Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Epivir
Bijlage 2
ViiV Healthcare bv.
- Toedieningsvorm
- Drank
- Sterkte
- 10 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- 240 ml
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 150 mg, 300 mg
Lamivudine
Bijlage 2
Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 100 mg, 150 mg, 300 mg
Zeffix
Bijlage 2
GlaxoSmithKline bv
- Toedieningsvorm
- Drank
- Sterkte
- 5 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- 240 ml
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 100 mg
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Eerste keus in de behandeling van therapie-naïeve volwassen patiënten met een HIV-1-infectie is meestal een tripeltherapie. Deze bestaat uit twee nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI’s) in combinatie met een derde actief antiretroviraal middel uit een van de volgende drie klassen: bij voorkeur een integraseremmer (INSTI) met een hoge barrière tot resistentie (bictegravir of dolutegravir), en in specifieke situaties met een non-nucleoside reverse-transcriptaseremmer (NNRTI), of een proteaseremmer (PI) met een farmacokinetische booster (cobicistat of ritonavir). Bij de meeste personen met HIV is ook een behandelregime bestaande uit twee middelen mogelijk, meestal dolutegravir/lamivudine (een INSTI met één NRTI), na uitsluiting van enkele exclusiecriteria. De keuze voor een combinatie van antiretrovirale middelen is afhankelijk van diverse factoren, en dient te worden gemaakt op geleide van het resistentieprofiel. Zie voor meer informatie de richtlijn HIV op nvhb.nl.
Lamivudine is een NRTI. Als onderdeel van een combinatiebehandeling met dolutegravir plus abacavir of tenofovir(alafenamide of –disoproxil) is het eerste keus bij therapie-naïeve volwassenen met HIV-1.
Lamivudine wordt afgeraden als behandeling van chronische hepatitis B, vanwege het grote risico op antivirale resistentie. Overweeg switchen naar entecavir, tenofovirdisoproxil(fumaraat) of tenofoviralafenamide bij patiënten die reeds met lamivudine worden behandeld.
Aan de vergoeding van lamivudine zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.
Indicaties
Behandeling van:
- HIV-1-infectie, in combinatie met andere antiretrovirale middelen, bij volwassenen en kinderen (Epivir, lamivudine);
- Chronische hepatitis B bij volwassenen met:
- gecompenseerde leverziekte, met tekenen van actieve virale replicatie, aanhoudend verhoogde waarden in het serum van ALAT-spiegels én histologische tekenen van actieve leverontsteking en/of fibrose, als het gebruik van een alternatief antiviraal middel met een hogere genetische barrière tegen resistentie niet mogelijk óf niet geschikt is (Zeffix, lamivudine);
- gedecompenseerde leverziekte, in combinatie met een tweede middel zonder kruisresistentie tegen lamivudine (Zeffix, lamivudine).
Gerelateerde informatie
Doseringen
Bij dit geneesmiddel wordt (ook) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op TDM-protocollen van antiretrovirale middelen van tdm-protocollen.nl.
Bij het wisselen tussen de drank en de tablet, de doseringsaanbevelingen opvolgen die specifiek bij die formulering horen.
Epivir: bij kinderen die ten minste 14 kg wegen en bij volwassenen bij voorkeur de tablet geven, omdat bij gebruik van de drank lagere percentages virologische suppressie en vaker voorkomende virale resistentie zijn gemeld.
HIV-infectie
Volwassenen (incl. ouderen), kinderen > 25 kg
Epivir, lamivudine: Ook bij patiënten met tevens een chronische hepatitis B-infectie: 150 mg 2×/dag óf 300 mg 1×/dag. Bij overgaan naar een dosering 1×/dag, de eerstvolgende eenmaaldaagse dosering ca. 12 uur na de laatste tweemaaldaagse dosering innemen. Bij terugschakelen naar een tweemaaldaags regime wordt na ca. 24 uur gestart met de tweemaaldaagse dosis.
Verminderde nierfunctie: Creatinineklaring 30–49 ml/min: 150 mg als startdosis, gevolgd door 150 mg 1×/dag; creatinineklaring 15–29 ml/min: startdosis 150 mg, gevolgd door 100 mg 1×/dag; creatinineklaring 5–14 ml/min: startdosis 150 mg, gevolgd door 50 mg 1×/dag; creatinineklaring < 5 ml/min: 50 mg als startdosis, gevolgd door 25 mg 1×/dag.
