Samenstelling

Delstrigo Aanvullende monitoring Merck Sharp & Dohme bv

Toedieningsvorm: Tablet, omhuld

Bevat per tablet: doravirine 100 mg, lamivudine 300 mg en tenofovirdisoproxil 245 mg (als fumaraat).

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Samenstelling

Triumeq Bijlage 2 ViiV Healthcare bv.

Toedieningsvorm: Tablet, omhuld

Bevat per tablet: dolutegravir (als natriumzout) 50 mg, abacavir (als sulfaat) 600 mg en lamivudine 300 mg.

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Advies

Eerste keus in de behandeling van therapie-naïeve volwassen patiënten met een HIV-1-infectie is tripeltherapie bestaande uit een integraseremmer (INSTI) met twee nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI’s). De keuze voor een combinatie van antiretrovirale middelen is afhankelijk van diverse factoren, en dient te worden gemaakt op geleide van het resistentieprofiel. Zie voor meer informatie de richtlijn HIV op NVHB.nl.

Doravirine is een NNRTI. Lamivudine is een NRTI, als onderdeel van een combinatiebehandeling met andere antiretrovirale middelen is het eerste keus bij therapie-naïeve volwassenen met HIV-1. Tenofovirdisoproxil is ook een NRTI. Tenofovirdisoproxil is als onderdeel van een combinatiebehandeling eerste keus bij therapie-naieve volwassenen met HIV-1. Tenofovirdisoproxil geeft meer kans op nier- en bottoxiciteit dan tenofoviralafenamide, maar is minder dan tenofoviralafenamide gerelateerd aan verhoogde waarden van de serumlipiden.

Advies

Eerste keus in de behandeling van therapie-naïeve volwassen patiënten met een HIV-1-infectie is tripeltherapie bestaande uit een integraseremmer (INSTI) met twee nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI’s). De keuze voor een combinatie van antiretrovirale middelen is afhankelijk van diverse factoren, en dient te worden gemaakt op geleide van het resistentieprofiel. Zie voor meer informatie de richtlijn HIV op NVHB.nl.

Dolutegravir/abacavir/lamivudine is een eerste keus combinatiebehandeling voor therapie-naïeve volwassenen met HIV-1, echter alléén bij aangetoond HLA-B*5701-negatieve patiënten.

Aan de vergoeding van dolutegravir/abacavir/lamivudine zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.

Indicaties

Behandeling van volwassenen met een HIV-1-infectie zonder aanwijzingen voor resistentie tegen de NNRTI-klasse, lamivudine of tenofovir.

Gerelateerde informatie

HIV-infectie

Indicaties

Behandeling van een HIV-infectie, bij volwassenen en kinderen ouder dan 12 jaar en die ten minste 40 kg wegen.

Gerelateerde informatie

HIV-infectie

Dosering

Klap alles open Klap alles dicht

HIV-1-infectie

Volwassenen (incl. ouderen > 65 jaar):

Oraal: één tablet 1×/dag met of zonder voedsel.

Dosisaanpassing bij comedicatie met matig-sterke CYP3A-inductoren: Bij gelijktijdig gebruik van rifabutine of andere matig-sterke CYP3A-inductoren (zoals bosentan, dabrafenib, modafinil, telotristat-ethyl) de dosis doravirine verhogen naar 100 mg 2×/dag. Dit wordt bereikt door het toevoegen van één tablet doravirine 100 mg (als monotherapie) die met een interval van ca. 12 uur na het combinatiepreparaat moet worden ingenomen.

Verminderde nierfunctie: bij een creatinineklaring ≥ 50 ml/min is geen dosisaanpassing nodig. Staak de behandeling met dit combinatiepreparaat indien de creatinineklaring onder deze waarde daalt; bij een dergelijke nierfunctiestoornis dient het toedieningsinterval van lamivudine en tenofovirdisoproxil te worden aangepast, hetgeen niet mogelijk is met de combinatie.

