Samenstelling
Tafinlar (als mesilaat) XGVS Novartis Europharm ltd.
- Toedieningsvorm
- Capsule, hard
- Sterkte
- 50 mg, 75 mg
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Bosulif (als monohydraat) XGVS Aanvullende monitoring Pfizer bv
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 100 mg, 400 mg, 500 mg
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Tasigna (als hydrochloride) XGVS Novartis Europharm ltd.
- Toedieningsvorm
- Capsule, hard
- Sterkte
- 150 mg, 200 mg
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Kisplyx (als mesilaat) XGVS Eisai
- Toedieningsvorm
- Capsule, hard
- Sterkte
- 4 mg, 10 mg
Lenvima (als mesilaat) XGVS Eisai
- Toedieningsvorm
- Capsule, hard
- Sterkte
- 4 mg, 10 mg
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Gefitinib XGVS Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 250 mg
Iressa XGVS AstraZeneca bv
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 250 mg
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Ofev (als esilaat) Boehringer Ingelheim bv
- Toedieningsvorm
- Capsule, zacht
- Sterkte
- 100 mg, 150 mg
Bevat tevens: soja-lecithine.
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Zie de adviezen van de commissie BOM over dabrafenib bij melanoom: onder dabrafenib. Zie verder richtlijnendatabase.nl: Melanoom voor de geldende behandelrichtlijn.
Voor niet-kleincellig longcarcinoom staat op richtlijnendatabase.nl de geldende behandelrichtlijn.
Advies
Voor de behandeling van chronische myeloïde leukemie (CML) staat op hovon.nl de geldende behandelrichtlijn (2018).
Advies
Zie voor de behandeling van chronische myeloïde leukemie de CML-richtlijn via hovon.nl.
Advies
Zie voor het advies voor lenvatinib bij de verschillende indicaties de adviezen van de commissie BOM nvmo.org.
Voor de behandeling van niercelcarcinoom, schildkliercarcinoom en hepatocellulair carcinoom staat op richtlijnendatabase.nl de geldende behandelrichtlijn.
Advies
Voor gefitinib bij niet-kleincellig bronchuscarcinoom staat het advies (2014) van de commisie BOM op nvmo.org.
Zie voor de behandeling van niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) de geldende behandelrichtlijn op richtlijnendatabase.nl.
Advies
Op basis van relatief weinig klinische gegevens is het aannemelijk dat nintedanib een vergelijkbaar effect heeft als pirfenidon voor de behandeling van idiopathische pulmonale fibrose (IPF), waarbij nintedanib ook geregistreerd is voor patiënten met ernstige IPF. Nintedanib remt de afname van de geforceerde expiratoire vitale capaciteit (FVC) met 50% en vermindert de kans op een acute IPF-exacerbatie. Behandeling met nintedanib dient te worden ingesteld door artsen die ervaren zijn in de diagnostiek en behandeling van IPF.
Indicaties
Melanoom
- Melanoom met een BRAF V600-mutatie bij volwassenen:
- indien inoperabel of gemetastaseerd:
- als monotherapie;
- in combinatie met trametinib.
- als adjuvante behandeling na complete resectie bij stadium III, in combinatie met trametinib.
- indien inoperabel of gemetastaseerd:
Niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC)
- Gevorderd NSCLC met een BRAF V600-mutatie bij volwassenen in combinatie met trametinib.
Indicaties
Behandeling van volwassenen met:
- nieuw gediagnosticeerde Philadelphia-chromosoom-positieve chronische myeloïde leukemie (Ph+CML) in de chronische fase;
- Ph+CML in de chronische fase (CF), acceleratiefase (AF) en blastaire fase (BF), die eerder zijn behandeld met een of meer tyrosinekinaseremmers en voor wie imatinib, nilotinib en dasatinib niet als geschikte behandelopties worden beschouwd.
Indicaties
Behandeling van Philadelphia-chromosoom positieve chronische myeloïde leukemie (Ph+ CML)
- nieuw gediagnosticeerd en zich bevindend in de chronische fase (bij volwassenen en kinderen);
- in de chronische of acceleratiefase na falen van andere geneesmiddelen, waaronder imatinib, als gevolg van resistentie of intolerantie (bij volwassenen);
- in de chronische fase na falen van andere geneesmiddelen, waaronder imatinib, als gevolg van resistentie of intolerantie (bij kinderen).
Indicaties
Kisplyx
- gevorderd niercelcarcinoom (NCC) als eerstelijnsbehandeling, in combinatie met pembrolizumab.
- NCC, in combinatie met everolimus bij volwassenen na één eerdere behandeling gericht op de vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF).
Lenvima
- progressief, lokaal gevorderd of gemetastaseerd, gedifferentieerd (papillair/folliculair/Hürthlecel-) schildkliercarcinoom (DTC), refractair voor radioactief jodium.
- gevorderd of niet-reseceerbaar hepatocellulair carcinoom (HCC), indien niet eerder een systemische therapie is ontvangen.
- gevorderd of recidiverend endometriumcarcinoom (EC), in combinatie met pembrolizumab, bij volwassenen met ziekteprogressie tijdens of na eerdere platinumbevattende therapie, die niet in aanmerking komen voor curatieve chirurgie of bestraling.
Indicaties
- Lokaal gevorderd of gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) met activerende EGFR-TK-mutaties, als monotherapie.
Indicaties
- Idiopathische pulmonale fibrose (IPF) en andere progressief fibroserende interstitiële longziekten (ILD's) bij volwassenen;
- Systemische sclerose gerelateerde interstitiële longziekte (SSc-ILD) bij volwassenen.
Doseringen
Vóór aanvang van de behandeling BRAF V600–mutatie van de tumor aantonen met een gevalideerde test.
Melanoom, niet-kleincellig longcarcinoom
Volwassenen (incl. ouderen)
Monotherapie óf in combinatie met trametinib: 150 mg 2×/dag. Bij combinatietherapie is de dosering trametinib 2 mg 1×/dag. De behandeling voortzetten tot aan ziekteprogressie of onacceptabele toxiciteit; in de adjuvante melanoomsetting behandelen gedurende 12 maanden, tenzij sprake is van een ziekterecidief of onaanvaardbare toxiciteit.
Verminderde nierfunctie: bij lichte tot matige nierinsufficiëntie is géén dosisaanpassing nodig van zowel dabrafenib als trametinib. Er zijn geen gegevens over het gebruik bij ernstige nierinsufficiëntie.
Verminderde leverfunctie: bij licht verminderde leverfunctie is geen dosisaanpassing nodig van zowel dabrafenib als trametinib. Er zijn geen gegevens over het gebruik bij matige en ernstige leverinsufficiëntie; de blootstelling (aan beide) kan verhoogd zijn.
Ernstige bijwerkingen: zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of staken van de behandeling bij (ernstige) bijwerkingen de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2 en 4.4). Bij combinatiebehandeling zowel dabrafenib als trametinib (gelijktijdig) reduceren, onderbreken of staken. Bij de volgende bijwerkingen zijn echter dosisaanpassingen voor maar één van beide middelen noodzakelijk: koorts, RAS-mutatiepositieve niet-cutane maligniteiten (primair gerelateerd aan dabrafenib), verlaging van de LVEF, uveïtis, retinale vene-occlusie (RVO), loslating van het retinale pigmentepitheel (RPE) en interstitiële longziekte/pneumonitis (primair gerelateerd aan trametinib).
Bij braken na een dosis dabrafenib (en trametinib) de dosis (van beide middelen) niet opnieuw innemen, maar gewoon verder gaan met de volgende geplande dosis.
Een gemiste dosis dabrafenib alleen innemen, als de volgende geplande dosis ten minste 6 uur later is. Een gemiste dosis trametinib alleen innemen, als de volgende geplande dosis ten minste 12 uur later is.
Toediening: de capsules dabrafenib op een vast tijdstip van de dag heel innemen met water, ten minste 1 uur vóór of 2 uur na een maaltijd met een interval van ca. 12 uur tussen de doses. Vanwege o.a. de chemische instabiliteit van dabrafenib de capsules niet kauwen, verpulveren, en vermengen met voedsel of vloeistoffen. Bij combinatietherapie trametinib in zijn geheel (ook zonder kauwen of fijnmaken) consequent innemen met water ófwel bij de ochtenddosis van dabrafenib ófwel bij de avonddosis.
Doseringen
Bij dit geneesmiddel wordt (ook) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie bosutinib van tdm-monografie.org.
Bij een hoge tumorlast vóór en tijdens de behandeling maatregelen nemen ter preventie van uraatnefropathie zoals een adequate hydratie, alkaliseren van de urine en zonodig toedienen van allopurinol of rasburicase. Tevens de nierfunctie bewaken. Dit vanwege het mogelijk optreden van het tumorlysissyndroom.
Nieuw gediagnosticeerde Philadelphia-chromosoom-positieve chronische myeloïde leukemie in de chronische fase
Volwassenen (incl. ouderen)
400 mg 1×/dag. De behandeling voortzetten tot aan ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit. Bij patiënten die geen hematologische respons in week 8 of cytogenetische respons in week 12 bereiken, kan bij géén BCR-ABL-transcripten ≤ 10% in maand 3 én goed verdragen van de therapie de dosis worden verhoogd tot max. 600 mg 1×/dag. Goed verdragen van de therapie = geen bijwerkingen van CTCAE graad 3 of 4 ten tijde van de dosisverhoging en eventuele niet-hematologische toxiciteiten van graad 2 moeten zijn verminderd tot graad 1.
Verminderde nierfunctie: bij een matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring 30–50 ml/min) is de aanbevolen dosering 300 mg 1×/dag; bij een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) 200 mg 1×/dag. Bij patiënten die geen hematologische respons in week 8 of cytogenetische respons in week 12 bereiken, kan bij goed verdragen van de therapie de dosis worden verhoogd tot 400 mg 1×/dag (bij een creatinineklaring van 30–50 ml/min) óf 300 mg 1×/dag (creatinineklaring < 30 ml/min).
Eerder behandelde Philadelphia-chromosoom-positieve chronische myeloïde leukemie (alle fasen)
Volwassenen (incl. ouderen)
500 mg 1×/dag. De behandeling voortzetten tot aan ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit. Bij patiënten die géén complete hematologische respons in week 8 of complete cytogenetische respons in week 12 bereiken, kan de dosis worden verhoogd tot max. 600 mg 1×/dag als er in maand 3 géén BCR-ABL-transcripten ≤ 10% zijn én bij goed verdragen van de therapie (geen bijwerkingen van CTCAE graad 3 of 4 ten tijde van de dosisverhoging en eventuele niet-hematologische toxiciteiten van graad 2 moeten zijn verminderd tot graad 1).
Verminderde nierfunctie: bij een matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring 30–50 ml/min) is de aanbevolen dosering 400 mg 1×/dag; bij een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) 300 mg 1×/dag. Bij patiënten die geen hematologische respons in week 8 of cytogenetische respons in week 12 bereiken, kan bij goed verdragen van de therapie de dosis worden verhoogd tot 500 mg 1×/dag (bij een creatinineklaring van 30–50 ml/min) óf 400 mg 1×/dag (creatinineklaring < 30 ml/min).
Verminderde leverfunctie: gebruik bij een verminderde leverfunctie is gecontra-indiceerd.
Ernstige bijwerkingen: zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of staken van de behandeling bij (ernstige) bijwerkingen (hematologische bijwerkingen, leverfunctiestoornis, diarree, overige niet-hematologische bijwerkingen) de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2, o.a. tabel 1).
Een gemiste dosis binnen 12 uur alsnog innemen, als het langer dan 12 uur geleden is de dosis overslaan en de volgende dosis op het normale tijdstip innemen.
Toediening: de tabletten op een vast tijdstip van de dag innemen met voedsel. Vermijd hierbij grapefruitproducten (zie rubriek Interacties).
Doseringen
In verband met het mogelijk optreden van het tumorlysissyndroom bij hoge tumorlast vóór en tijdens de behandeling maatregelen nemen ter preventie van uraatnefropathie zoals een adequate hydratie, alkaliseren van de urine en zonodig toedienen van allopurinol of rasburicase.
Nieuw gediagnosticeerde Philadelphia-chromosoom-positieve chronische myeloïde leukemie, in de chronische fase
Volwassenen (incl. ouderen)
300 mg 2×/dag (ca. elke 12 uur). De behandeling voortzetten tot aan ziekteprogressie of onacceptabele toxiciteit. Soms is het staken van de behandeling na het bereiken van een aanhoudend diepe moleculaire respons mogelijk, zie in de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen: Staken van de behandeling.
Kinderen
230 mg/m² 2×/dag (ca. elke 12 uur), max. enkelvoudige dosis is 400 mg. De behandeling voortzetten tot aan ziekteprogressie of onacceptabele toxiciteit.
Philadelphia-chromosoom-positieve chronische myeloïde leukemie, in de chronische of in de acceleratiefase, na het falen van eerdere therapie
Volwassenen (incl. ouderen)
400 mg 2×/dag (ca. elke 12 uur). De behandeling voortzetten tot aan ziekteprogressie of onacceptabele toxiciteit. Soms is het staken van de behandeling na het bereiken van een aanhoudend diepe moleculaire respons mogelijk, zie de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen/Staken van de behandeling.
Kinderen
230 mg/m² 2×/dag (ca. elke 12 uur), max. enkelvoudige dosis is 400 mg. De behandeling voortzetten tot aan ziekteprogressie of onacceptabele toxiciteit.
Verminderde leverfunctie: een dosisaanpassing is niet nodig; er is slechts een bescheiden effect op de farmacokinetiek van nilotinib.