Kinderen < 25 kg
Epivir: Drank: 5 mg/kg lichaamsgewicht 2×/dag óf 10 mg/kg 1×/dag, max. 300 mg per dag. Tabletten: dit is voor een lichaamsgewicht ≥ 20 tot < 25 kg: 's ochtends 75 mg en 's avonds 150 mg, of 225 mg 1×/dag; 14 tot < 20 kg: 75 mg 2×/dag of 150 mg 1×/dag. Bij kinderen vanaf 3 maanden tot 1 jaar oud wordt het tweemaaldaags regime aanbevolen (5 mg/kg 2×/dag); indien niet haalbaar overweeg dan een dosis eenmaal per dag (10 mg/kg/dag); er zijn relatief weinig gegevens bekend over eenmaaldaags doseren bij deze patiëntengroep.
Verminderde nierfunctie: (kinderen ≥ 3 mnd. < 25 kg): creatinineklaring 30–49 ml/min: startdosis 5 mg/kg, gevolgd door 5 mg/kg 1×/dag; creatinineklaring 15–29 ml/min: startdosis 5 mg/kg gevolgd door 3,3 mg/kg 1×/dag; creatinineklaring 5–14 ml/min: startdosis 5 mg/kg gevolgd door 1,6 mg/kg 1×/dag; creatinineklaring < 5 ml/min: startdosis 1,6 mg/kg gevolgd door 0,9 mg/kg 1×/dag.
Er zijn relatief weinig gegevens bij kinderen < 3 maanden, zie rubriek 5.2 van de officiële productinformatie CBG/EMA van Epivir voor meer informatie hierover, zie hiervoor de link onder 'Zie ook'.
Chronische hepatitis B
Volwassenen (incl. ouderen)
Zeffix, lamivudine: 100 mg 1×/dag. Behandelduur: Bij patiënten met HBeAg-positieve chronische hepatitis B zonder cirrose: de behandeling voortzetten ten minste 6–12 maanden nadat HBeAg-seroconversie (HBeAg en HBV-DNA-verlies met detectie van Anti-HBe) is bevestigd, om het risico van virologische relaps te beperken, óf totdat HBsAg seroconversie is opgetreden. Staken van de behandeling overwegen bij verlies van effectiviteit. Dat is bij blijvende terugkeer van de serum-ALAT-waarde en het HBV-DNA naar het niveau van voor de behandeling; verder ook bij verslechtering van de leverhistologie of andere tekenen van hepatitis. Bij patiënten met HBeAg-negatieve chronische hepatitis B (pre-core mutant) zonder cirrose: de behandeling voortzetten ten minste totdat HBs seroconversie optreedt of totdat verlies van werkzaamheid is vastgesteld.
Bij patiënten met gedecompenseerde leveraandoeningen, -cirrose of na het ontvangen van een levertransplantaat wordt het staken van de behandeling niet aangeraden.
Co-infectie met HIV: De dosering zoals voorgeschreven voor een HIV-infectie handhaven.
Verminderde nierfunctie: Creatinineklaring 30–49 ml/min: startdosis 100 mg, gevolgd door onderhoudsdosering van 50 mg 1×/dag; creatinineklaring 15–29 ml/min: startdosis 100 mg, gevolgd door onderhoudsdosering van 25 mg 1×/dag; creatinineklaring 5–14 ml/min: startdosis 35 mg, gevolgd door onderhoudsdosering van 15 mg 1×/dag; creatinineklaring < 5 ml/min: startdosis 35 mg, gevolgd door onderhoudsdosering van 10 mg 1×/dag.
Intermitterende hemodialyse (uitgaande van ≤ 4 uur dialyse, 2–3×/week): verlaag de initiële dosering aan de hand van de creatinineklaring van de patiënt (restklaring). Tijdens de dialyse zijn geen verdere dosisaanpassingen nodig.
Verminderde leverfunctie: Geen dosisaanpassing nodig, omdat gegevens van patiënten met een leverfunctiestoornis, incl. patiënten met terminale leverziekte die wachten op een transplantatie, geen significante beïnvloeding van de farmacokinetiek door het disfunctioneren van de lever laten zien.
Toediening voor een patiënt die tabletten niet kan doorslikken: gebruik de drank of maak eventueel de tabletten fijn en vermeng met een kleine hoeveelheid halfvast voedsel of vloeistof; daarna het mengsel onmiddellijk innemen.