Verminderde leverfunctie: bij een lichte of matig-ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 5-9) is geen dosisaanpassing nodig. Wees voorzichtig met dit combinatiepreparaat bij een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10-15), doravirine is hierbij niet onderzocht; onbekend is of de blootstelling aan doravirine toeneemt. Daarnaast zijn de veiligheid en werkzaamheid van lamivudine bij gedecompenseerde leverziekte niet vastgesteld.

Vergeten dosis: deze alleen nog innemen indien de volgende (geplande) dosis minstens 12 uur later moet worden ingenomen. Geen dubbele dosis innemen om een gemiste dosis in te halen.

Toedieningsinformatie: oraal in zijn geheel (zonder kauwen, breken, malen) innemen, met of zonder voedsel.

Dosering

Bij dit geneesmiddel wordt (tevens) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op HIV-middelen van tdm-monografie.org.

Klap alles open Klap alles dicht

HIV-infectie

Volwassenen en kinderen ≥ 12 jaar en die ten minste 40 kg wegen:

1 tablet 1×/dag.

Dosisaanpassing bij comedicatie met efavirenz, nevirapine, rifampicine of sint-janskruid: naast 1 tablet Triumeq 1×/dag met een interval van ca. 12 uur 1 tablet dolutegravir 50 mg extra geven.

Indien andere dosisaanpassingen noodzakelijk zijn, overschakelen op de afzonderlijke preparaten.

Ouderen (≥ 65 jaar): geen dosisaanpassing nodig, let echter op afname van de nierfunctie en verandering in hematologische parameters.

Verminderde nierfunctie: niet aanbevolen bij een creatinineklaring < 50 ml/min vanwege een verhoging van de plasmaspiegel van lamivudine, bij een mildere nierfunctiestoornis is geen dosisaanpassing nodig.

Verminderde leverfunctie: bij een milde leverinsufficiëntie (Child-Pughscore 5–6) is nauwkeurige controle vereist incl. controle van de abacavir plasmaconcentratie, indien mogelijk. Vanwege gebrek aan gegevens wordt toepassing niet aanbevolen bij een matige of ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pughscore ≥ 7), tenzij strikt noodzakelijk.

Een vergeten dosis alsnog innemen, mits de volgende dosis niet binnen 4 uur moet worden ingenomen. Als de volgende dosis binnen 4 uur moet worden ingenomen, de gemiste dosis niet meer innemen en verder gaan met het gebruikelijke doseerschema.

Toedieningsinformatie: de tablet in zijn geheel innemen met of zonder voedsel.

Bijwerkingen

Vaak (1-10%): hoesten, nasale symptomen. Hoofdpijn, duizeligheid, somnolentie. Abnormale dromen, slapeloosheid, (andere) slaapstoornis. Misselijkheid, braken, buikpijn, diarree, flatulentie. Alopecia, huiduitslag (erythemateus, gegeneraliseerd, (maculo)papuleus, urticaria). Koorts, vermoeidheid. Verhoogde ALAT-waarde.

Soms (0,1-1%): hypertensie. Aandachtsstoornis, geheugenverlies, paresthesie, hypertonie, slaap van een slechte kwaliteit. Nachtmerrie, depressie, angst (incl. gegeneraliseerde angststoornis), prikkelbaarheid, verwardheid, zelfmoordgedachten. Abdominale distensie of ongemak, dyspepsie, obstipatie, zachte ontlasting, gestoorde maag-darmmotiliteit (incl. frequente stoelgang). Pancreatitis. Verhoogde creatininewaarde, proximale tubulopathie (waaronder het syndroom van Fanconi). Myalgie, artralgie, rabdomyolyse en spierzwakte (beide uitsluitend als gevolg van proximale tubulopathie). Jeuk. Anemie, neutropenie, trombocytopenie. Hypokaliëmie, hypofosfatemie. Malaise, asthenie. Verhoogde waarden van ASAT, amylase, lipase. Verlaagd hemoglobinegehalte.