Verminderde nierfunctie: een dosisaanpassing is naar verwachting niet nodig; zie ook rubriek Waarschuwingen en voorzorgen/Onderzoeksgegevens
Ernstige bijwerkingen: zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking, dosisverlaging of staken van de behandeling bij (ernstige) hematologische bijwerkingen (neutropenie, trombocytopenie) en niet-hematologische bijwerkingen (zoals verhoogde waarden van serumlipase, bilirubine en levertransaminasen) de officiële productinformatie van CBG/EMA (rubriek 4.2), zie hiervoor de link onder 'Zie ook'.
Een gemiste dosis niet inhalen, maar de volgende geplande dosis nemen.
Toediening: de capsule heel doorslikken met een glas water, 2 uur vóór en minstens 1 uur na de inname van de dosis geen voedsel nuttigen. Bij slikklachten de capsule openen en de inhoud dispergeren in één theelepel appelmoes en onmiddellijk doorslikken. Het dispergeren mag alléén in appelmoes gebeuren.
Doseringen
Stel een optimale medische behandeling in tegen misselijkheid, braken en diarree (zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen).
Niercelcarcinoom
Volwassenen
Eerstelijnsbehandeling: 20 mg 1×/dag in combinatie met pembolizumab 200 mg elke 3 weken óf 400 mg elke 6 weken als i.v. infusie gedurende 30 minuten. De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.
Tweedelijnsbehandeling: 18 mg 1×/dag in combinatie met everolimus 5 mg 1×/dag. De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.
Verminderde nierfunctie: bij ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min) is de aanbevolen dosis lenvatinib 10 mg 1×/dag. Bij een lichte tot matige nierfunctiestoornis is een aanpassing van de dosis niet nodig. Patiënten met een terminale nierziekte zijn niet onderzocht; het gebruik bij hen wordt niet aanbevolen. Zie voor dosisaanpassingen van pembrolizumab en everolimus bij een verminderde nierfunctie de betreffende geneesmiddelteksten: pembrolizumab#doseringen en everolimus#doseringen.
Verminderde leverfunctie: bij ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15) is de aanbevolen dosis lenvatinib 10 mg 1×/dag. De combinatie bij ernstige leverfunctiestoornis alleen toepassen als het verwachte voordeel opweegt tegen het risico. Bij lichte tot matige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 5-9) is een aanpassing van de dosis van de combinatie niet nodig. Zie voor dosisaanpassingen van pembrolizumab en everolimus bij een verminderde leverfunctie de betreffende geneesmiddelteksten: pembrolizumab#doseringen en everolimus#doseringen.
Schildkliercarcinoom
Volwassenen
24 mg 1×/dag. De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.
Verminderde nier- of leverfunctie: bij een ernstige nier (creatinineklaring < 30 ml/min)- of leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15) 14 mg 1×/dag. Bij lichte tot matige nier- of leverfunctiestoornis is aanpassing van de dosis niet nodig. Patiënten met een terminale nierziekte zijn niet onderzocht; het gebruik bij hen wordt niet aanbevolen.
Hepatocellulair carcinoom
Volwassenen
Bij een lichaamsgewicht < 60 kg: 8 mg 1×/dag; bij een lichaamsgewicht ≥ 60 kg: 12 mg 1×/dag. De dosis alleen aanpassen bij het optreden van toxiciteiten, niet bij veranderingen in het lichaamsgewicht (bv. door afvallen). De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.
Verminderde nierfunctie: bij een lichte tot matige nierfunctiestoornis (creatinineklaring ≥ 30 ml/min) is een aanpassing van de dosis niet nodig. Er kan vanwege onvoldoende gegevens geen dosisaanbeveling worden gedaan bij een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min).
Verminderde leverfunctie: bij een lichte leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 5–6) is een aanpassing van de dosis niet nodig. Er kan vanwege onvoldoende gegevens geen dosisaanbeveling worden gedaan bij een matige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 7–9). Lenvatinib is niet onderzocht bij een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15); gebruik hierbij wordt niet aanbevolen.
Endometriumcarcinoom
Volwassenen
20 mg 1×/dag, in combinatie met pembrolizumab 200 mg elke 3 weken óf 400 mg elke 6 weken als i.v. infusie gedurende 30 minuten.. De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.
Verminderde leverfunctie: bij ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15) is de aanbevolen dosis lenvatinib 10 mg 1×/dag. De combinatie bij ernstige leverfunctiestoornis alleen toepassen als het verwachte voordeel opweegt tegen het risico. Bij lichte tot matige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 5-9) is een aanpassing van de dosis van de combinatie niet nodig.
Verminderde nierfunctie: bij ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min) is de aanbevolen dosis lenvatinib 10 mg 1×/dag. Bij een lichte tot matige nierfunctiestoornis is een aanpassing van de dosis niet nodig. Patiënten met een terminale nierziekte zijn niet onderzocht; het gebruik bij hen wordt niet aanbevolen.
Ouderen (> 65 j): een aanpassing van de dosis is niet nodig. Bij een leeftijd van ≥ 75 jaar is er meer kans op bijwerkingen/toxiciteiten; er zijn weinig gegevens over het gebruik bij deze ouderen.
Ernstige bijwerkingen: zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of staken van de behandeling bij ernstige of ondraaglijke bijwerkingen (hypertensie, hartfalen, verlenging QT-interval, hemorragie, arteriële trombo-embolie, proteïnurie, nierfunctiestoornis, nefrotisch syndroom, PRES/RPLS, hepatotoxiciteit, diarree, maag-darmperforatie of fistel, niet-gastro-intestinale fistel) de officiële productinformatie CBG/EMA van Kisplyx of Lenvima (rubriek 4.2).
Een vergeten dosis binnen 12 uur alsnog innemen, als het langer dan 12 uur geleden is de dosis overslaan en de volgende dosis op het normale tijdstip innemen.
Toediening: de capsule in zijn geheel innemen met water, elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip, met of zonder voedsel. De capsule niet openen, om herhaalde blootstelling aan de inhoud van de capsule te vermijden. Wel kunnen de capsules in hun geheel worden opgelost in water, appelsap of melk. De suspensie kan oraal worden toegediend of via een voedingssonde. Bij toediening via een voedingssonde de suspensie met water bereiden. Indien niet direct gebruikt, de suspensie maximaal 24 uur in een afgesloten beker bewaren in de koelkast. Schud de suspensie ongeveer 30 seconden voor gebruik nadat deze uit de koelkast is gehaald.
Doseringen
Bij dit geneesmiddel wordt (ook) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie gefitinib van tdm-monografie.org.
Voorafgaand aan de behandeling de EGFR-mutatiestatus van het tumorweefsel beoordelen. Als een tumormonster niet te beoordelen is, dan circulerend tumor-DNA uit bloed(plasma) analyseren.
Lokaal gevorderde of gemetastaseerde NSCLC:
Volwassenen (incl. ouderen):
250 mg 1×/dag.
Verminderde nierfunctie bij een creatinineklaring > 20 ml/min is geen dosisaanpassing nodig. Er zijn weinig gegevens over het gebruik bij een creatinineklaring ≤ 20 ml/min.
Verminderde leverfunctie bij een lichte leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 5–6) is een dosisaanpassing niet nodig. Bij matige tot ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 7–15) zijn verhoogde plasmaconcentraties van gefitinib; wees voorzichtig. Verhoogde plasmaconcentraties zijn niet waargenomen bij verhoogde ASAT, alkalische fosfatase of bilirubine ten gevolge van levermetastasen.
Ernstige bijwerkingen: bij diarree of huidreacties die ondraaglijk zijn, de behandeling zo nodig max. 14 dagen onderbreken. Bij opnieuw ondraaglijke bijwerkingen na een onderbreking, de behandeling stoppen.
Bij CYP2D6-polymorfisme (poor metabolizer): een dosisaanpassing is niet nodig, maar let op bijwerkingen.
Een gemiste dosis alleen innemen indien de volgende dosis > 12 uur later gepland staat.
Toediening: de tablet heel innemen met wat water elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip. Indien inname van een hele tablet niet mogelijk is: de tablet in een half glas niet-koolzuurhoudend water uiteen laten vallen en af en toe roeren totdat de tablet is gedispergeerd (dit kan 20 min duren); naspoelen met nog een half glas water en opdrinken. De dispersie kan ook via een neus-maagsonde of maagsonde worden toegediend.
Doseringen
Interstitiële longziekten
Volwassenen
150 mg 2×/dag met tussenpozen van ca. 12 uur. Max. 300 mg per dag.
Bij ouderen ≥ 75 jaar kan een dosisverlaging tot 100 mg 2×/dag nodig zijn.
Verminderde nierfunctie: bij een licht tot matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring ≥ 30 ml/min ) is een dosisaanpassing niet nodig. Er kan geen doseeradvies worden gegeven bij een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) vanwege het ontbreken van gegevens.
Verminderde leverfunctie: bij een licht verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 5–6) is de aanbevolen dosis 100 mg 2×/dag. Bij een matig tot ernstig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 7–15) kan geen doseeradvies worden gegeven vanwege het ontbreken van gegevens. Bij vermindering van de leverfunctie tijdens de behandeling: zie onder '(Ernstige) bijwerkingen' hieronder.
(Ernstige) bijwerkingen: indien de normale dosis niet wordt verdragen (ondanks ondersteunende behandeling bij diarree, misselijkheid en/of braken), de behandeling tijdelijk onderbreken en/of de dosering verlagen naar 100 mg 2×/dag. Als de aangepaste dosis ook niet wordt verdragen of bij aanhoudende ernstige diarree, misselijkheid en/of braken ondanks ondersteunende behandeling, de behandeling staken. Bij een stijging van ASAT of ALAT tot > 3× de ULN, de behandeling (tijdelijk) staken. Bij herstel de behandeling hervatten met een verlaagde dosering van 100 mg 2×/dag, die vervolgens weer verhoogd kan worden tot de normale dosering:150 mg 2×/dag. Zie voor meer informatie de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.
Een vergeten dosis niet alsnog innemen.
Toediening: de capsules heel innemen bij de maaltijd, niet openmaken of fijnmalen.
Bijwerkingen
Monotherapie
Zeer vaak (> 10%): hoofdpijn. Hoesten. Verminderde eetlust, misselijkheid, braken, diarree. Hyperkeratose, alopecia, huiduitslag, hand-voetsyndroom, papilloom. Artralgie (ca. 25%), myalgie, pijn in ledematen. Koorts, vermoeidheid, koude rillingen, asthenie.
Vaak (1-10%): plaveiselcelcarcinoom van de huid, seborroïsche keratose, acrochordon (huidrafels), basaalcelcarcinoom, actinische keratose, fotosensibilisatie. Obstipatie. Droge huid, jeuk, huidlaesie, erytheem. Influenza–achtige ziekte. Hypofosfatemie, hyperglykemie. Perifere neuropathie.
Soms (0,1-1%): overgevoeligheidsreacties, panniculitis. Uveïtis, iridocyclitis, iritis. Pancreatitis, (acuut) nierfalen, nefritis. Nieuw primair melanoom.
Verder is gemeld: niet-cutane maligniteiten (vooral bij aanwezigheid van RAS-mutaties).
In combinatie met trametinib
Zeer vaak (> 10%): hypertensie, bloedingen (waaronder intracraniële bloedingen en fatale bloedingen). Nasofaryngitis, hoest. Misselijkheid, braken, diarree, obstipatie, buikpijn. Afgenomen eetlust. Hoofdpijn, duizeligheid. Artralgie (ca. 25%), myalgie, spierspasmen, pijn in ledemaat. influenza-achtige ziekte. Vermoeidheid, koorts, koude rillingen, asthenie, perifeer oedeem. Droge huid, jeuk, erytheem, huiduitslag. Stijging ALAT, ASAT.
Vaak (1-10%): hypotensie, verminderde ejectiefractie (LVEF). Dyspneu. Plaveiselcelcarcinoom van de huid (incl. ziekte van Bowen, keratoacanthoom), papilloom, seborroïsche keratose, acneïforme dermatitis, cellulitis, folliculitis, pustuleuze huiduitslag, panniculitis, fotosensibilisatie, actinische keratose, hyperkeratose, hand-voetsyndroom, hyperhidrose, nachtzweten, alopecia, paronychia. Lymfoedeem. Visusstoornis, wazig zien, uveïtis. Stomatitis, droge mond. Mucositis, gezichtsoedeem. Urineweginfecties. Anemie, leukopenie, neutropenie, trombocytopenie. Stijging alkalische fosfatase, γ–GT, bloed creatinekinase. Dehydratie, hyponatriëmie, hypofosfatemie, hyperglykemie. Perifere neuropathie.
Soms (0,1-1%): bradycardie. Overgevoeligheid. Interstitiële longziekte, pneumonitis. Pancreatitis, colitis. Nefritis, nierfalen. Iridocyclitis, iritis, chorioretinopathie, retinaloslating, periorbitaal oedeem. Acrochordon. Nieuw primair melanoom.
Zelden (0,01–0,1%): gastro-intestinale perforatie.
Verder zijn gemeld: myocarditis. Rabdomyolyse. Gegeneraliseerde exfoliatieve dermatitis, Stevens-Johnsonsyndroom, geneesmiddelexantheem met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS). Hemofagocytaire lymfohistiocytose. Nieuwe maligniteiten, ook niet-cutane (vooral bij aanwezigheid van RAS-mutaties).
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): luchtweginfectie (o.a. infectie van de lagere en bovenste luchtwegen), nasofaryngitis, dyspneu, hoesten, pleurale effusie. Misselijkheid (bij ca. 41%), braken (ca. 34%), buikpijn, diarree (80%), verminderde eetlust. Huiduitslag (o.a. maculeus, papuleus). Koorts, oedeem (perifeer, lokaal, gezichtsoedeem), vermoeidheid, malaise. Hoofdpijn, duizeligheid. Rugpijn, gewrichtspijn. Trombocytopenie (34%), anemie, neutropenie, rodebloedceltelling verlaagd. Stijging ALAT, ASAT en/of lipase.