Bijwerkingen
Bij HIV-infectie
Vaak (1-10%): vermoeidheid, malaise, koorts. Hoofdpijn, slapeloosheid. Misselijkheid, braken, buikpijn, buikkrampen, diarree. Hoesten, neusklachten. Spierpijn. Huiduitslag, alopecia.
Soms (0,1-1%): neutropenie, anemie, trombocytopenie. (Tijdelijke) verhoging van serumleverenzymen (ASAT, ALAT).
Zelden (0,01-0,1%): hepatitis. Verhoging van serumamylasespiegels, pancreatitis. Rabdomyolyse. Angio-oedeem.
Zeer zelden (< 0,01%): 'pure red cell'-aplasie. Perifere neuropathie, paresthesie. Lactaatacidose.
Verder zijn gemeld: toename in serumlipiden- en bloedglucosespiegels, gewichtstoename.
Na aanvang van antiretrovirale combinatietherapie (cART) bij een ernstige immuundeficiëntie kan het immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS) optreden. Ook kunnen in dit kader auto-immuunziekten optreden door immuunreactivering, zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom. De tijd tot optreden van de ziekte is variabel, echter vaak pas vele maanden na aanvang van de behandeling.
Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, gevorderde HIV-infectie of langdurige blootstelling aan cART.
Bij HBV-infectie
Zeer vaak (> 10%): verhoging ALAT-waarde.
Vaak (1-10%): huiduitslag, jeuk. Verhoging CK-waarde, spieraandoeningen inclusief spierpijn en spierkrampen.
Zelden (0,01-0,1%): angio-oedeem.
Zeer zelden (< 0,01%): lactaatacidose.
Verder zijn gemeld: trombocytopenie. Rabdomyolyse.
Interacties
Vermijd combinatie met emtricitabine; via beïnvloeding van de actieve secretie door de nieren kunnen bij deze combinatie (en andere cytidine analoga) de plasmaspiegels van zowel lamivudine als emtricitabine stijgen.
Trimethoprim verhoogt via beïnvloeding van de actieve secretie door de nieren de blootstelling aan lamivudine met ca. 40%; gelijktijdige toediening met hoge doses vermijden, zoals bij de behandeling van een Pneumocystis jiroveci-pneumonie met cotrimoxazol. Bij lagere dosering is alleen dosisaanpassing van lamivudine nodig als er sprake is van een verminderde nierfunctie.
Vermijd chronisch gebruik van sorbitol of andere osmotisch werkende polyalcoholen of suikeralcoholen (zoals mannitol, lactitol of xylitol), omdat bij gelijktijdige toediening van sorbitol de AUC en Cmax van lamivudine dalen. Als gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, overweeg dan om de HIV-1/HBV 'viral load' frequenter te controleren.
Vermijd gelijktijdige toediening met cladribine, omdat de werkzaamheid hiervan mogelijk afneemt door lamivudine (door remming van de intracellulaire fosforylering van cladribine).
Zie voor meer informatie over deze en de andere interacties van lamivudine de pagina HIV Drug Interactions van de University of Liverpool.
Zwangerschap
Lamivudine passeert de placenta.
Teratogenese: Gebruik van lamivudine bij een groot aantal zwangerschappen (> 5500 met blootstelling in het 1e trimester en > 1000 met blootstelling in het 2e en 3e trimester) heeft geen misvormend effect laten zien. Van nucleoside- en nucleotide-analogen is wel aangetoond dat ze in verschillende mate mitochondriale beschadiging kunnen veroorzaken.
Farmacologisch effect: Mitochondriale disfunctie is gemeld bij HIV-negatieve kinderen die in utero en/of postnataal zijn blootgesteld aan nucleoside-analoga, met als gevolg meestal voorbijgaande hematologische (anemie, neutropenie) en metabole (hyperlipasemie, hyperlactatemie) stoornissen en daarnaast, in zeldzame gevallen, laat intredende neurologische stoornissen (hypertonie, convulsies, abnormaal gedrag) waarvan nog niet is bekend of deze tijdelijk of blijvend van aard zijn.
Advies: Kan worden gebruikt.
Overig: Het kind dat in utero is blootgesteld aan lamivudine en relevante symptomen vertoont, klinisch en middels laboratoriumtesten controleren op mitochondriale disfunctie.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Ja, in een concentratie gelijk aan die in het serum. De resulterende serumconcentratie van lamivudine bij de zuigeling is echter zeer laag (< 4% van de maternale serumconcentratie). De serumconcentratie neemt verder af tot ondetecteerbare niveau's wanneer de zuigeling de leeftijd van 24 weken bereikt.