Zelden (0,01-0,1%): angio-oedeem. Dyspneu, tonsillaire hypertrofie. Agressie, hallucinaties, aanpassingsstoornis, veranderde stemming, slaapwandelen. Rectale tenesmus. Acuut verminderde nierfunctie, nefrolithiase, urinewegsteen, (acuut) nierfalen, acute tubulusnecrose, (acute interstitiële) nefritis, nefrogene diabetes insipidus, andere nieraandoening. Skeletspierpijn, osteomalacie (manifesteert zich als botpijn, draagt soms bij aan fracturen), myopathie. Pijn (o.a. op de borst), koude rillingen, dorst. Pustuleuze huiduitslag, allergische dermatitis, rosacea. Hepatische steatose, hepatitis. Lactaatacidose. Hypomagnesiëmie. Verhoogde waarde CK in bloed.

Zeer zelden (< 0,01%): perifere neuropathie. Erytroblastopenie.

Antiretrovirale combinatietherapie (cART) is in verband gebracht met gewichtstoename en metabole stoornissen (zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insulineresistentie, hyperglykemie, het ontstaan of verergering van bestaande diabetes mellitus) en het immuunreconstitutie-inflammatoir-syndroom (IRIS) met bv. reactivering van herpesinfecties of auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barrésyndroom). Ook osteonecrose kan voorkomen, vooral bij gevorderde HIV-infectie of langdurige blootstelling aan cART.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): hoofdpijn, vermoeidheid, slapeloosheid. Misselijkheid, diarree.

Vaak (1-10%): overgevoeligheidsreacties. Hoesten. Dyspepsie, gastro-oesofageale refluxziekte, braken, buikpijn, flatulentie. Anorexie. Asthenie, koorts, malaise. Duizeligheid, slaperigheid, lethargie. Depressie, angst, slaapstoornis, abnormale dromen, nachtmerrie. Huiduitslag, jeuk, alopecia. Artralgie, spieraandoeningen (zoals myalgie). Stijging ALAT, ASAT en creatinekinase-waarden.

Soms (0,1-1%): hepatitis. Neutropenie, anemie, trombocytopenie. Immuunreconstitutie-inflammatoir-syndroom (IRIS). Hypertriglyceridemie, hyperglykemie.

Zelden (0,01-0,1%): rabdomyolyse. Acuut leverfalen. Pancreatitis. Stijging amylasewaarde.

Zeer zelden (< 0,01%): paresthesie, perifere neuropathie. Lactaatacidose. Erythema multiforme, Stevens-Johnsonsyndroom, toxische epidermale necrolyse. Aplastische anemie.

Antiretrovirale combinatietherapie (cART) is in verband gebracht met gewichtstoename en metabole stoornissen (zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insulineresistentie, hyperglykemie, het ontstaan of verergering van bestaande diabetes mellitus) en het immuunreconstitutie-inflammatoir-syndroom (IRIS) met bv. reactivering van herpesinfecties of auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom). Ook osteonecrose kan voorkomen, vooral bij gevorderde HIV-infectie of langdurige blootstelling aan cART. Bij gebruik van NRTI's (m.n. stavudine, zidovudine en didanosine) kan lactaatacidose optreden, gewoonlijk samengaand met hepatische steatose. Lactaatacidose treedt over het algemeen enkele maanden na de start van de behandeling op en kan geassocieerd zijn met pancreatitis, lever- of nierfalen.

Naast deze bijwerkingen zijn nog andere bijwerkingen mogelijk, zie:

Interacties

Delstrigo is bedoeld als een volledige behandeling tegen HIV en mag niet worden gecombineerd met andere antiretrovirale middelen.

Doravirine is substraat voor CYP3A4. Volgens de fabrikant is gelijktijdig gebruik van krachtige inductoren van CYP3A gecontra-indiceerd, vanwege naar verwachting sterke daling van de plasmaconcentratie van doravirine. Voorbeelden van dergelijke geneesmiddelen zijn: carbamazepine, oxcarbazepine, fenytoïne, fenobarbital, rifampicine, lumacaftor, enzalutamide, mitotaan, sint-janskruid.

Zie voor meer informatie over deze en andere interacties van doravirine, en die van lamivudine en tenofovirdisoproxil en eventuele benodigde dosisaanpassingen de pagina HIV-interacties van de UCSF (University of California, San Francisco).