Vaak (1-10%): pneumonie, bronchitis. Hypertensie (incl. hypertensieve crisis). Pericardeffusie, verlengd QT-interval. Pulmonale hypertensie. Hepatotoxiciteit (o.a. (toxische) hepatitis), afwijkende leverfunctie, verhoogd bilirubine en/of γ–GT. Gastritis, maag-darmbloeding, pancreatitis. Nierinsufficiëntie, nierfalen. Geneesmiddelovergevoeligheid. Pijn op de borst, asthenie. Spierpijn. Urticaria, acne, jeuk, fotosensibilisatie (waaronder polymorfe lichteruptie). Dysgeusie. Tinnitus. Leukopenie. Verhoogd serumcreatinine, serumamylase of creatinekinase. Dehydratie, hyperkaliëmie, hypofosfatemie.
Soms (0,1–1%): (acute) pancreatitis. Acuut longoedeem. Anafylactische shock. Pericarditis. Acuut nierfalen. Leverletsel. Tumorlysissyndroom. Exfoliatieve huiduitslag, erythema multiforme. Febriele neutropenie, granulocytopenie.
Verder is gemeld: Stevens-Johnsonsyndroom, toxische epidermale necrolyse. Interstitiële longziekte. Bij gebruik van andere BCR-ABL-TKI's is re-activatie van HBV gemeld, soms leidend tot acuut leverfalen of fulminante hepatitis (zie ook de rubriek Waarschuwingen en Voorzorgen).
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): bovensteluchtweginfectie (incl. faryngitis, nasofaryngitis, rinitis). Anemie, trombocytopenie. Groeivertraging. Hoofdpijn. Hoest. Misselijkheid, pijn in de bovenbuik, obstipatie, diarree, braken. Hyperbilirubinemie (incl. stijging bilirubine in het bloed). Huiduitslag, jeuk, alopecia. Myalgie, artralgie, rugpijn, pijn in de extremiteiten. Vermoeidheid, koorts. Stijging ALAT en lipase in het bloed.
Vaak (1-10%): folliculitis, bronchitis, candidiasis (incl. orale candidiasis), pneumonie, gastro-enteritis, urineweginfectie. Leukopenie, leukocytose, neutropenie, trombocytemie. Hypothyroïdie. Hypomagnesiëmie, hyperkaliëmie, hypokaliëmie, hyponatriëmie, hypocalciëmie, hypercalciëmie, hyperfosfatemie, diabetes mellitus, hyperglykemie, hypercholesterolemie, hyperlipidemie, hypertriglyceridemie, verminderde eetlust, jicht, hyperurikemie, hypofosfatemie (incl. daling fosfaat in het bloed). Depressie, slapeloosheid, angst. Duizeligheid, hypo-esthesie, paresthesie, migraine. Conjunctivitis, droge ogen, oogirritatie, hyperemie (scleraal, conjectivaal, oculair), wazig zien. Vertigo, oorpijn, oorsuizen. Angina pectoris, aritmie (incl. atrioventriculair blok, cardiaal fladderen, ventriculaire extrasystolen, tachycardie, atriumfibrilleren, bradycardie), palpitaties, verlengd QT-interval, coronaire vaatziekten. Hypertensie, blozen, perifere arteriële occlusieve ziekte. Dyspneu, inspanningsdyspneu, bloedneus, orofaryngeale pijn. Pancreatitis, opgezette buik, flatulentie, buikpijn, dyspepsie, gastritis, gastro-oesofageale reflux, hemorroïden, stomatitis. Leverfunctiestoornis. Nachtzweten, urticaria, hyperhidrose, kneuzing, acne, dermatitis (incl. allergisch, exfoliatief, acneïform), droge huid, erytheem. PIjn op de borst (cardiaal en niet-cardiaal), spierpijn, nekpijn, spierzwakte, spierspasmen, botpijn. Pollakisurie, dysurie. Erectiestoornis, menorragie. Pijn, malaise, asthenie, perifeer oedeem, koude rillingen, influenza-achtige ziekte. Stijging amylase, ASAT, AF, γ-GT, creatinekinase, creatinine en totaal cholesterol in het bloed. Daling hemoglobine in het bloed. Gewichtsdaling, gewichtstoename.
Soms (0,1-1%): herpesvirusinfectie, anaal of subcutaan abces, furunkel, sepsis, tinea pedis. Huidpapilloom. Eosinofilie, febriele neutropenie, lymfopenie, pancytopenie. Overgevoeligheid. Hyperthyroïdie. Dehydratie, toegenomen eetlust, dyslipidemie, hypoglykemie. Amnesie, verwardheid, desoriëntatie. CVA, intracraniële of cerebrale bloeding. ischemische beroerte, TIA, herseninfarct, bewustzijnsverlies (incl. syncope), tremor, aandachtsstoornis, hyperesthesie, dysesthesie, lethargie, perifere neuropathie, rustelozebenen-syndroom, aangezichtsverlamming. Visusstoornis, conjunctivale bloeding, vermindering in gezichtsscherpte, ooglidoedeem, blefaritis, fotopsie, allergische conjunctivitis, diplopie, oogbloeding, pijn in het oog, jeuk in het oog, oogzwelling, periorbitaal oedeem, fotofobie. Gehoorstoornis. Myocardinfarct, hartruis, pericardiale effusie, hartfalen, diastolische disfunctie, linkerbundeltakblok, pericarditis. Hypertensieve crisis, claudicatio intermittens, stenose van perifere arterie, hematoom, arteriosclerose, hypotensie, trombose. Pulmonaal oedeem, pleurale effusie, interstitiële longziekte, pleurapijn, pleuritis, keelirritatie, dysfonie, pulmonale hypertensie, piepende ademhaling. Maag-darmbloeding, melena, mondzweer, oesofaguspijn, droge mond, verhoogde gevoeligheid van de tanden, dysgeusie, enterocolitis, maagzweer, gingivitis, hernia hiatus, rectale bloeding. Hepatotoxiciteit, hepatitis, geelzucht, cholestase, hepatomegalie. Exfoliatieve huiduitslag, geneesmiddeleneruptie, pijn aan de huid, ecchymose, zwelling in het gelaat, blaarvorming, huidcysten, erythema nodosum, hyperkeratose, petechiën, fotosensibilisatie, psoriasis, huidverkleuring, huidexfoliatie, hyperpigmentatie van de huid, huidhypertrofie, huidulceratie. Spierstijfheid, zwelling van gewrichten, artritis, flankpijn. Mictiedrang, nachtelijke mictie, chromaturie, hematurie, nierfalen, incontinentie.
Zelden (0,01-0,1%): hepatitis B-reactivering. Oraal papilloom, paraproteïnemie. Secundaire hyperparathyroïdie, thyroïditis. Eetluststoornis, tumorlysissyndroom. Dysforie. Basilarisstenose, hersenoedeem, neuritis optica. Chorioretinopathie, papiloedeem. Cyanose, verlaagde ejectiefractie. Hemorragische shock. Faryngolaryngeale pijn. Ulceratieve gastro-intestinale perforatie, hematemese, oesofagusulcus, ulceratieve oesofagitis, retroperitoneale bloedingen, subileus. Erythema multiforme, hand-voetsyndroom, talghyperplasie, huidatrofie. Borstverharding. Plotselinge dood. Verlaagd bloedglucose, verlaagd bloedinsuline, verhoogd bloedinsuline, verlaagd insuline C-peptide.
Verder is gemeld: ventriculaire disfunctie.
Bijwerkingen
De percentages van bijwerkingen kunnen per indicatie en combinatietherapie iets verschillen. Zie voor details de productinformatie.
Zeer vaak (> 10%): hypertensie, hypotensie. Bloedingen. Urineweginfectie. Droge mond, stomatitis, glossitis, mondulcera, misselijkheid, braken, dyspepsie, diarree, obstipatie, buikpijn. Gewichtsverlies, verminderde eetlust. Slapeloosheid. Duizeligheid, hoofdpijn, smaakstoornis. Dysfonie. Vermoeidheid, asthenie, perifeer oedeem. Artralgie, myalgie, rugpijn, pijn in ledematen, spierpijn. Huiduitslag, hand-voetsyndroom, alopecia. Hypothyroïdie. Trombocytopenie, leukopenie, neutropenie, symfopenie. . Proteïnurie. Hypokaliëmie, hypocalciëmie. Hypercholesterolemie. Stijging TSH. Hypoalbuminemie, stijging ALAT, ASAT, AF, γ-GT, amylase, lipase en bilirubine in het bloed.
Vaak (1-10%): myocardinfarct, hartfalen, verminderde ejectiefractie, verlengd QT-interval. CVA. Longembolie. Anusfistel, flatulentie. Nierfalen (incl. tubulusnecrose). Leverfunctiestoornis, hepatische encefalopathie. Cholecystitis. Malaise. Hyperkeratose. Dehydratie. Stijging creatinine en/of ureum, AF, γGT. Hypomagnesiëmie.
Soms (0,1-1%): TIA, monoparese, posterieur reversibel encefalopathiesyndroom (PRES). Miltinfarct. Pneumothorax. Nefrotisch syndroom. Bijnierinsufficiëntie. Hepatocellulaire schade, leversteatose, icterus, (acute) hepatitis. Pancreatitis, colitis. Perineaal abces. Verstoorde wondgenezing. Osteonecrose van de kaak.
Verder zijn gemeld: aneurysma en/of arteriële dissectie. Fistels gelegen buiten de gastro-intestinale tractus zoals een tracheale, tracheo-oesofageale, oesofageale, cutane fistel of een fistel in de vrouwelijke geslachtsorganen.
Bijwerkingen
Bij opvallend meer of ernstiger bijwerkingen kan sprake zijn van een CYP2D6-polymorfisme (poor metabolizer).
Zeer vaak (> 10%): anorexie, stomatitis, misselijkheid, braken, diarree. Asthenie. Pustuleuze huiduitslag, jeuk, droge huid, huidfissuren, erytheem. Verhoogde ALAT-waarden.
Vaak (1–10%): bloedingen (o.a. epistaxis, hematurie). Interstitiële longziekte (fatale afloop is gemeld). Koorts, dehydratie. Droge mond. Allergische reacties (incl. angio-oedeem en urticaria). Nagelaandoening, alopecia. Conjunctivitis, blefaritis, droog oog, Cystitis. Proteïnurie, verhoogde waarden creatinine, ASAT en totaal bilirubine.
Soms (0,1–1%): perforatie van het maag-darmkanaal. Hepatitis (leverfalen en fatale afloop zijn gemeld). Pancreatitis. Hoornvlieserosie (reversibel, soms met afwijkende wimpergroei), keratitis.
Zelden (0,01-0,1%): hemorragische cystitis. Huidvasculitis, erythema multiforme, toxische epidermale necrolyse, stevens-johnsonsyndroom.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): misselijkheid, braken, buikpijn, diarree (ca. 62-76%). Verminderde eetlust. Verhoogde waarden van ALAT.
Vaak (1-10%): hypertensie, bloedingen (mogelijk fataal), epistaxis. Gewichtsverlies. Hoofdpijn. Huiduitslag. Geneesmiddel-geïnduceerde leverschade (DILI). Verhoogde waarden van ASAT, γ-GT, alkalische fosfatase (AF).
Soms (0,1-1%): myocardinfarct. Nierfalen, proteïnurie. Pancreatitis, colitis. Dehydratie. Jeuk, alopecia. Hyperbilirubinemie. Trombocytopenie.
Verder zijn gemeld: toegenomen kans op (ernstige) bloedingen (soms met fataal verloop). Aneurysma en arteriële dissectie. Maag-darmperforatie.
Interacties
Gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A4/2C8–remmers kan de plasmaconcentratie van dabrafenib doen stijgen; dit zijn o.a. claritromycine, erytromycine, gemfibrozil, grapefruit-/pompelmoessap, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, ritonavir, saquinavir en voriconazol. Overweeg alternatieve geneesmiddelen. Vermijd tevens gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A4/2C8–inductoren, omdat de plasmaconcentratie van dabrafenib kan dalen; dit zijn o.a. barbituraten, carbamazepine, efavirenz, fenytoïne, nevirapine, primidon, rifampicine en sint–janskruid.
Dabrafenib is een enzyminductor en verhoogt de synthese van o.a. CYP3A4, CYP2B6, CYP2C's, UGT's en diverse transporters zoals Pgp en MRP-2; dit kan effect hebben op het metabolisme van vele geneesmiddelen, vooral die met een geringe therapeutische breedte. Daarom bv. bij gelijktijdig gebruik van digoxine extra controleren op een verminderd effect van digoxine, bij vitamine K–antagonisten de INR extra controleren; bij gelijktijdig gebruik van paracetamol is er waarschijnlijk meer kans op leverschade door metabolieten van paracetamol. Het kan 1–3 weken duren voordat de inductie maximaal is en ten minste 2 weken voordat het effect na staken verdwenen is. In vitro is dabrafenib verder nog een remmer van OATP1B1, OATP1B3 en BCRP; de klinische relevantie hiervan is nog niet helemaal duidelijk.
Wees in verband met de kans op maag-darmperforatie voorzichtig met geneesmiddelen die toxisch kunnen zijn voor het maag-darmkanaal, zoals NSAID's.
Wees vooral bij de combinatietherapie (met trametinib) voorzichtig met de combinatie met geneesmiddelen die eveneens spiertoxiciteit geven zoals statinen, fibraten, ciclosporine, daptomycine en abirateron.
Volg de link trametinib#interactiesvoor mogelijke aanvullende interacties bij de combinatietherapie.