Farmacologisch effect: Er is ruime ervaring met lamivudine tijdens de lactatie, hierbij zijn geen nadelige effecten bij de zuigeling gezien.
Advies: Bij een maternale HIV-infectie borstvoeding ontraden omdat de kans bestaat op overdracht van HIV. Bij gebruik wegens een HBV-infectie: lamivudine kan waarschijnlijk veilig gebruikt worden. Bij HBV-overdracht door de moeder, ondanks adequate profylaxe, overwegen de borstvoeding te staken om de kans op het ontstaan van lamivudineresistente mutanten in het kind te reduceren.
Contra-indicaties
Er zijn van dit middel geen (klinisch relevante) contra-indicaties bekend.
Waarschuwingen en voorzorgen
Algemeen
- Staak de behandeling onmiddellijk bij verdenking op pancreatitis, aan de hand van symptomen of laboratoriumwaarden. Ernstige, soms fataal verlopende, gevallen van lactaatacidose zijn in verband gebracht met pancreatitis, leversteatose, lever- en nierfalen. De behandeling ook staken bij het optreden van progressieve hepatomegalie, snel toenemende aminotransferasespiegels, symptomatische hyperlactatemie en/of metabole- of lactaatacidose.
- Mitochondriale disfunctie is gemeld bij kinderen die in utero en/of postnataal zijn blootgesteld aan nucleoside-analoga (zie ook de rubrieken Zwangerschap en Lactatie).
Hulpstoffen
- Wees voorzichtig met propyleenglycol, in de dranken, bij zuigelingen < 4 weken oud, zeker in combinatie met andere middelen die een substraat voor alcoholdehydrogenase, zoals propyleenglycol of ethanol, bevatten.
- Saccharose, in de dranken, kan bij gebruik ≥ 2 weken de tanden beschadigen. Let ook op met saccharose bij diabetes mellitus, vanwege het suikergehalte in de dranken.
Bij HIV-infectie
- Immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS) is gemeld, doorgaans in de eerste 2–4 weken tot 6 maanden na de start van cART (antiretrovirale combinatietherapie). Vooral bij ernstige immuundeficiëntie (CD4-getal < 100 cellen/mm³) bij aanvang van de behandeling is er meer kans op ontstekingsreacties op latent aanwezige opportunistische infecties, met ernstige klinische ziektebeelden tot gevolg, zoals CMV-retinitis, focale en/of gegeneraliseerde mycobacteriële infecties of een Pneumocystis jiroveci-pneumonie. Ook gemeld zijn auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom. De tijd tot optreden van deze ziekten is variabel, echter vaak pas vele maanden na aanvang van de behandeling.
- Bij een al bestaande leverfunctiestoornis en bij een chronische co-infectie met HBV of HCV neemt de kans op ernstige en mogelijk fatale hepatische bijwerkingen toe. Patiënten met een bestaande leverfunctiestoornis nauwlettend controleren; bij duidelijke verergering van de leverziekte de behandeling tijdelijk of definitief staken.
- Bij optreden van pijnlijke en/of stijve gewrichten of bij problemen met bewegen de diagnose osteonecrose overwegen.
- Er zijn onvoldoende onderzoeksgegevens over het gebruik bij kinderen < 3 maanden.
Bij HBV-infectie
- Meet tijdens de behandeling minimaal elke 3 maanden ALAT-en HBV-DNA-waarden en bij HBeAg-positieve patiënten elke 6 maanden het HBeAg. Spontane exacerbaties bij chronische hepatitis B komen relatief vaak voor en worden gekenmerkt door voorbijgaande toename van de serum-ALAT-waarde. Na starten kan de serum-ALAT-waarde stijgen terwijl de serum HBV-DNA-spiegels afnemen. Bij gecompenseerde leverziekte gaat zo'n stijging van de serum-ALAT-waarde doorgaans niet vergezeld van een toename van de serum bilirubineconcentraties of van verschijnselen van hepatische decompensatie. Bij langdurige therapie is ontwikkeling van YMDD-mutanten mogelijk, waarbij de serum HBV-DNA- en ALAT-waarden stijgen ten opzichte van eerder in de behandeling. Bij ontstaan van YMDD-mutanten op basis van de therapeutische richtlijnen een verandering naar of toevoeging van een tweede middel zonder kruisresistentie tegen lamivudine overwegen als HBV-DNA in het serum aantoonbaar blijft op of na 24 weken behandeling. Na staken van de behandeling kan eveneens een acute exacerbatie optreden met een stijging in zowel de serum-ALAT-waarde als de HBV-DNA-spiegel. Meestal zijn deze exacerbaties, vaak optredend tussen 8–12 weken na de behandeling, spontaan reversibel, maar enkele gevallen met fatale afloop zijn gemeld. Na staken van de behandeling daarom gedurende ten minste 4 maanden regelmatig ALAT-waarden en bilirubinespiegels bepalen en daarna op klinische indicatie. Er zijn onvoldoende gegevens over het opnieuw opstarten van een behandeling met lamivudine bij een recidiverende hepatitis na de vorige behandeling.