Interacties

Dolutegravir wordt voornamelijk gemetaboliseerd door uridinedifosfaatglucuronosyltransferase 1 family, polypeptide A1, ook wel UGT1A1. Het is ook substraat voor UGT1A3, -1A9, CYP3A4, 'breast cancer resistance protein' (BCRP) en P-glycoproteïne (Pgp). Derhalve kan de gelijktijdige toediening met geneesmiddelen die genoemde enzymen en transporters remmen de plasmaconcentratie van dolutegravir verhogen.

Abacavir wordt gemetaboliseerd door UGT2B7 en door alcoholdehydrogenase; gelijktijdige toediening met induceerders (rifampicine, carbamazepine en fenytoïne) of remmers (valproïnezuur) van UGT-enzymen of van middelen die ook geëlimineerd worden door alcoholdehydrogenase kan de blootstelling aan abacavir veranderen.

In vitro is abacavir een remmer van MATE1 en is lamivudine een remmer van OCT1 en OCT2, de klinische consequenties hiervan zijn niet bekend.

Vermijd bij voorkeur chronische combinatie met osmotisch werkende polyalcoholen (bv. sorbitol, xylitol, mannitol, lactitol) omdat dit de blootstelling aan lamivudine vermindert.

Zie voor meer informatie over deze en andere interacties van dolutegravir, abacavir en lamivudine de pagina HIV-interacties van de van de UCSF (University of California, San Francisco).

Zwangerschap

Doravirine passeert de placenta (bij dieren), ook lamivudine passeert de placenta, van tenofovirdisoproxil is dit onbekend.
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens over het gebruik van doravirine tijdens de zwangerschap. Bij dieren geen aanwijzingen voor schadelijkheid bij supratherapeutische doseringen. Gebruik van lamivudine bij een groot aantal zwangerschappen (> 3000 met blootstelling in het 1^e trimester) heeft geen misvormend effect laten zien. Bij de mens blijkt uit > 1000 zwangerschapsuitkomsten dat tenofovirdisoproxil niet tot teratogene afwijkingen leidt of foetaal/neonataal toxisch is.
Advies: Uit voorzorg het gebruik ontraden.
Vruchtbaarheid: Er zijn geen gegevens over het effect van dit combinatiepreparaat op de vruchtbaarheid bij de mens. Bij dieronderzoek zijn er geen schadelijke effecten op de vruchtbaarheid gezien van de individuele stoffen in supratherapeutische doseringen.