Interacties
Gelijktijdig gebruik van sterke of matige CYP3A-remmers vermijden, omdat de plasmaconcentratie van bosutinib toeneemt; dit zijn o.a. ritonavir, saquinavir, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, fluconazol, claritromycine, erytromycine, diltiazem, verapamil, amiodaron, aprepitant, imatinib en grapefruitproducten. Voorzichtig bij gelijktijdig gebruik van lichte CYP3A-remmers zoals cimetidine. Zo ook gelijktijdig gebruik met sterke of matige CYP3A-inductoren vermijden, omdat de plasmaconcentratie van bosutinib daalt; dit zijn o.a. rifampicine, rifabutine, fenytoïne, carbamazepine, oxcarbazepine, sint–janskruid, barbituraten, efavirenz, nevirapine en modafinil. Wees voorzichtig bij gelijktijdig gebruik van lichte CYP3A-inductoren.
Gelijktijdig gebruik van protonpompremmers of H2-receptorantagonisten beïnvloedt de pH–afhankelijke oplosbaarheid van bosutinib, waardoor de plasmaspiegel in belangrijke mate daalt; overweeg als alternatief kortwerkende antacida met een gescheiden inname.
Vermijd combinatie met geneesmiddelen die het QT-interval verlengen (o.a. domperidon, amiodaron, kinidine, disopyramide, sotalol, methadon, tricyclische antidepressiva, sommige antipsychotica, macrolide antibiotica, chinolonen, imidazool–antimycotica); indien dit niet mogelijk is de patiënt monitoren op QT-verlenging.
Behandeling met bosutinib kan leiden tot een significante vermindering van de nierfunctie. Wees daarom extra alert bij de combinatie met (potentieel) nefrotoxische geneesmiddelen zoals aminoglycosiden, amfotericine B, foscarnet, ganciclovir, pentamidine, vancomycine en aldesleukine, maar ook met diuretica, ACE-remmers, AT1-blokkers en NSAID's.
Mogelijk remt bosutinib BCRP in het maag-darmkanaal en OCT1. Wees alert bij de combinatie van substraten van deze transporters die een geringe therapeutische breedte hebben zoals methotrexaat, rosuvastatine en sulfasalazine.
Interacties
Nilotinib wordt vnl. gemetaboliseerd door CYP3A4 en is substraat voor Pgp. Vermijd gelijktijdig gebruik met sterke remmers van CYP3A4 en/of Pgp (zoals claritromycine, erytromycine, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, ritonavir, saquinavir, voriconazol) omdat dit de blootstelling aan nilotinib kan verhogen. Om dezelfde redenen het gebruik van grapefruit/pompelmoessap tijdens de behandeling vermijden. Het gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A4 inductoren (zoals efavirenz, nevirapine, rifampicine, rifabutine, carbamazepine, oxcarbazepine, fenobarbital, fenytoïne, sint-janskruid) wordt sterk afgeraden omdat dit de plasmaconcentratie van nilotinib kan verlagen; rifampicine bv. verlaagt de blootstelling aan nilotinib met ca. 80%. Kies zo mogelijk andere middelen met een lager inductiepotentieel.
De behandeling kan aanleiding geven tot (levensbedreigende) hyperglykemie; een aanpassing van de dosering van bloedglucoseverlagende middelen kan nodig zijn.
Nilotinib is in vitro een relatief sterke remmer van CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 en UGT1A1. Wees daarom voorzichtig bij het gelijktijdig gebruik van substraten van deze enzymen met een smalle therapeutische breedte (zoals alfentanil, fentanyl, ciclosporine, sirolimus, tacrolimus, ergotamine, kinidine, midazolam, pimozide en sommige statinen).
Bij een therapeutische dosering geeft nilotinib een relatief kleine verlenging van het QT-interval. Wees echter voorzichtig bij combinatie met geneesmiddelen die eveneens het QTc-interval verlengen (o.a. kinidine, disopyramide, sotalol, tricyclische antidepressiva, sommige antipsychotica, methadon, fluorchinolonen, macroliden en enkele azoolantimycotica).
Nilotinib heeft een lagere oplosbaarheid bij een hogere pH. Bij gebruik van een H2-receptorantagonist, deze circa 10 uur vóór of 2 uur na nilotinib toedienen. Antacida circa 2 uur vóór of 2 uur na nilotinib toedienen. Desondanks kan nilotinib zonder restricties gelijktijdig worden gebruikt met een protonpompremmer.
Interacties
Wees voorzichtig met de combinatie met andere geneesmiddelen die het QT–interval verlengen zoals amiodaron, disopyramide, kinidine, sotalol, domperidon, tricyclische antidepressiva, sommige antipsychotica, methadon, macrolide antibiotica, fluorchinolonen, enkele antimycotica en selectieve serotonine 5HT3- receptorantagonisten (granisetron, ondansetron).
Tijdens een behandeling met lenvatinib ontstaat zeer vaak hypertensie die met antihypertensiva moet worden behandeld. Wees bij de combinatiebehandeling (lenvatinib + everolimus) echter voorzichtig met geneesmiddelen die inwerken op het renine-angiotensine-aldosteronsysteem vanwege meer kans op acuut nierfalen.
Wees voorzichtig met de combinatie met antiresorptieve bottherapie en/of andere angiogeneseremmers, zoals bevacizumab, vanwege de kans op osteonecrose van de kaak. Voer bij patiënten die zijn behandeld met een intraveneus bisfosfonaat indien mogelijk geen invasieve tandheelkundige behandeling uit, omdat dit een risicofactor is.
Er zijn geen gegevens over gebruik direct na gebruik van sorafenib of andere behandelingen tegen kanker. Mogelijk is er een risico van bijkomende toxiciteit. In klinisch onderzoek werd een 'wash out' periode van ten minste 4 weken aangehouden.
Het is niet bekend of lenvatinib de werkzaamheid van hormonale anticonceptiva kan verminderen (zie ook de rubriek Zwangerschap) of de kans op trombo-embolische complicaties bij deze anticonceptiva vergroot.
Interacties
Gelijktijdig gebruik met krachtige CYP3A4-remmers (zoals ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, erytromycine, claritromycine of HIV-proteaseremmers, grapefruitsap), kan de plasmaconcentratie van gefitinib verhogen door een afgenomen klaring. Gelijktijdig gebruik met CYP3A4-inductoren (rifampicine, fenytoïne, carbamazepine, barbituraten of sint-janskruid) kan de plasmaconcentratie van gefitinib verminderen door een toegenomen klaring.
Gelijktijdige gebruik met antacida, protonpompremmers, en H2-receptorantagonisten vermindert de plasmaconcentratie van gefitinib.
Gelijktijdig gebruik met substraten van CYP2D6 (zoals metoprolol) kan de plasmaconcentratie van het substraat verhogen; dit is van belang bij substraten met een nauwe therapeutische breedte.
Interacties
Nintedanib is een substraat voor Pgp. Bij gelijktijdig gebruik van sterke Pgp-remmers (zoals ketoconazol, itraconazol, kinidine, ciclosporine, claritromycine, erytromycine) kan de blootstelling aan nintedanib toenemen; controleer nauwgezet op mogelijk meer bijwerkingen van nintedanib. Bij gelijktijdig gebruik van sterke Pgp-inductoren (zoals sint-janskruid, rifampicine, carbamazepine) kan de blootstelling aan nintedanib afnemen; gelijktijdige toediening zorgvuldig overwegen.
Bij comedicatie met corticosteroïden of NSAID's is er meer kans op een maag-darmperforatie.
Wees vanwege de kans op bloedingen voorzichtig bij comedicatie met antistollingsmiddelen, corticosteroïden of NSAID's.
Wees voorzichtig met de combinatie met nefrotoxische geneesmiddelen vanwege meer kans op achteruitgang van de nierfunctie en nierfalen.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren in supratherapeutische doseringen (ca. 3× de therapeutische blootstelling) schadelijk gebleken (ventrikelseptumdefecten, embryonale sterfte).
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.
Vruchtbaarheid: Bij dieren zijn negatieve effecten op de mannelijke en vrouwelijke voortplantingsorganen waargenomen. Bij mannen kan de spermatogenese verstoord worden, wat onomkeerbaar kan zijn.
Overig: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste 2 weken na de behandeling (monotherapie) of tot ten minste 16 weken na de laatste dosis. trametinib#zwangerschap (combinatietherapie). Let op: dabrafenib kan de werkzaamheid van hormonale anticonceptiemethoden verminderen, daarom een niet–hormonale vorm van anticonceptie gebruiken (bv. een barrièremiddel).
Zwangerschap
Bosutinib passeert de placenta (aangetoond bij dieren).
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren schadelijk gebleken.
Advies: Gebruik ontraden.
Vruchtbaarheid: Mogelijk heeft bosutinib een negatief effect op de mannelijke vruchtbaarheid. Raad daarom een man voorafgaand aan de behandeling aan om advies in te winnen over cryopreservatie van sperma.
Overig: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen tijdens en gedurende ten minste 1 maand na de therapie.
Zwangerschap
Nilotinib passeert in geringe mate de placenta.
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren, alleen in doses toxisch voor het moederdier, schadelijk gebleken (premature vergroeiing van de aangezichtsbeenderen, viscerale veranderingen, veranderingen in de skeletbeenderen).
Advies: Gebruik ontraden.
Overig: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste 2 weken na de therapie.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens onbekend. Bij dieren in subtherapeutische doses schadelijk gebleken (uitwendig zichtbare als ook viscerale en skeletafwijkingen).
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.
Vruchtbaarheid: Bij dieren zijn bij hoog-therapeutische doses lenvatinib reversibele effecten op de vruchtbaarheid gezien (hypocellulariteit van het seminifereus epitheel, folliculaire atresie).
Overig: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste één maand na de therapie (ten minste 8 weken bij combinatie met everolimus). Het is niet bekend of lenvatinib de werkzaamheid van hormonale anticonceptiva kan verminderen, daarom een additioneel barrièremiddel toepassen. Indien ook everolimus wordt gebruikt wordt combinatie met hormonale anticonceptiva met oestrogenen afgeraden.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren schadelijk gebleken.
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.
Overig: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende de behandeling.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren ook bij (sub)therapeutische spiegels schadelijk gebleken (afwijkingen aan de grote slagaderen en het axiale skelet).
Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd.
Overig: Vóór aanvang van de behandeling zwangerschap uitsluiten. Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste 3 maanden na de therapie. Bij braken en/of diarree kan de werkzaamheid van orale hormonale anticonceptiva verminderd zijn; adviseer in dat geval een alternatieve effectieve anticonceptiemethode.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Het geven van borstvoeding ontraden.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend (bij de mens), ja (bij dieren; concentratie in melk acht keer hoger dan de plasmaconcentratie).
Advies: Het geven van borstvoeding ontraden.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Ja, bij dieren. Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Het geven van borstvoeding ontraden gedurende de behandeling én tot ten minste 2 weken na de laatste dosis.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Ja, bij dieren. Gezien het werkingsmechanisme kan een risico voor de zuigeling niet worden uitgesloten.
Advies: Het geven van borstvoeding is gecontra-indiceerd.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Ja, cumulatie in de melk bij dieren.
Advies: Het geven van borstvoeding is gecontra-indiceerd.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Ja, in geringe mate (bij dieren).
Farmacologisch effect: Risico voor de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding ontraden.
Contra-indicaties
- leverinsufficiëntie.
Contra-indicaties
Zie voor contra-indicaties de rubriek Lactatie.
Contra-indicaties
Zie de rubriek Lactatie.
Contra-indicaties
- overgevoeligheid voor pinda's of soja.
Zie voor meer contra-indicaties de rubriek Zwangerschap.
Waarschuwingen en voorzorgen
Bij de combinatietherapie de bloeddruk controleren voorafgaand én regelmatig tijdens de behandeling in verband met de kans op het ontstaan van hypertensie. Bij hypertensie deze met standaardmedicatie onder controle brengen.
Hevige koortsaanvallen (koorts met ernstige rigor, dehydratie, hypotensie en/of acute nierinsufficiëntie) kunnen optreden, meestal in de eerste behandelmaand. De kans hierop is groter bij de combinatietherapie. Bij een lichaamstemperatuur van ≥ 38,5 ºC de behandeling met dabrafenib onderbreken en controleren op de aanwezigheid van een infectie; na herstel de behandeling herstarten, met een geschikte koortsprofylaxe (paracetamol of eventueel een NSAID). Indien de koorts gepaard ging met hevige klachten de behandeling herstarten in een verlaagde dosis.
Vermindering van de linker ventrikel ejectie fractie (LVEF) of het optreden van linkerventrikeldisfunctie of hartfalen kan gemiddeld 2–5 maanden na aanvang van de behandeling optreden. Ernstige linkerventrikeldisfunctie kan optreden als gevolg van myocarditis. Bepaal vóór de start van de behandeling, een maand na de start en vervolgens iedere 3 maanden de LVEF; bij verslechtering de behandeling van trametinib aanpassen; zie voor meer details trametinib#waarschuwingen. De dosis van dabrafenib hoeft niet te worden aangepast.
Bij de combinatietherapie kan longembolie of diep-veneuze trombose optreden. Laat de patiënt zich direct melden bij de eerste tekenen hiervan zoals dyspneu, pijn op de borst en/of zwelling van armen of benen. Bij een levensbedreigende longembolie de behandeling met zowel dabrafenib als trametinib definitief staken.
Bij de combinatietherapie kunnen ook bloedingen optreden; fatale intracraniële bloedingen zijn gemeld. De mediane tijd tot optreden van bloedingen is ca. 3 maanden.