- Bij het ondergaan van een transplantatie of bij gedecompenseerde levercirrose is er een groter risico op actieve virusreplicatie. Bij die patiënten minstens iedere maand controleren op klinische, virologische en serologische parameters geassocieerd met hepatitis B, antivirale respons, lever- en nierfunctie; na eventueel staken van de behandeling tot ten minste 6 maanden hierna blijven controleren op deze parameters.
- Een HIV-mutatie kan ontstaan bij de behandeling van een HBV-infectie met lamivudine 100 mg als monotherapie bij patiënten die ook zijn geïnfecteerd met HIV. Bij een nog niet vastgestelde of onbehandelde HIV-infectie kan het tot snel optredende resistentie van HIV en beperking van de behandelmogelijkheden leiden. Geef voor aanvang van de behandeling van HBV met lamivudine en periodiek tijdens de behandeling, advies over HIV en bied HIV-testen aan.
- Er zijn onvoldoende onderzoeksgegevens over het gebruik bij:
- kinderen (< 18 jaar);
- patiënten die ook geïnfecteerd zijn met HCV of HDV;
- HBeAg-negatieve (pre-core mutante) patiënten;
- patiënten die gelijktijdig een immunosuppressieve behandeling ondergaan, waaronder chemotherapie bij kanker.
Overdosering
Symptomen
Onder andere misselijkheid, braken, diarree, huiduitslag, vermoeidheid. Overdosering van NRTI's kan perifere neuropathie of myopathie veroorzaken.
Zie voor meer informatie over symptomen en de behandeling, de stofmonografie lamivudine op de website van het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum (vul eerst gegevens m.b.t. de blootstelling aan lamivudine, de leeftijd, het gewicht en geslacht van patiënt in, om de monografie te bereiken).
Eigenschappen
Nucleoside-analoog en 'Reverse Transcriptase Inhibitor' (NRTI). Lamivudine (= 3TC) is een antivirale stof die werkzaam is tegen retrovirussen zoals het HIV-type 1 en 2 maar ook tegen het hepatitis B-virus (HBV).
Het is pas werkzaam nadat het intracellulair door fosforylering is omgezet in de actieve metaboliet lamivudinetrifosfaat. Deze metaboliet remt het HIV-reverse-transcriptase door competitie met het natuurlijke substraat (deoxycytidinetrifosfaat) en blokkeert daardoor voortijdig de virale DNA-ketenverlenging.
Bij een hepatitis B-infectie berust het werkingsmechanisme op remming van viraal HBV-polymerase door incorporatie van lamivudinetrifosfaat in de keten, waardoor vorming van viraal DNA wordt geblokkeerd.
Kinetische gegevens
| F | 80–85% bij volwassenen, 58–66% bij kinderen < 12 jaar. |
| T max | ca. 1 uur, vertraagd met voedsel. |
| V d | ca. 1,3 l/kg. |
| Overig | Penetratie in de liquor: spiegels ca. 12% van die in plasma (2–4 uur na orale toediening). |
| Metabolisering | in beperkte mate in de lever (5–10%), tot het inactieve lamivudine-trans-sulfoxide. |
| Eliminatie | vnl. onveranderd met de urine via glomerulaire filtratie en actieve secretie (door het organisch kationtransportsysteem), ca. 4% als lamivudine-trans-sulfoxide. Lamivudine wordt deels door hemodialyse verwijderd. |
| T 1/2el | 18–19 uur (lamivudine in plasma), bij pasgeboren neonaten: 14 uur (range 6–35 uur). |
| T 1/2el | intracellulair lamivudinetrifosfaat: 16–19 uur. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
lamivudine hoort bij de groep HIV nucleoside reverse-transcriptaseremmers.