Zwangerschap

Dolutegravir, abacavir en lamivudine passeren de placenta.
Teratogenese: Dolutegravir: relatief weinig gegevens wijzen op een verhoogde incidentie van neuralebuisdefecten (0,9%) bij kinderen van moeders die zijn blootgesteld aan dolutegravir rondom de conceptie en in het 1^e trimester. Meer dan 1000 zwangerschapsuitkomsten na toepassing in het 2^e en 3^e trimester wijzen niet op meer kans op misvormingen of foetale/neonatale bijwerkingen. Het mechanisme waarop dolutegravir van invloed kan zijn op de zwangerschap is echter niet goed bekend, waardoor de veiligheid van toepassing in het 2^e en 3^e trimester onvoldoende bevestigd is. Abacavir en lamivudine: bij de mens op basis van > 800 uitkomsten (> 3000 voor lamivudine) na blootstelling in het 1^e trimester en > 1000 uitkomsten na blootstelling in het 2^e en 3^e trimester lijkt er geen sprake van een toegenomen kans op malformaties of foetale/neonatale toxiciteit door abacavir of lamivudine.
Farmacologisch effect: Mitochondriale disfunctie is gemeld bij HIV-negatieve kinderen die in utero en/of postnataal zijn blootgesteld aan nucleoside-analoga, met als gevolg meestal voorbijgaande hematologische (anemie, neutropenie) en metabole (hyperlactatemie en hyperlipasemie) stoornissen en daarnaast in zeldzame gevallen laat intredende neurologische stoornissen (hypertonie, convulsies, abnormaal gedrag) waarvan nog niet is bekend of deze tijdelijk of blijvend van aard zijn. Daarnaast is de blootstelling (AUC) aan dolutegravir lager gedurende de laatste twee trimesters van de zwangerschap; de AUC is 29–37% lager, de C_min daalt met 34–51%. Abacavir en lamivudine kunnen de cellulaire DNA-replicatie remmen; de klinische relevantie hiervan is onbekend.
Advies: Het gebruik van dolutegravir (en dus dit combinatiepreparaat) tijdens het 1^e trimester wordt ontraden; alleen toepassen als er géén alternatief is. Alleen op strikte indicatie gebruiken in het 2^e en 3^e trimester. Zwangerschap uitsluiten vóór aanvang van de therapie.
Overig: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende de therapie. Een kind dat in utero is blootgesteld aan nucleoside-analoga en relevante symptomen vertoont, klinisch en middels laboratoriumtesten controleren op mitochondriale disfunctie.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Doravirine: onbekend. Ja, bij dieren. Lamivudine: Ja, de resulterende serumconcentratie van lamivudine bij de zuigeling is echter zeer laag (< 4% van de maternale serumconcentratie). De serumconcentratie neemt verder af tot ondetecteerbare niveau's wanneer de zuigeling de leeftijd van 24 weken bereikt. Ook tenofovir wordt in de moedermelk uitgescheiden.
Advies: In Westerse landen wordt het geven van borstvoeding bij een maternale HIV-infectie ontraden, omdat er een kleine (0-5%) kans is op overdracht van HIV. Daarnaast is er mogelijk ook kans op ernstige bijwerkingen bij de zuigeling.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Bij de mens onbekend (dolutegravir, abacavir). Ja, lamivudine met een resulterende serumconcentratie bij de zuigeling die significant lager (< 4%) is dan die in het serum van de moeder. De serumconcentratie neemt verder af tot ondetecteerbare niveau's wanneer de zuigeling de leeftijd van 24 weken bereikt. Bij dieren ja (dolutegravir, abacavir), bij dolutegravir in hogere concentraties dan die in het bloed van de moeder.
Advies: In Westerse landen wordt het geven van borstvoeding bij een maternale HIV-infectie ontraden, omdat er een kleine (0-5%) kans is op overdracht van HIV, daarnaast vanwege eventuele bijwerkingen door dolutegravir bij de zuigeling.

Contra-indicaties

Zie de rubriek Interacties.

Contra-indicaties

dragerschap van het HLA-B*5701-allel (abacavir);
(mogelijke) overgevoeligheidsreactie na eerder gebruik van abacavir of dolutegravir.

Waarschuwingen en voorzorgen

Doravirine is niet onderzocht na eerder virologisch falen op enige andere antiretrovirale behandeling. Er is onvoldoende bewijs om het gebruik van doravirine te rechtvaardigen bij infectie met HIV-1 met bewijs van resistentie tegen de NNRTI-klasse. Er zijn verscheidene NNRTI-substituties die in verband staan met een reductie van de klinische werkzaamheid, voor meer informatie hierover zie de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 5.1, kopje Resistentie) via 'Zie ook'.

Hepatitis B: Controleer alle patiënten voor aanvang van de antiretrovirale behandeling op aanwezigheid van het hepatitis B-virus (HBV). Na het staken van een behandeling met lamivudine of tenofovir bij een co-infectie met HBV zijn ernstige acute exacerbaties van hepatitis waargenomen (met o.a. leverdecompensatie en leverfalen); dergelijke patiënten gedurende ten minste enige maanden klinisch en middels laboratoriumonderzoek nauwlettend monitoren. Een behandeling van hepatitis B kan gerechtvaardigd zijn, in het bijzonder bij een leveraandoening in een gevorderd stadium of bij cirrose.