Bij de combinatietherapie kan interstitiële longziekte (ILD)/pneumonitis optreden, doorgaans 2–6 maanden na aanvang van de behandeling. Bij nieuwe of progressief verlopende pulmonale symptomen (bv. hoesten, dyspneu, hypoxie, pleurale effusie of infiltraten) de behandeling met trametinib onderbreken; bij bevestiging van de diagnose behandelinggerelateerde ILD of pneumonitis trametinib definitief staken. De behandeling met dabrafenib kan met dezelfde dosis worden voortgezet.
Wees voorzichtig bij een ernstige nierfunctiestoornis of matige tot ernstige leverfunctiestoornis. Tijdens de behandeling regelmatig serumcreatinine controleren, omdat nierfalen en granulomateuze nefritis zijn gemeld. Dabrafenib is niet onderzocht bij een nierinsufficiëntie met creatinine > 1,5× ULN. Bij combinatiebehandeling na het starten van de medicatie de leverfunctie elke 4 weken controleren gedurende 6 maanden en daarna op klinische indicatie.
Ernstige huiduitslag ('rash'), waaronder het Stevens-Johnsonsyndroom en DRESS zijn gemeld; laat de patiënt zich onmiddellijk melden wanneer eerste tekenen van huiduitslag ontstaan. Indien zich symptomen van ernstige huidreacties ontwikkelen (huiduitslag met koorts, malaise, vermoeidheid, spier- en/of gewrichtspijn, blaren, laesies in de mond, conjunctivitis, hepatitis en/of eosinofilie) de behandeling (zowel dabrafenib als trametinib) onmiddellijk staken.
Nieuwe huidcarcinomen en secundaire maligniteiten: tijdens behandeling met dabrafenib zijn gevallen van plaveiselcelcarcinoom van de huid (incl. (gemengd) keratoacanthoom) en nieuwe primaire melanomen gemeld. Vóór de behandeling een huidonderzoek uitvoeren, daarna maandelijks gedurende en tot 6 maanden na de behandeling. Tijdens behandeling met BRAF–remmers zijn daarnaast niet–cutane secundaire maligniteiten gemeld, waaronder die met RAS-mutaties. Vóór de behandeling een hoofd– en hals/nekonderzoek (incl. inspectie van mondslijmvlies en lymfeklierpalpatie) uitvoeren en een CT–scan van borst en buik. Voor vrouwen wordt tevens een anaal en bekkenonderzoek aanbevolen. Tijdens de behandeling onderzoek uitvoeren waar klinisch nodig en tot 6 maanden na staken van de behandeling. Wees voorzichtig bij een maligniteit in de voorgeschiedenis of bij bestaande andere tumoren die geassocieerd zijn met RAS-mutaties.
Controleer regelmatig op klachten van het gezichtsvermogen zoals verandering van het zicht en fotofobie en daarnaast op oogpijn. Bij uveïtis, iridocyclitis en iritis de ontsteking onder controle houden met lokale behandelingen. Indien dit niet lukt de behandeling met dabrafenib onderbreken tot de oogontsteking is verdwenen, en herstart de behandeling met een lagere dosis. Bij de combinatietherapie is er geen dosisaanpassing van trametinib nodig. Indien bij de combinatietherapie een loslating van het retinale pigmentepitheel (RPE) optreedt (en bevestigd is), de behandeling van trametinib aanpassen, bij retinale vene-occlusie (RVO) de behandeling met trametinib definitief staken. De dosis van dabrafenib hoeft niet te worden aangepast. Zie voor meer informatie trametinib#waarschuwingen.
Bij combinatietherapie zijn colitis en gastro-intestinale perforatie gemeld; wees voorzichtig bij risicofactoren voor een gastro-intestinale perforatie zoals een voorgeschiedenis van diverticulitis, metastasen naar het maag-darmkanaal en gelijktijdig gebruik van sommige geneesmiddelen zoals NSAID's.
Laat de patiënt zich melden bij eerste tekenen van pancreatitis zoals vooral een aanhoudende buikpijn die ernstig kan zijn en naar de rug kan uitstralen, en daarnaast mogelijk ook misselijkheid, braken, diarree en koorts. Onderbreek de behandeling en wees voorzichtig met herstarten van de behandeling.
Denk aan de diagnose ramdomyolse bij het optreden van spierpijn, braken en geestelijke verwardheid tijdens de combinatietherapie.
Gevallen van sarcoïdose, met name met betrekking tot de huid, longen, ogen en lymfeklieren, zijn gemeld bij de combinatie met trametinib. Meestal kon de behandeling worden voortgezet. Belangrijk is dat sarcoïdose niet verkeerd wordt geïnterpreteerd als ziekteprogressie.
Hemofagocytaire lymfohistiocytose (HLH) is gemeld in combinatie met trametinib. Wees bij deze combinatie hier alert op en staak beide middelen als HLH wordt bevestigd.
Onderzoeksgegevens: relatief weinig onderzoeksgegevens laten zien dat de werkzaamheid van de combinatietherapie dabrafenib+trametinib bij melanoom, ná progressie op een voorafgaande BRAF-remmer, lager is. Daarom bij deze populatie eerst andere behandelopties overwegen. De werkzaamheid en veiligheid van dabrafenib bij wildtype BRAF-melanoom en wildtype BRAF-NSCLC zijn niet vastgesteld. De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen (< 18 j.) zijn niet vastgesteld.
Waarschuwingen en voorzorgen
Bepaal wekelijks een volledig bloedbeeld gedurende de eerste maanden van de behandeling, daarna maandelijks en op klinische indicatie.
Levertoxiciteit en reactivatie van HBV: verhogingen van transaminasen komen doorgaans vroeg in de behandeling voor, bij ca. 80% van de patiënten binnen de eerste drie maanden. Daarom leverfunctietesten uitvoeren vóór aanvang van de behandeling, maandelijks tijdens de eerste drie maanden van de behandeling en wanneer klinisch aangewezen. Onderbreken, verlagen van de dosis of staken van de behandeling kan nodig zijn. Verhogingen van transaminasen, vooral bij gelijktijdige stijging van bilirubine, kunnen een vroege indicatie zijn van geneesmiddelgeïnduceerde leverziekte. Bij patiënten die chronisch drager zijn van HBV is re-activatie van HBV voorgekomen tijdens én na de behandeling met BCR-ABL tyrosinekinaseremmers. Sommige gevallen resulteerden in acuut leverfalen of fulminante hepatitis, leidend tot levertransplantatie of overlijden. Daarom vóór aanvang van de behandeling testen op een HBV-infectie. Bij positieve HBV serologie en bij een positieve test op een HBV-infectie tijdens de behandeling een expert raadplegen op het gebied van leverziekten en de behandeling van HBV. Controleer alle patiënten (en HBV-dragers in het bijzonder) nauwkeurig op signalen en symptomen van een actieve HBV-infectie tijdens de behandeling en gedurende enkele maanden na het beëindigen van de behandeling.
Nefrotoxiciteit: behandeling met bosutinib kan leiden tot een significante vermindering van de nierfunctie. Vóór aanvang van de behandeling en nauwgezet tijdens de behandeling de nierfunctie controleren en wees extra voorzichtig bij aanwezige risicofactoren voor nefrotoxiciteit zoals gebruik nefrotoxische geneesmiddelen (ook dosis en gebruiksduur ervan, zie ook de rubriek Interacties), gebruik van vasopressoren en bestaande nierproblemen.
Beenmergsuppressie: tijdens de eerste maanden van de behandeling wekelijks het volledig bloedbeeld bepalen en daarna maandelijks of op klinische indicatie. De mediane tijdsduur tot optreden is voor anemie en trombocytopenie ca. 28 dagen en voor neutropenie ca. 59 dagen. Onderbreken, verlagen van de dosis of staken van de behandeling kan nodig zijn.
Wees voorzichtig bij risicofactoren voor QT-verlenging zoals hypocalciëmie, hypokaliëmie, hypomagnesiëmie, relevante hartziekte, bradycardie, comedicatie met geneesmiddelen die QT-interval verlengen en congenitale of verworven QT-verlenging. Het is aan te bevelen vóór aanvang van de behandeling een ECG uit te voeren. Bij aanwezigheid van niet te behandelen risicofactoren regelmatig elektrolyten en ECG bepalen. Vóór aanvang van de behandeling tevens hypocalciëmie, –kaliëmie of -magnesiëmie corrigeren en de elektrolyten daarna periodiek controleren. In de klinische onderzoeken waren patiënten met ongecontroleerde of significante hartaandoeningen (bv. recent myocardinfarct, hartfalen of instabiele angina pectoris) uitgesloten.
Bosutinib veroorzaakt vochtretentie; wees vooral alert op het ontstaan van pleura–effusie, longoedeem en pericardeffusie.
Gastro-intestinale toxiciteit: behandeling met bosutinib gaat zeer vaak gepaard met diarree en braken; om de kans hierop te verminderen kan volgens de richtlijn van HOVON eventueel insluipend gedoseerd worden. Gebruik bij recente of nog manifeste klinisch significante gastro-intestinale aandoeningen vermijden. Behandel de diarree en het braken volgens de standaard, maar vermijd hierbij het gebruik van domperidon vanwege de kans op verlenging van het QT-interval (zie rubriek Interacties). Onderbreken, verlagen van de dosis of staken van de behandeling kan nodig zijn.
Wees voorzichtig bij een voorgeschiedenis van pancreatitis. Bij optreden van lipaseverhogingen in combinatie met abdominale symptomen de behandeling onderbreken en eerst een pancreatitis uitsluiten.
Bosutinib kan ernstige huidreacties veroorzaken, zoals het Stevens-Johnsonsyndroom en toxische epidermale necrolyse. Bij optreden van een ernstige huidreactie de behandeling definitief staken.
Vanwege de kans op fotosensibilisatie , de blootsteling aan direct zonlicht of ultraviolette (UV-)straling vermijden.
Patiënten van Aziatische afkomst extra controleren op bijwerkingen, vooral bij een dosisverhoging; uit farmacokinetische populatieanalyses is gebleken dat bosutinib bij deze patiënten verminderd wordt geklaard, met een hogere blootstelling tot gevolg.
Onderzoeksgegevens: de veiligheid en werkzaamheid bij kinderen < 18 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn weinig gegevens over het gebruik bij ouderen. In de klinische onderzoeken waren uitgesloten: patiënten met onvoldoende tot controle gebrachte of significante hartaandoeningen (bv. recent myocardinfarct, congestief hartfalen, instabiele angina pectoris) en patiënten met recente of voortdurende klinisch significante maag-darmstoornissen (bv. ernstig braken en/of diarree).
Dit middel kan invloed hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Raadpleeg ‘Rij Veilig met Medicijnen’ van het IVM.
Waarschuwingen en voorzorgen
Bij chronisch dragerschap van het hepatitis B-virus (HBV) is re-activatie van HBV voorgekomen tijdens én na de behandeling met BCR-ABL tyrosinekinaseremmers. Sommige gevallen resulteerden in acuut leverfalen of fulminante hepatitis, leidend tot levertransplantatie of overlijden. Daarom vóór aanvang van de behandeling testen op een HBV-infectie. Bij positieve HBV-serologie en bij een positieve test op een HBV-infectie tijdens de behandeling een expert raadplegen op het gebied van leverziekten en de behandeling van HBV. Controleer alle patiënten (en HBV-dragers in het bijzonder) nauwkeurig op signalen en symptomen van een actieve HBV-infectie tijdens de behandeling én gedurende enkele maanden ná het beëindigen van de behandeling.
Vóór aanvang van de behandeling het lipidenprofiel controleren, daarna na 3 maanden, 6 maanden en bij chronische behandeling vervolgens jaarlijks. Indien een cholesterolverlagend middel nodig is, kies bij voorkeur een middel dat géén CYP3A4-substraat is (gebruik bv. pravastatine of rosuvastatine) om een interactie (met als gevolg spiertoxiciteit) te vermijden.
Vooral bij nieuw gediagnosticeerde CML zijn vaak cardiovasculaire bijwerkingen gezien (waaronder het optreden van een ischemisch cerebrovasculair accident, ischemische hartziekte en perifere arteriële occlusieve ziekte) en soms plotselinge dood (bij een voorgeschiedenis van hartaandoeningen of bij aanwezigheid van cardiale risicofactoren). Een agressief cardiovasculair risicomanagement is noodzakelijk: beoordeel de cardiovasculaire status voorafgaand en tijdens de behandeling en controleer risicofactoren en behandel deze zo actief mogelijk. Roken is zeer ongewenst: het is een risicofactor voor cardiovasculaire ziekten en daarnaast verhoogt het in sterke mate de progressie naar een blastencrisis. Wees voorzichtig bij risicofactoren voor QT-verlenging zoals hypokaliëmie, hypomagnesiëmie, bradycardie, comedicatie met geneesmiddelen die het QT-interval verlengen (zie rubriek Interacties) of congenitale of verworven QT-verlenging. Hypokaliëmie en hypomagnesiëmie corrigeren voor aanvang van de behandeling en periodiek controleren tijdens de behandeling. Patiënten met significante, of onvoldoende onder controle gebrachte, hartaandoeningen waren niet geïncludeerd in de klinische onderzoeken met nilotinib. Voorbeelden van deze aandoeningen zijn recent myocardinfarct, congestief hartfalen, instabiele angina pectoris of klinisch significante bradycardie.
Tijdens de behandeling kan (levensbedreigende) hyperglykemie optreden; vóór aanvang van de behandeling en tijdens de behandeling (indien klinisch geïndiceerd) het bloedglucoseprofiel controleren.
Cardiopulmonale bijwerkingen/vochtretentie: vanwege de kans op pleurale effusie, pulmonaal oedeem en pericardiale effusie bedacht zijn op een onverwacht snelle toename in lichaamsgewicht en deze zorgvuldig onderzoeken. Deze ernstige vormen van vochtretentie zijn vooral gezien bij patiënten met nieuw gediagnosticeerde CML.
