinetische gegevens
T max | s.c. binnen 20–60 min (met veel lagere Cmax dan na i.v.-toediening en met grote interindividuele verschillen); na intrathecale toediening (Oncotain 20 mg/ml) lijkt de systemische blootstelling verwaarloosbaar. |
V d | ca. 2,4–2,7 l/kg. |
Overig | Bij i.v.-hoge-dosistherapie: aanzienlijke penetratie in het CZS. |
Metabolisering | cytarabine wordt in leukemische blasten en gezond beenmerg door nucleotidasen snel omgezet in de actieve vorm cytarabine–5–trifosfaat (Ara-CTP). Verder wordt cytarabine snel gedesamineerd tot inactieve metabolieten, vnl. in de lever maar in mindere mate ook in andere weefsels en het bloed. |
Eliminatie | vnl. met de urine (ca. 80%, waarvan 10% onveranderd). Cytarabine wordt verwijderd door hemodialyse. |
T 1/2el | i.v.: 1–3 uur. |
T 1/2el | in cerebrospinaal vloeistof na intrathecale toediening: ca. 3,4 uur. |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Azacitidine is een pyrimidine-antagonist van cytidine. De cytotoxische effecten op abnormale hematopoëtische cellen in het beenmerg zijn het gevolg van onder andere remming van de synthese van DNA, RNA en eiwit, incorporatie van azacitidine in RNA en DNA en activering van processen die leiden tot DNA-schade. Incorporatie van azacitidine in DNA leidt tot inactivering van DNA-methyltransferasen en daardoor tot hypomethylering van DNA. Niet-proliferatieve cellen zijn relatief ongevoelig voor azacitidine.
Kinetische gegevens
F | s.c. ca. 89%. De gemiddelde biologische beschikbaarheid voor de orale tegenover s.c.-toediening is ca. 11%. |
T max | s.c. ca. ½ uur, oraal ca. 1 uur. |
V d | s.c. ca. 1,09 l/kg. Oraal ca. 12,6 l/kg. |
Metabolisering | spontane hydrolyse en desaminering gemedieerd door cytidinedesaminase. |
Eliminatie | voornamelijk via urine. |
T 1/2el | ca. 0,5 uur. |
Overig | de invloed van voedsel op de blootstelling van azacitidine is minimaal. |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Trifluridine is een nucleoside-analogon op basis van thymidine. Na opname in tumorcellen wordt trifluridine door thymidinekinase gefosforyleerd en daarna omgezet in een DNA-substraat. Na integratie in het DNA voorkómt het proliferatie van tumorcellen. Tipiracil is een remmer van thymidinefosforylase en remt de snelle afbraak van trifluridine en vermindert na orale inname het first-pass-effect. In niet-klinische onderzoeken vertoonde trifluridine/tipiracil een anti-tumorwerking tegen colorectaal carcinoomcellijnen, die zowel gevoelig waren voor als resistent tegen 5-fluoro-uracil (5-FU).
Kinetische gegevens
Resorptie | de blootstelling aan trifluridine verandert niet bij inname met een vetrijke, calorierijke standaardmaaltijd. De maximale plasmaconcentratie van zowel trifluridine als tipiracil en de blootstelling aan tipiracil zijn echter dan ca. 40% groter. |
T max | ca. 2 uur (trifluridine), 3 uur (tipiracil). |
V d | ca. 0,3 l/kg (trifluridine), 4,8 l/kg (tipiracil). |
Eiwitbinding | ca. 96% (trifluridine). |
Metabolisering | trifluridine wordt vnl. door thymidinefosforylase omgezet in een inactieve metaboliet. Verder wordt trifluridine geglucuronideerd. Tipiracil wordt gedeeltelijk omgezet. |
Eliminatie | voornamelijk met de urine (trifluridine en metabolieten). Met de feces (ca. twee derde) en met de urine (ca. een derde deel) als tipiracil en 6-hydroxymethyluracil. |
T 1/2el | 1–2 uur (trifluridine), ca. 2 uur (tipiracil). |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
cytarabine hoort bij de groep pyrimidine-antagonisten.
- 5-fluoro-uracil (cutaan) (L01BC02) Vergelijk
- 5-fluoro-uracil (systemisch) (L01BC02) Vergelijk
- azacitidine (L01BC07) Vergelijk
- capecitabine (L01BC06) Vergelijk
- decitabine (L01BC08) Vergelijk
- gemcitabine (L01BC05) Vergelijk
- tegafur/gimeracil/oteracil (L01BC53) Vergelijk
- trifluridine/tipiracil (L01BC59) Vergelijk
Groepsinformatie
azacitidine hoort bij de groep pyrimidine-antagonisten.
- 5-fluoro-uracil (cutaan) (L01BC02) Vergelijk
- 5-fluoro-uracil (systemisch) (L01BC02) Vergelijk
- capecitabine (L01BC06) Vergelijk
- cytarabine (L01BC01) Vergelijk
- decitabine (L01BC08) Vergelijk
- gemcitabine (L01BC05) Vergelijk
- tegafur/gimeracil/oteracil (L01BC53) Vergelijk
- trifluridine/tipiracil (L01BC59) Vergelijk
Groepsinformatie
trifluridine/tipiracil hoort bij de groep pyrimidine-antagonisten.