Nierfunctie: Bij gebruik van tenofovirdisoproxil is een verminderde nierfunctie gemeld, waaronder gevallen van acuut nierfalen en het syndroom van Fanconi. Controleer vóór aanvang van de behandeling de nierfunctie (serumcreatinine) en bij risico op nierdisfunctie ook het serumfosfaat, glucose en eiwit in de urine; herhaal dit wanneer klinisch aangewezen tijdens de behandeling. Controleer frequent(er) bij patiënten met meer kans op een nierfunctiestoornis. Bij een afname van de creatinineklaring naar < 50 ml/min de behandeling met dit combinatiepreparaat staken (zie rubriek Dosering). Indien er van nier- of botafwijkingen sprake is/lijkt, kan er sprake zijn van een proximale tubulopathie en is er grond voor evaluatie van de nierfunctie. Bij patiënten met risicofactoren of een gevorderde HIV-infectie of indien nefrotoxische geneesmiddelen worden gebruikt, is er meer kans op onvolledig herstel van de nierfunctie, ondanks staken van tenofovirdisoproxil. Dit middel vermijden bij gelijktijdig of recent gebruik van nefrotoxische geneesmiddelen, vooral bij patiënten met risicofactoren voor nierdisfunctie.

Overweeg beoordeling van de botmineraaldichtheid bij een voorgeschiedenis van pathologische fracturen of andere risicofactoren voor osteoporose of botverlies. Botafwijkingen en osteomalacie zijn in verband gebracht met proximale niertubulopathie bij gebruik van tenofovirdisoproxil, zich manifesterend als botpijn of pijn in de ledematen, spier- of gewrichtspijn of spierzwakte.

Immuunreconstitutie-inflammatoir-syndroom (IRIS) is gemeld, vooral bij ernstige immuundeficiëntie bij aanvang van de behandeling. Wees hierbij voorzichtig, in verband met meer kans op ontstekingsreacties door asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen die tot ernstige klinische ziektebeelden (zoals CMV-retinitis, focale en/of gegeneraliseerde mycobacteriële infecties of een Pneumocystis jiroveci-pneumonie) kunnen leiden). In dit kader kunnen ook auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barrésyndroom) optreden door immuunreactivering, de tijd tot optreden van deze ziekten is variabel, echter vaak pas vele maanden na aanvang van de behandeling.

Onderzoeksgegevens en ervaring: De werkzaamheid en veiligheid bij kinderen (< 18 jaar) zijn niet vastgesteld.

Waarschuwingen en voorzorgen

De werkzaamheid van dolutegravir is aanzienlijk minder bij virale strengen met Q148 én > 2 secundaire mutaties van G140A/C/S, E138A/K/T of L741; hiermee rekening houden bij bekende resistentie voor integraseremmers.

Overgevoeligheidsreacties: niet gebruiken bij patiënten die drager zijn van het HLA-B*5701-allel omdat die meer kans lopen op ernstige overgevoeligheidsreacties door abacavir. Screen daarom vóór het beginnen van de behandeling elke patiënt op dragerschap van het HLA-B*5701-allel. Dit ook doen vóór een hernieuwde behandeling met abacavir bij patiënten die abacavir eerder hebben verdragen, maar van wie de HLA-B*5701-status onbekend is. Echter ook bij patiënten die géén drager van het HLA-B*5701-allel zijn kan een (ernstige) overgevoeligheidsreactie optreden. Een (ernstige) overgevoeligheidsreactie kan ook door dolutegravir veroorzaakt worden. Vrijwel altijd treedt bij een overgevoeligheidsreactie koorts en/of huiduitslag (maculopapuleus of urticarieel) op, maar die kan ook zonder deze symptomen optreden; andere belangrijke symptomen zijn gastro-intestinale, respiratoire en/of constitutionele symptomen, soms orgaandisfunctie (waaronder ernstige leverreacties). Nauwkeurig iedere 2 weken controleren op overgevoeligheidsverschijnselen, vooral gedurende de eerste twee maanden van de behandeling. Laat de patiënt bij het optreden van een mogelijke overgevoeligheidsreactie (ongeacht HLA-B*5701 status) dit melden en staak de behandeling met dolutegravir/abacavir/lamivudine wanneer een overgevoeligheidsreactie niet uit te sluiten is; tevens de klinische status inclusief transaminasewaardenen bilirubine controleren. Te laat staken van de behandeling kan tot een levensbedreigende reactie leiden. Na het staken nooit meer opnieuw beginnen, vanwege de kans op snel optredende en levensbedreigende overgevoeligheidsreacties bij het eventueel hervatten van de behandeling. Al deze maatregelen gelden ook bij overgevoeligheid door dolutegravir.