Wees voorzichtig bij een voorgeschiedenis van pancreatitis en bij leverfunctiestoornissen. Overweeg bv. maandelijks de serumlipasespiegel, bilirubine en levertransaminasewaarden te bepalen en wanneer klinisch geïndiceerd. Bij kinderen is er meer kans op verhoging van bilirubine en transaminasewaarden; controleer bij hen ook. Bij stijging van lipasenwaarden in combinatie met buikklachten, de behandeling onderbreken en pancreatitis uitsluiten.
Bloedbeeldafwijkingen: vanwege de kans op CTCAE graad 3–4 anemie, neutropenie en trombocytopenie de eerste twee maanden van de behandeling iedere twee weken een compleet bloedbeeld bepalen, daarna ten minste maandelijks én op indicatie. Deze bijwerkingen treden vaker op bij patiënten eerder behandeld met imatinib, en dan vooral in de acceleratiefase van CML. Myelosuppressie is doorgaans omkeerbaar door onderbreking van de behandeling of dosisverlaging.
Monitor bij kinderen nauwlettend de groei, vanwege kans op groeivertraging.
Staken van de behandeling: bij geschikte volwassen patiënten in de chronische fase die een aanhoudende diepe moleculaire respons hebben bereikt en bij wie expressie van de typische BCR-ABL transcripten e13a2/b2a2 of e14a2/b3a2 is vastgesteld, kan staken van de behandeling worden overwogen. Patiënten moeten deze specifieke transcripten hebben om kwantificering van BCR-ABL, beoordeling van de diepte van de moleculaire respons en vaststelling van mogelijk verlies van deze respons na het staken van de behandeling, mogelijk te maken. Zie voor het protocol rondom staken van de behandeling en hervatten van de behandeling na verlies van de moleculaire respons de officiële productinformatie (CBG/EMA, rubriek 4.2 en 4.4). Na staken van de behandeling treden vaker klachten aan het skeletspierstelsel op dan tijdens de behandeling, zoals myalgie, artralgie, pijn de extremiteiten, botpijn en/of spinale pijn.
Onderzoeksgegevens: er zijn weinig gegevens over het gebruik bij imatinib-resistente of -intolerante kinderen < 6 jaar. De veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld bij:
- kinderen < 2 jaar;
- bij kinderen < 10 jaar met nieuw gediagnosticeerd met Ph+ CML;
- kinderen met Ph+ CML in de acceleratiefase of in een blastaire crisis;
- een verminderde nierfunctie; nilotinib en metabolieten worden echter niet via de nieren uitgescheiden.
Waarschuwingen en voorzorgen
Hypertensie komt zeer vaak voor. Reacties van CTCAE graad 3–4 kwamen in de klinische onderzoeken voor. De mediane tijd tot de eerste symptomen van hypertensie varieert van 16 dagen tot 5 weken. . Bij slecht gecontroleerde hypertensie zijn ernstige complicaties gemeld waaronder aortadissectie. Vóór aanvang van de behandeling moet de bloeddruk goed onder controle zijn en moet de patiënt zonodig gedurende ten minste één week op een stabiele dosis antihypertensivum zijn ingesteld. Na aanvang van de behandeling de bloeddruk controleren na 1 week, vervolgens elke 2 weken gedurende de eerste 2 maanden en daarna maandelijks. Het is belangrijk een eventuele bloeddrukverhoging zo snel mogelijk op te sporen om onderbreking van de behandeling en dosisverlagingen zoveel mogelijk te vermijden. Antihypertensieve medicatie instellen, zodra een verhoogde bloeddruk wordt waargenomen bij een daarvoor normotensieve patiënt. Zie hiervoor ook de officiële productinformatie van CBG/EMA (rubriek 4.4, tabel 2). Wees bij de combinatiebehandeling (lenvatinib + everolimus) echter voorzichtig met geneesmiddelen die inwerken op het renine-angiotensine-aldosteronsysteem vanwege meer kans op acuut nierfalen.
Hartaandoeningen: wees voorzichtig bij risicofactoren voor QT-verlenging zoals hypokalïemie, hypocalciëmie, hypomagnesiëmie, relevante hartziekte, bradycardie, comedicatie met geneesmiddelen die het QT-interval verlengen (zie rubriek Interacties) en congenitale of verworven QT-verlenging. Vóór aanvang van de behandeling het ECG controleren en eventuele elektrolytafwijkingen corrigeren; overweeg ook tijdens de behandeling periodiek de elektrolyten en het ECG te bepalen. De mediane tijd tot de eerste symptomen van bv. hypocalciëmie is 28 weken (niercelcarcinoom) en 11 weken (schildkliercarcinoom). Controleer tevens op het ontstaan van symptomen of verschijnselen van hartfalen.
Tijdens de behandeling zijn bloedingen en trombo-embolieën waargenomen; wees voorzichtig bij bestaande risicofactoren hiervoor. Lenvatinib is niet onderzocht bij patiënten die een arteriële trombo-embolie hadden doorgemaakt in de 6 maanden voorafgaand aan de behandeling; bij deze patiënten voorzichtig zijn. De mediane tijd tot eerste symptomen van een bloeding is ca. 10-12 weken. Bij bestaande levercirrose screenen op slokdarmspataderen; deze eerst behandelen vóór het beginnen van de behandeling met lenvatinib. Bij sommige patiënten met hersenmetastasen is een fatale intracraniële bloeding ontstaan. Verder zijn ernstige tumorgerelateerde bloedingen gezien. Ernstige en fatale bloedingen in de halsslagaders zijn vaker waargenomen; neem voorafgaand aan de behandeling de graad van tumorinvasie/infiltratie van grote bloedvaten (zoals de halsslagader bij schildkliercarcinoom) in overweging in verband met de kans op een ernstige bloeding door inkrimping/necrose van de tumor door de behandeling met lenvatinib. Andere voorbeelden van mogelijke bloedingen door tumorinkrimping zijn die bij tracheo-oesofageale fistels. Ook zijn bloedingen gemeld in de longen, trachea en buik.
Aneurysma's en arteriële dissecties: de kans hierop is groter bij gebruik van remmers van de VEGF-route, ook indien geen sprake is van hypertensie. Weeg voor aanvang van de behandeling af of bij aanwezigheid van risicofactoren (bv. hypertensie, een voorgeschiedenis van aneurysma) een behandeling met lenvatinib is geïndiceerd.
Schildklieraandoeningen: lenvatinib vermindert de exogene schildkliersuppressie. Controleer voorafgaand aan de behandeling en regelmatig tijdens de behandeling de TSH-spiegel en pas zonodig de dosis schildklierhormoon aan.
Hepatotoxiciteit: de leverfunctie (leverenzymen en bilirubine) controleren vóór aanvang van de behandeling, vervolgens elke 2 weken gedurende de eerste 2 maanden en daarna maandelijks. De mediane tijd tot eerste symptomen van een leverreactie varieert van 7-12 weken. . Toxiciteit van graad 3 of hoger treedt op bij 3–5 % van de patiënten. Leverfalen (met fatale afloop) is gemeld bij aanwezigheid van progressieve levermetastasen. Bij hepatocellulair carcinoom nauwgezet monitoren op verslechtering van de leverfunctie zoals hepatische encefalopathie en leverfalen; risicofactoren voor het ontstaan van deze complicaties zijn een ernstiger leverfunctiestoornis en/of grotere levertumorlast voor aanvang van de behandeling en voor hepatische encefalopathie tevens een leeftijd ≥ 75 jaar. Bij een reeds aanwezige leverfunctiestoornis de aanvangsdosis verminderen; zie rubriek Dosering.
Fistels: komen zowel gastro-intestinaal als buiten het maag-darmstelsel voor. Pneumothorax is gemeld al dan niet met een duidelijk bewijs voor een bronchopleurale fistel. Soms kwamen fistels of pneumothorax voor in combinatie met tumorregressie of necrose. Start geen behandeling bij aanwezigheid van een fistel om verergering te voorkómen. Risicofactoren voor het ontstaan van fistels zijn o.a. een eerdere operatie of lokale radiotherapie; ook longmetastasen kunnen het risico op pneumothorax vergroten. Net als andere proteïnekinaseremmers kan lenvatinib een negatief effect hebben op de wondgenezing.
Vanwege een mogelijk vertraagde wondgenezing lenvatinib tijdelijk onderbreken indien een ingrijpende operatie nodig is. Het is niet onderzocht wanneer lenvatinib weer kan worden hervat ná zo'n operatie.
Nierfunctiestoornissen en nierfalen zijn gemeld. Een grote risicofactor hiervoor is dehydratie en/of hypovolemie veroorzaakt door gastro-intestinale toxiciteit. Stel een optimale behandeling in voor misselijkheid, braken en diarree, voordat de behandeling wordt onderbroken of de dosis wordt verlaagd. Proteïnurie komt zeer vaak voor tijdens de behandeling 26–34%); toxiciteit van graad 3 en hoger komt bij ca. 6–14% van de patiënten voor. De mediane tijd tot de eerste symptomen is 6–7 weken. Controleer regelmatig op proteïnurie. De behandeling definitief staken bij optreden van een nefrotisch syndroom.
Gastro-intestinale toxiciteit: diarree komt zeer vaak voor tijdens de behandeling; graad 3 of hoger treedt op bij ca. 21% (niercelcarcinoom), 9% (schildkliercarcinoom) en 4% (hepatocellulair carcinoom) van de patiënten. Medische behandeling van diarree tijdig instellen om dehydratie te voorkómen. Dehydratie is een risicofactor voor o.a. nierfalen. Risicofactoren voor het ontstaan van gastro-intestinale perforatie of fistels zijn o.a. een eerdere abdominale ingreep of lokale radiotherapie.
Posterieur reversibel encefalopathiesyndroom (PRES) kan tot uiting komen als hoofdpijn, convulsies, lethargie, verwardheid, blindheid en andere visuele of neurologische stoornissen. Ook kan lichte tot ernstige hypertensie optreden.
Osteonecrose van de kaak (ONJ) is gemeld. Overweeg een tandheelkundig onderzoek of preventieve tandheelkundige behandeling voorafgaand aan de behandeling met lenvatinib, omdat een invasieve tandheelkundige behandeling een risicofactor is voor (ONJ).
Onderzoeksgegevens: er zijn weinig gegevens over het gebruik bij ouderen (≥ 75 jaar), bij patiënten met een lichaamsgewicht < 60 kg en bij patiënten met een andere etnische afkomst dan blank of Aziatisch. Overigens wordt lenvatinib gemiddeld genomen minder goed verdragen door oudere patiënten of door Aziatische patiënten. De werkzaamheid en veiligheid bij kinderen (< 18 jaar) zijn niet vastgesteld. Op grond van onderzoek bij dieren wordt om veiligheidsredenen gebruik bij kinderen < 2 jaar ontraden. Er zijn geen gegevens over het gebruik bij een ECOG performance status ≥ 2. Ook zijn er geen gegevens over gebruik direct na gebruik van sorafenib of andere behandelingen tegen kanker; mogelijk is er een risico van bijkomende toxiciteit, in klinisch onderzoek werd een 'wash out' periode van ten minste 4 weken aangehouden.
Waarschuwingen en voorzorgen
Periodiek de leverfunctie controleren vanwege mogelijke bijwerkingen zoals hepatitis en leverfalen. Wees voorzichtig bij ontstaan van milde tot matige veranderingen van de leverfuncties; overweeg onderbreking van de behandeling indien deze veranderingen ernstig zijn. Patiënten met matige tot ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pughscore ≥ 7) als gevolg van levercirrose hebben verhoogde plasmaconcentraties van gefitinib en dienen daarom zorgvuldig gecontroleerd te worden op het optreden van bijwerkingen.
Vanwege kans op interstitiële longziekte (LD) bij respiratoire achteruitgang (zoals dyspneu, hoest en koorts), de behandeling met gefitinib onderbreken. Indien ILD wordt bevestigd, de behandeling met gefitinib staken.
Bij symptomen van oogaandoeningen direct een oogarts raadplegen. Bv. bij acute of verergerende oogontsteking, verhoogde traanproductie, fotofobie, wazig zien of een pijnlijk of rood oog. Bij vaststelling van keratitis ulcerosa de behandeling onderbreken of staken.
De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen < 18 jaar zijn niet vastgesteld.
Waarschuwingen en voorzorgen
Gastro-intestinale toxiciteit: diarree is de meest gemelde bijwerking. De diarree is meestal licht tot matig van ernst en treedt doorgaans op tijdens de eerste 3 maanden van de behandeling. Overweeg bij optreden van aanhoudende of matig ernstige diarree, misselijkheid en/of braken de behandeling te onderbreken en na herstel zonodig de dosis te verlagen; anti-emetica en/of loperamide kunnen nodig zijn. Ernstige diarree heeft geleid tot dehydratie en elektrolytstoornissen. Bij ernstige en aanhoudende klachten de behandeling staken. Wees voorzichtig bij patiënten met een eerdere buikoperatie, omdat er mogelijk meer kans is op maag-darmperforaties of ischemische colitis; nintedanib op zijn vroegst 4 weken na een buikoperatie starten. Tevens is er meer kans op een maag-darmperforatie of ischemische colitis bij een voorgeschiedenis van peptische ulcera of divertikelziekte en bij comedicatie met corticosteroïden of NSAID's. Bij ontwikkeling van een maag-darmperforatie of ischemische colitis de behandeling definitief staken. In uitzonderlijke gevallen, na zorgvuldige beoordeling, kan opnieuw worden gestart met nintedanib indien de patiënt volledig is hersteld van de ischemische colitis.
Hepatotoxiciteit: ernstige leverschade (incl. fataal verloop) is waargenomen bij gebruik van nintedanib. Meestal treedt dit op tijdens de eerste drie maanden van de behandeling. Controleer transaminase- en bilirubinespiegels vóór aanvang van de behandeling en daarna periodiek of wanneer klinisch aangewezen. Stijging van leverenzymwaarden is meestal omkeerbaar door dosisverlaging of onderbreking van de behandeling (zie ook de rubriek Dosering). Er is meer kans op de stijging van leverenzymwaarden bij een lichaamsgewicht < 65 kg, naarmate de leeftijd hoger is, bij vrouwen en bij Aziaten; bij deze patiënten extra controleren. Staak de behandeling permanent bij stijging van leverenzymwaarden in combinatie met klinische tekenen van leverschade (zoals geelzucht). Nintedanib en metabolieten worden voornamelijk uitgescheiden via de gal/feces. Daarom bij licht verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 5–6) de dosis aanpassen (zie de rubriek Dosering); gebruik bij een matig tot ernstig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 7–15) wordt vanwege het ontbreken van gegevens, ontraden.
Cardio-vasculaire complicaties: vanwege de kans op hypertensie, de bloeddruk periodiek controleren. Arteriële en veneuze trombo-embolische complicaties kunnen optreden. Wees voorzichtig bij een toegenomen cardiovasculair risico, zoals bij patiënten met coronair vaatlijden; overweeg onderbreking van de behandeling bij eerste symptomen van acute myocardischemie. Van enkele tyrosinekinaseremmers is bekend dat zij de QT-tijd verlengen; wees voorzichtig bij patiënten die meer kans hebben om een verlengde QT-tijd te ontwikkelen. Blokkade van de vasculaire endotheliale groeifactor-receptor (VEGFR) kan leiden tot meer kans op bloedingen; bloedingen zijn gemeld met betrekking tot het maag-darmkanaal, ademhalingsstelsel en het centrale zenuwstelsel, waarvan sommige met fatale afloop. Wees daarom voorzichtig bij patiënten met een pre-existent verhoogd bloedingsrisico; bij hen nintedanib alleen op strikte indicatie toepassen. Blokkade van de VEGFR kan ook de vorming van aneurysma's en/of arteriële dissecties bevorderen. Bij aanwezigheid van risicofactoren, zoals hypertensie of een voorgeschiedenis van aneurysma, vóór start van de behandeling het risico zorgvuldig afwegen.
Nefrotoxiciteit: achteruitgang van de nierfunctie en nierfalen (soms met fataal verloop) zijn gemeld. Controleer daarom regelmatig de nierfunctie, vooral bij bestaande risicofactoren voor achteruitgang van de nierfunctie zoals hoge leeftijd, diabetes mellitus, hypertensie, hartfalen, dehydratie/hypovolemie, een bestaande nierfunctiestoornis, rabdomyolyse en comedicatie met nefrotoxische geneesmiddelen. Daarnaast is ook proteïnurie in het nefrotisch bereik met of zonder nierfunctiebeperking gemeld. Overweeg de behandeling te onderbreken bij symptomen van het nefrotisch syndroom. In zeer zeldzame gevallen is trombotische miroangiopathie (TMA) gemeld; bij optreden hiervan de behandeling staken. Gebruik van nintedanib bij een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) wordt ontraden vanwege het ontbreken van gegevens.
Nintedanib kan op basis van het werkingsmechanisme de wondgenezing verstoren. Na een operatie nintedanib pas starten of hervatten ná adequate wondgenezing.
Onderzoeksgegevens: bij lichte leverinsufficiëntie is de kans op bijwerkingen toegenomen, vanwege een verhoogde blootstelling. Gebruik bij matige tot ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 7–15) en bij een ernstige nierfunctiestoornis wordt ontraden, omdat er geen gegevens beschikbaar zijn. Nintedanib mag niet worden gebruikt bij kinderen < 18 jaar. . Er zijn geen gegevens over het gebruik bij patiënten die een recent myocardinfarct of beroerte hebben doorgemaakt of bij patiënten met een verhoogd bloedingsrisico.
Overdosering
Symptomen
o.a. nier- en hartfalen.
Voor meer informatie over een vergiftiging met lenvatinib neem contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Neem voor informatie over een vergiftiging met nintedanib contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Proteïnekinaseremmer. Dabrafenib remt BRAF–kinasen met oncogene mutaties (V600–mutaties). Oncogene mutaties in BRAF leiden tot constitutieve activering van de RAS-/RAF-/MEK-/ERK-route. Door de remming van BRAF-kinasen wordt de vorming van geactiveerde BRAF-eiwitten onderbroken, welke betrokken zijn bij celproliferatie, differentiatie en secretie.
Kinetische gegevens
Resorptie | voedsel vertraagt én vermindert de absorptie van dabrafenib. |
F | gem. 95%. |
T max | ca. 2 uur. |
Eiwitbinding | > 99%. |
Metabolisering | in de lever door voornamelijk CYP2C8 en CYP3A4 tot het actieve hydroxy–dabrafenib en desmethyl–dabrafenib (laatste wordt tevens gevormd in de darmen). De actieve metabolieten worden verder gemetaboliseerd door CYP3A4. |
Eliminatie | met de feces 71%, met de urine 23% (als metabolieten). |
T 1/2el | 10 uur (dabrafenib en hydroxy–dabrafenib), 21–22 uur (desmethyl–dabrafenib). |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Tyrosinekinaseremmer. Bosutinib remt de activiteit van de abnormale BCR-ABL-kinase die CML bevordert. Remt tevens de kinasen van de Src-familie, waaronder Src, Lyn en Hck. In vitro remt bosutinib de proliferatie en overleving van CML-cellijnen, waaronder die met imatinib-resistente vormen van BCR-ABL.
Kinetische gegevens
Resorptie | traag. Voedsel verhoogt de blootstelling aan bosutinib met factor 1,7. |
F | ca. 34%. |
T max | ca. 6 uur. |
V d | 33,3 l/kg. |
Eiwitbinding | ca. 96%. |
Metabolisering | in de lever door voornamelijk CYP3A4 tot weinig actieve metabolieten. |
Eliminatie | met de feces ca. 91%, met de urine ca. 3%. |
T 1/2el | ca. 36 uur. |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Tyrosinekinaseremmer. Nilotinib remt specifiek de activiteit van het BCR-ABL kinase. Hiermee remt het de proliferatie en induceert het apoptose in primaire Philadelphia-chromosoom-positieve leukemiecellen van CML-patiënten. Nilotinib remt tevens de PDGF, KIT en Efrine-receptorkinases. Nilotinib is werkzaam in leukemische cellijnen die representatief zijn voor varianten van imatinibgevoelige én -resistente ziekte.
Kinetische gegevens
Resorptie | na orale toediening zonder voedsel ca. 30%, met voedsel hoger. Mogelijk ca. 48% minder bij een totale of 22% bij een partiële gastrectomie. |
T max | ca. 3 uur. |
Eiwitbinding | ca. 98%. |
Metabolisering | gedeeltelijk; in de lever voornamelijk door CYP3A4. |
Eliminatie | ca. 94% met de feces, waarvan ca. 69% onveranderd. |
Overig | binnen 7 dagen wordt > 90% van de dosis uitgescheiden. |
T 1/2el | ca. 17 uur. |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Proteïnekinaseremmer. Lenvatinib is een meervoudige angiokinaseremmer die kinaseactiviteit blokkeert van receptoren van vasculaire endotheliale groeifactor (VEGFR 1-3), de fibroblastgroeifactorreceptoren (FGFR) 1-4, KIT en RET, en receptoren van aan bloedplaatjes afgeleide receptoren ('platelet-derived growth factor') PDGFR α. Lenvatinib heeft hierdoor anti-angiogene eigenschappen en remt (in vitro) de tumorgroei.
Kinetische gegevens
T max | 1–4 uur. |
F | ca. 85%. |
V d | 0,6–1,7 l/kg. |
Eiwitbinding | 98–99%, hoofdzakelijk aan albumine, daarnaast aan α1-zure glycoproteïne en γ-globuline. |
Metabolisering | gedeeltelijk, via diverse mechanismen (CYP3A4 en een aanzienlijk deel niet-CYP-gemedieerde routes). |
Eliminatie | met de feces ca. 67%, met de urine ca. 25%. |
T 1/2el | ca. 28 uur. |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
EGFR-TK-(tyrosinekinase)remmer. Remt de intracellulaire fosforylering van de epidermale groeifactorreceptor (EGFR) waardoor verstoring optreedt van verschillende voor de ontwikkeling van tumoren belangrijke processen.
Kinetische gegevens
F | 59%. |
T max | 3–7 uur. |
V d | 20 l/kg. |
Eiwitbinding | ca. 90%. |
Metabolisering | in de lever voornamelijk door CYP3A4 en in mindere mate CYP2D6. |
Eliminatie | voornamelijk met de feces (metabolieten) en < 4% met de urine. |
T 1/2el | 41 uur. |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Klein-moleculaire tyrosinekinaseremmer die kinaseactiviteit blokkeert van receptoren, zoals de van bloedplaatjes afgeleide groeifactorreceptoren (PDGFR) α en β, de fibroblastgroeifactorreceptoren (FGFR) 1–3 en de vasculaire endotheliale groeifactoren (VEGFR) 1–3. Hierdoor remt nintedanib de activatie van FGFR- en PDGFR-signaalroutes die essentieel zijn voor de proliferatie, migratie en differentiatie van longfibroblasten/myofibroblasten. Hiermee wordt de hermodellering van fibrotisch weefsel bij interstitiële longziektes geremd.
Kinetische gegevens
T max | ca. 2 uur (nuchter), ca. 4 uur (gevoede toestand). |
F | ca. 5% door onder andere een 'first pass'-effect. Na inname van voedsel neemt de blootstelling met ca. 20% toe. |
V d | ca. 15 l/kg. |
Eiwitbinding | ca. 98%. |
Metabolisering | vnl. via hydrolyse tot een niet-werkzame metaboliet, daarna glucuronidering. |
Eliminatie | via de feces ca. 93%, via de urine < 1%. |
T 1/2el | 10–15 uur. |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
dabrafenib hoort bij de groep proteïnekinaseremmers.
- abemaciclib (L01EF03) Vergelijk
- acalabrutinib (L01EL02) Vergelijk
- afatinib (L01EB03) Vergelijk
- alectinib (L01ED03) Vergelijk
- asciminib (L01EA06) Vergelijk
- avapritinib (L01EX18) Vergelijk
- axitinib (L01EK01) Vergelijk
- binimetinib (L01EE03) Vergelijk
- bosutinib (L01EA04) Vergelijk
- brigatinib (L01ED04) Vergelijk
- cabozantinib (L01EX07) Vergelijk
- ceritinib (L01ED02) Vergelijk
- cobimetinib (L01EE02) Vergelijk
- crizotinib (L01ED01) Vergelijk
- dacomitinib (L01EB07) Vergelijk
- dasatinib (L01EA02) Vergelijk
- encorafenib (L01EC03) Vergelijk
- entrectinib (L01EX14) Vergelijk
- erlotinib (L01EB02) Vergelijk
- everolimus (bij maligne aandoening) (L01EG02) Vergelijk
- fedratinib (L01EJ02) Vergelijk
- gefitinib (L01EB01) Vergelijk
- gilteritinib (L01EX13) Vergelijk
- ibrutinib (L01EL01) Vergelijk
- idelalisib (L01EM01) Vergelijk
- imatinib (L01EA01) Vergelijk
- lapatinib (L01EH01) Vergelijk
- larotrectinib (L01EX12) Vergelijk
- lenvatinib (L01EX08) Vergelijk
- lorlatinib (L01ED05) Vergelijk
- midostaurine (L01EX10) Vergelijk
- neratinib (L01EH02) Vergelijk
- nilotinib (L01EA03) Vergelijk
- nintedanib (bij interstitiële longziekte) (L01EX09) Vergelijk
- nintedanib (bij maligne aandoening) (L01EX09) Vergelijk
- osimertinib (L01EB04) Vergelijk
- palbociclib (L01EF01) Vergelijk
- pazopanib (L01EX03) Vergelijk
- pemigatinib (L01EN02) Vergelijk
- pirtobrutinib (L01EL05) Vergelijk
- ponatinib (L01EA05) Vergelijk
- regorafenib (L01EX05) Vergelijk
- ribociclib (L01EF02) Vergelijk
- ruxolitinib (L01EJ01) Vergelijk
- selpercatinib (L01EX22) Vergelijk
- sorafenib (L01EX02) Vergelijk
- sunitinib (L01EX01) Vergelijk
- temsirolimus (L01EG01) Vergelijk
- tepotinib (L01EX21) Vergelijk
- tivozanib (L01EK03) Vergelijk
- trametinib (L01EE01) Vergelijk
- tucatinib (L01EH03) Vergelijk
- vandetanib (L01EX04) Vergelijk
- vemurafenib (L01EC01) Vergelijk
- zanubrutinib (L01EL03) Vergelijk
Groepsinformatie
bosutinib hoort bij de groep proteïnekinaseremmers.