Immuunreconstitutie-inflammatoir-syndroom (IRIS) is gemeld, vooral bij ernstige immuundeficiëntie bij aanvang van de behandeling. Wees hierbij voorzichtig, in verband met meer kans op ontstekingsreacties op latent aanwezige opportunistische infecties, met ernstige klinische ziektebeelden tot gevolg (zoals CMV-retinitis, focale en/of gegeneraliseerde mycobacteriële infecties of een Pneumocystis jiroveci-pneumonie). In dit kader kunnen ook auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom) optreden door immuunreactivering. De tijd tot optreden van deze ziekten is variabel, echter vaak pas vele maanden na aanvang van de behandeling.

Bij verdenking op pancreatitis (aan de hand van symptomen of laboratoriumwaarden), de behandeling onmiddellijk staken.

Leverziekten: bij een reeds bestaande leverfunctiestoornis en bij chronische hepatitis B of C tijdens antiretrovirale combinatietherapie neemt het risico van ernstige en mogelijk fatale bijwerkingen op de lever, toe; gebruik bij matige en ernstige leverfunctiestoornis wordt niet aanbevolen. Na het staken van lamivudine kan bij een bestaande hepatitis B virusinfectie een acute exacerbatie van hepatitis optreden.

Nierfunctiestoornis: vanwege lamivudine wordt het gebruik niet aanbevolen bij een creatinineklaring < 50 ml/min (toename plasmaspiegel ten gevolge van afname van de klaring).

Wees bedacht op osteonecrose bij het optreden van pijnlijke en/of het stijf worden van gewrichten.

Myocardinfarct: er is onduidelijkheid of het gebruik van abacavir meer kans geeft op een myocardinfarct; aangeraden wordt om risicofactoren voor een myocardinfarct (bv. roken, hypertensie, hyperlipidemie) te minimaliseren.

Voor de behandeling van vruchtbare vrouwen zie ook rubriek Zwangerschap.

Onderzoeksgegevens: er zijn weinig gegevens over het gebruik bij een leeftijd ≥ 65 jaar. Er zijn geen gegevens over de werkzaamheid en veiligheid bij kinderen < 12 jaar.

Overdosering

Neem voor informatie over een vergiftiging met doravirine/lamivudine/tenofovirdisoproxil contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Overdosering

Neem voor informatie over een vergiftiging met dolutegravir/abacavir/lamivudine contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Doravirine is een antiretroviraal middel, behorend tot de zogenoemde non-nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NNRTI's). Het werkingsspectrum is beperkt tot HIV type 1. Doravirine is een niet-competitieve remmer van het HIV-1-reverse-transcriptase. Doravirine remt niet de menselijke DNA-polymerasen α, β en γ. Er is kruisresistentie waargenomen tussen doravirine en andere NNRTI's (efavirenz, etravirine, nevirapine en rilpivirine)

Lamivudine (= 3TC) is een nucleoside-analoog en 'Reverse Transcriptase Inhibitor' (NRTI). Het is een antivirale stof die werkzaam is tegen retrovirussen zoals het HIV type 1 en 2 maar ook tegen het hepatitis B-virus (HBV). Het is pas werkzaam nadat het intracellulair door fosforylering is omgezet in de actieve metaboliet lamivudinetrifosfaat. Deze metaboliet remt het HIV-reverse-transcriptase door competitie met het natuurlijke substraat (deoxycytidinetrifosfaat) en blokkeert daardoor voortijdig de virale DNA-ketenverlenging. Lamivudine is daarnaast ook werkzaam tegen het hepatitis B-virus (HBV), het werkingsmechanisme hierbij berust op remming van viraal HBV-polymerase door incorporatie van lamivudinetrifosfaat in de keten, waardoor vorming van viraal DNA wordt geblokkeerd.

Tenofovirdisproxil is een nucleotide (nucleoside monofosfaat) HIV-1 reverse-transcriptaseremmer (NRTI). Tenofovirdisoproxil (vaak verkort tot tenofovir, wat met de komst van tenofoviralafenamide minder praktisch is geworden) is een prodrug van tenofovir. Tenofovir wordt op zijn beurt omgezet in de actieve metaboliet tenofovirdifosfaat. Tenofovirdifosfaat remt het HIV-1 reverse-transcriptase (en ook HBV-polymerase) door directe bindingscompetitie met het natuurlijke deoxyribonucleotide-substraat en, na incorporatie in DNA, door DNA-ketenterminatie.

Kinetische gegevens

T _max	2 uur.
V _d	ca. 0,86 l/kg (doravirine).
Metabolisering	doravirine vooral oxidatief; gemedieerd door CYP3A(4). Lamivudine in beperkte mate in de lever (5-10%), tot het inactieve lamivudine-trans-sulfoxide. Tenofovirdisoproxil tot tenofovir door plasma-esterasen; tenofovir wordt intracellulair verder gefosforyleerd tot het werkzame tenofovirdifosfaat.
Eliminatie	doravirine vooral door metabolisering in de lever; slechts in geringe mate onveranderd via de gal en urine. Lamivudine vnl. onveranderd met de urine via glomerulaire filtratie en actieve secretie (organisch kationtransportsysteem), ca. 4% als lamivudine-trans-sulfoxide. Lamivudine wordt deels door hemodialyse verwijderd. Tenofovir onveranderd (ca. 70–80%) met de urine, via glomerulaire filtratie en actieve tubulaire secretie (via OAT 1 en 3 en MRP 4) in de nieren. Tenofovir wordt in geval van hemodialyse deels in het dialysaat uitgescheiden (ca. 10% van de toegediende dosis na 4 uur hemodialyse). Het is niet bekend of tenofovir verwijderd kan worden middels peritoneale dialyse.
T _1/2el	ca. 15 uur (doravirine), ca. 5-7 uur (lamivudine), ca. 12-18 uur (tenofovir).

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Eigenschappen

Anti-HIV-middel. Combinatie van een integraseremmer, ook wel 'integrase strand transfer inhibitor' (INSTI; dolutegravir) en twee nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI's; abacavir en lamivudine).

Meer informatie (o.a. werkingsmechanisme en farmacokinetiek):

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Groepsinformatie

doravirine/lamivudine/tenofovirdisoproxil hoort bij de groep antiretrovirale middelen, combinatiepreparaten.

Groepsinformatie

dolutegravir/abacavir/lamivudine hoort bij de groep antiretrovirale middelen, combinatiepreparaten.

doravirine/​lamivudine/​tenofovirdisoproxil

dolutegravir/​abacavir/​lamivudine

Samenstelling

Delstrigo Aanvullende monitoring Merck Sharp & Dohme bv

Uitleg symbolen

Samenstelling

Triumeq Bijlage 2 ViiV Healthcare bv.

Uitleg symbolen

Advies

Advies

Indicaties

Gerelateerde informatie

Indicaties

Gerelateerde informatie

Dosering

HIV-1-infectie

Volwassenen (incl. ouderen > 65 jaar):

Dosering

HIV-infectie

Volwassenen en kinderen ≥ 12 jaar en die ten minste 40 kg wegen:

Bijwerkingen

Bijwerkingen

Naast deze bijwerkingen zijn nog andere bijwerkingen mogelijk, zie:

Interacties

Interacties

Zwangerschap

Zwangerschap

Lactatie

Lactatie

Contra-indicaties

Contra-indicaties

Waarschuwingen en voorzorgen

Waarschuwingen en voorzorgen

Overdosering

Overdosering

Eigenschappen

Kinetische gegevens

Uitleg afkortingen

Eigenschappen

Meer informatie (o.a. werkingsmechanisme en farmacokinetiek):

Uitleg afkortingen

Groepsinformatie

Groepsinformatie

Kosten

Kosten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

Indicaties

Externe links

Zie ook

Geneesmiddelgroep

Indicaties

Externe links

Service

Over

Web-App

doravirine/lamivudine/tenofovirdisoproxil

dolutegravir/abacavir/lamivudine