- abemaciclib (L01EF03) Vergelijk
- acalabrutinib (L01EL02) Vergelijk
- afatinib (L01EB03) Vergelijk
- alectinib (L01ED03) Vergelijk
- asciminib (L01EA06) Vergelijk
- avapritinib (L01EX18) Vergelijk
- axitinib (L01EK01) Vergelijk
- binimetinib (L01EE03) Vergelijk
- brigatinib (L01ED04) Vergelijk
- cabozantinib (L01EX07) Vergelijk
- ceritinib (L01ED02) Vergelijk
- cobimetinib (L01EE02) Vergelijk
- crizotinib (L01ED01) Vergelijk
- dabrafenib (L01EC02) Vergelijk
- dacomitinib (L01EB07) Vergelijk
- dasatinib (L01EA02) Vergelijk
- encorafenib (L01EC03) Vergelijk
- entrectinib (L01EX14) Vergelijk
- erlotinib (L01EB02) Vergelijk
- everolimus (bij maligne aandoening) (L01EG02) Vergelijk
- fedratinib (L01EJ02) Vergelijk
- gefitinib (L01EB01) Vergelijk
- gilteritinib (L01EX13) Vergelijk
- ibrutinib (L01EL01) Vergelijk
- idelalisib (L01EM01) Vergelijk
- imatinib (L01EA01) Vergelijk
- lapatinib (L01EH01) Vergelijk
- larotrectinib (L01EX12) Vergelijk
- lenvatinib (L01EX08) Vergelijk
- lorlatinib (L01ED05) Vergelijk
- midostaurine (L01EX10) Vergelijk
- neratinib (L01EH02) Vergelijk
- nilotinib (L01EA03) Vergelijk
- nintedanib (bij interstitiële longziekte) (L01EX09) Vergelijk
- nintedanib (bij maligne aandoening) (L01EX09) Vergelijk
- osimertinib (L01EB04) Vergelijk
- palbociclib (L01EF01) Vergelijk
- pazopanib (L01EX03) Vergelijk
- pemigatinib (L01EN02) Vergelijk
- pirtobrutinib (L01EL05) Vergelijk
- ponatinib (L01EA05) Vergelijk
- regorafenib (L01EX05) Vergelijk
- ribociclib (L01EF02) Vergelijk
- ruxolitinib (L01EJ01) Vergelijk
- selpercatinib (L01EX22) Vergelijk
- sorafenib (L01EX02) Vergelijk
- sunitinib (L01EX01) Vergelijk
- temsirolimus (L01EG01) Vergelijk
- tepotinib (L01EX21) Vergelijk
- tivozanib (L01EK03) Vergelijk
- trametinib (L01EE01) Vergelijk
- tucatinib (L01EH03) Vergelijk
- vandetanib (L01EX04) Vergelijk
- vemurafenib (L01EC01) Vergelijk
- zanubrutinib (L01EL03) Vergelijk
Groepsinformatie
nilotinib hoort bij de groep proteïnekinaseremmers.
- abemaciclib (L01EF03) Vergelijk
- acalabrutinib (L01EL02) Vergelijk
- afatinib (L01EB03) Vergelijk
- alectinib (L01ED03) Vergelijk
- asciminib (L01EA06) Vergelijk
- avapritinib (L01EX18) Vergelijk
- axitinib (L01EK01) Vergelijk
- binimetinib (L01EE03) Vergelijk
- bosutinib (L01EA04) Vergelijk
- brigatinib (L01ED04) Vergelijk
- cabozantinib (L01EX07) Vergelijk
- ceritinib (L01ED02) Vergelijk
- cobimetinib (L01EE02) Vergelijk
- crizotinib (L01ED01) Vergelijk
- dabrafenib (L01EC02) Vergelijk
- dacomitinib (L01EB07) Vergelijk
- dasatinib (L01EA02) Vergelijk
- encorafenib (L01EC03) Vergelijk
- entrectinib (L01EX14) Vergelijk
- erlotinib (L01EB02) Vergelijk
- everolimus (bij maligne aandoening) (L01EG02) Vergelijk
- fedratinib (L01EJ02) Vergelijk
- gefitinib (L01EB01) Vergelijk
- gilteritinib (L01EX13) Vergelijk
- ibrutinib (L01EL01) Vergelijk
- idelalisib (L01EM01) Vergelijk
- imatinib (L01EA01) Vergelijk
- lapatinib (L01EH01) Vergelijk
- larotrectinib (L01EX12) Vergelijk
- lenvatinib (L01EX08) Vergelijk
- lorlatinib (L01ED05) Vergelijk
- midostaurine (L01EX10) Vergelijk
- neratinib (L01EH02) Vergelijk
- nintedanib (bij interstitiële longziekte) (L01EX09) Vergelijk
- nintedanib (bij maligne aandoening) (L01EX09) Vergelijk
- osimertinib (L01EB04) Vergelijk
- palbociclib (L01EF01) Vergelijk
- pazopanib (L01EX03) Vergelijk
- pemigatinib (L01EN02) Vergelijk
- pirtobrutinib (L01EL05) Vergelijk
- ponatinib (L01EA05) Vergelijk
- regorafenib (L01EX05) Vergelijk
- ribociclib (L01EF02) Vergelijk
- ruxolitinib (L01EJ01) Vergelijk
- selpercatinib (L01EX22) Vergelijk
- sorafenib (L01EX02) Vergelijk
- sunitinib (L01EX01) Vergelijk
- temsirolimus (L01EG01) Vergelijk
- tepotinib (L01EX21) Vergelijk
- tivozanib (L01EK03) Vergelijk
- trametinib (L01EE01) Vergelijk
- tucatinib (L01EH03) Vergelijk
- vandetanib (L01EX04) Vergelijk
- vemurafenib (L01EC01) Vergelijk
- zanubrutinib (L01EL03) Vergelijk
Groepsinformatie
lenvatinib hoort bij de groep proteïnekinaseremmers.
- abemaciclib (L01EF03) Vergelijk
- acalabrutinib (L01EL02) Vergelijk
- afatinib (L01EB03) Vergelijk
- alectinib (L01ED03) Vergelijk
- asciminib (L01EA06) Vergelijk
- avapritinib (L01EX18) Vergelijk
- axitinib (L01EK01) Vergelijk
- binimetinib (L01EE03) Vergelijk
- bosutinib (L01EA04) Vergelijk
- brigatinib (L01ED04) Vergelijk
- cabozantinib (L01EX07) Vergelijk
- ceritinib (L01ED02) Vergelijk
- cobimetinib (L01EE02) Vergelijk
- crizotinib (L01ED01) Vergelijk
- dabrafenib (L01EC02) Vergelijk
- dacomitinib (L01EB07) Vergelijk
- dasatinib (L01EA02) Vergelijk
- encorafenib (L01EC03) Vergelijk
- entrectinib (L01EX14) Vergelijk
- erlotinib (L01EB02) Vergelijk
- everolimus (bij maligne aandoening) (L01EG02) Vergelijk
- fedratinib (L01EJ02) Vergelijk
- gefitinib (L01EB01) Vergelijk
- gilteritinib (L01EX13) Vergelijk
- ibrutinib (L01EL01) Vergelijk
- idelalisib (L01EM01) Vergelijk
- imatinib (L01EA01) Vergelijk
- lapatinib (L01EH01) Vergelijk
- larotrectinib (L01EX12) Vergelijk
- lorlatinib (L01ED05) Vergelijk
- midostaurine (L01EX10) Vergelijk
- neratinib (L01EH02) Vergelijk
- nilotinib (L01EA03) Vergelijk
- nintedanib (bij interstitiële longziekte) (L01EX09) Vergelijk
- nintedanib (bij maligne aandoening) (L01EX09) Vergelijk
- osimertinib (L01EB04) Vergelijk
- palbociclib (L01EF01) Vergelijk
- pazopanib (L01EX03) Vergelijk
- pemigatinib (L01EN02) Vergelijk
- pirtobrutinib (L01EL05) Vergelijk
- ponatinib (L01EA05) Vergelijk
- regorafenib (L01EX05) Vergelijk
- ribociclib (L01EF02) Vergelijk
- ruxolitinib (L01EJ01) Vergelijk
- selpercatinib (L01EX22) Vergelijk
- sorafenib (L01EX02) Vergelijk
- sunitinib (L01EX01) Vergelijk
- temsirolimus (L01EG01) Vergelijk
- tepotinib (L01EX21) Vergelijk
- tivozanib (L01EK03) Vergelijk
- trametinib (L01EE01) Vergelijk
- tucatinib (L01EH03) Vergelijk
- vandetanib (L01EX04) Vergelijk
- vemurafenib (L01EC01) Vergelijk
- zanubrutinib (L01EL03) Vergelijk
Groepsinformatie
gefitinib hoort bij de groep proteïnekinaseremmers.
- abemaciclib (L01EF03) Vergelijk
- acalabrutinib (L01EL02) Vergelijk
- afatinib (L01EB03) Vergelijk
- alectinib (L01ED03) Vergelijk
- asciminib (L01EA06) Vergelijk
- avapritinib (L01EX18) Vergelijk
- axitinib (L01EK01) Vergelijk
- binimetinib (L01EE03) Vergelijk
- bosutinib (L01EA04) Vergelijk
- brigatinib (L01ED04) Vergelijk
- cabozantinib (L01EX07) Vergelijk
- ceritinib (L01ED02) Vergelijk
- cobimetinib (L01EE02) Vergelijk
- crizotinib (L01ED01) Vergelijk
- dabrafenib (L01EC02) Vergelijk
- dacomitinib (L01EB07) Vergelijk
- dasatinib (L01EA02) Vergelijk
- encorafenib (L01EC03) Vergelijk
- entrectinib (L01EX14) Vergelijk
- erlotinib (L01EB02) Vergelijk
- everolimus (bij maligne aandoening) (L01EG02) Vergelijk
- fedratinib (L01EJ02) Vergelijk
- gilteritinib (L01EX13) Vergelijk
- ibrutinib (L01EL01) Vergelijk
- idelalisib (L01EM01) Vergelijk
- imatinib (L01EA01) Vergelijk
- lapatinib (L01EH01) Vergelijk
- larotrectinib (L01EX12) Vergelijk
- lenvatinib (L01EX08) Vergelijk
- lorlatinib (L01ED05) Vergelijk
- midostaurine (L01EX10) Vergelijk
- neratinib (L01EH02) Vergelijk
- nilotinib (L01EA03) Vergelijk
- nintedanib (bij interstitiële longziekte) (L01EX09) Vergelijk
- nintedanib (bij maligne aandoening) (L01EX09) Vergelijk
- osimertinib (L01EB04) Vergelijk
- palbociclib (L01EF01) Vergelijk
- pazopanib (L01EX03) Vergelijk
- pemigatinib (L01EN02) Vergelijk
- pirtobrutinib (L01EL05) Vergelijk
- ponatinib (L01EA05) Vergelijk
- regorafenib (L01EX05) Vergelijk
- ribociclib (L01EF02) Vergelijk
- ruxolitinib (L01EJ01) Vergelijk
- selpercatinib (L01EX22) Vergelijk
- sorafenib (L01EX02) Vergelijk
- sunitinib (L01EX01) Vergelijk
- temsirolimus (L01EG01) Vergelijk
- tepotinib (L01EX21) Vergelijk
- tivozanib (L01EK03) Vergelijk
- trametinib (L01EE01) Vergelijk
- tucatinib (L01EH03) Vergelijk
- vandetanib (L01EX04) Vergelijk
- vemurafenib (L01EC01) Vergelijk
- zanubrutinib (L01EL03) Vergelijk
Groepsinformatie
nintedanib (bij interstitiële longziekte) hoort bij de groep proteïnekinaseremmers.
- abemaciclib (L01EF03) Vergelijk
- acalabrutinib (L01EL02) Vergelijk
- afatinib (L01EB03) Vergelijk
- alectinib (L01ED03) Vergelijk
- asciminib (L01EA06) Vergelijk
- avapritinib (L01EX18) Vergelijk
- axitinib (L01EK01) Vergelijk
- binimetinib (L01EE03) Vergelijk
- bosutinib (L01EA04) Vergelijk
- brigatinib (L01ED04) Vergelijk
- cabozantinib (L01EX07) Vergelijk
- ceritinib (L01ED02) Vergelijk
- cobimetinib (L01EE02) Vergelijk
- crizotinib (L01ED01) Vergelijk
- dabrafenib (L01EC02) Vergelijk
- dacomitinib (L01EB07) Vergelijk
- dasatinib (L01EA02) Vergelijk
- encorafenib (L01EC03) Vergelijk
- entrectinib (L01EX14) Vergelijk
- erlotinib (L01EB02) Vergelijk
- everolimus (bij maligne aandoening) (L01EG02) Vergelijk
- fedratinib (L01EJ02) Vergelijk
- gefitinib (L01EB01) Vergelijk
- gilteritinib (L01EX13) Vergelijk
- ibrutinib (L01EL01) Vergelijk
- idelalisib (L01EM01) Vergelijk
- imatinib (L01EA01) Vergelijk
- lapatinib (L01EH01) Vergelijk
- larotrectinib (L01EX12) Vergelijk
- lenvatinib (L01EX08) Vergelijk
- lorlatinib (L01ED05) Vergelijk
- midostaurine (L01EX10) Vergelijk
- neratinib (L01EH02) Vergelijk
- nilotinib (L01EA03) Vergelijk
- nintedanib (bij maligne aandoening) (L01EX09) Vergelijk
- osimertinib (L01EB04) Vergelijk
- palbociclib (L01EF01) Vergelijk
- pazopanib (L01EX03) Vergelijk
- pemigatinib (L01EN02) Vergelijk
- pirtobrutinib (L01EL05) Vergelijk
- ponatinib (L01EA05) Vergelijk
- regorafenib (L01EX05) Vergelijk
- ribociclib (L01EF02) Vergelijk
- ruxolitinib (L01EJ01) Vergelijk
- selpercatinib (L01EX22) Vergelijk
- sorafenib (L01EX02) Vergelijk
- sunitinib (L01EX01) Vergelijk
- temsirolimus (L01EG01) Vergelijk
- tepotinib (L01EX21) Vergelijk
- tivozanib (L01EK03) Vergelijk
- trametinib (L01EE01) Vergelijk
- tucatinib (L01EH03) Vergelijk
- vandetanib (L01EX04) Vergelijk
- vemurafenib (L01EC01) Vergelijk
- zanubrutinib (L01EL03) Vergelijk