Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Mitoxantron (als hydrochloride) XGVS Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Concentraat voor infusievloeistof
- Sterkte
- 2 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- flacon 5 ml, 10 ml, 12,5 ml, 15 ml
Het concentraat bevat mogelijk sulfiet, ontstaan tijdens het productieproces.
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Voor de behandeling van borstkanker en prostaatcarcinoom staan op richtlijnendatabase.nl de geldende behandelrichtlijnen.
Voor de behandeling van chronische myeloïde leukemie (CLL) staat op hematologienederland.nl de geldende behandelrichtlijn.
Voor de behandeling van non-hodgkinlymfoom staat op vademecumhematologie.nl de geldende behandelrichtlijn.
Als acute aanvalsbehandeling bij een aanval/relaps van multiple sclerose kan een stootkuur met methylprednisolon worden overwogen.
(Peg)interferon β, glatirameer, ozanimod, ponesimod, teriflunomide en dimethylfumaraat (of diroximelfumaraat) zijn eerstelijns ziektemodificerende middelen (DMD’s, disease modifying drugs) voor de onderhoudsbehandeling van ambulante patiënten (EDSS 0–5) met ‘relapsing’ multiple sclerose (RMS). Ze verminderen de frequentie van de exacerbaties, nieuwe laesies gezien bij beeldvormend onderzoek en hebben mogelijk een gunstig effect op de ziekteprogressie. Over de effecten op de lange termijn is onvoldoende bekend.
Alemtuzumab, cladribine, fingolimod, natalizumab, ocrelizumab en ofatumumab zijn tweedelijns DMD’s bij relapsing multiple sclerose (RMS). Ze zijn over het algemeen werkzamer dan de eerstelijnsmiddelen. De toepassing is echter risicovoller.
Behandel MS-patiënten niet met mitoxantron, tenzij het verwachte resultaat opweegt tegen de potentiële ernstige risico’s (hoog risico op cardiomyopathie, ovarieel falen, infertiliteit bij mannen, chromosoomafwijkingen en optreden van acute myeloïde leukemie) en er geen alternatieve behandeling beschikbaar is.
Indicaties
Solide tumoren
- Gemetastaseerd mammacarcinoom;
- Palliatie (bv. pijnverlichting) bij gevorderd, castratieresistent prostaatcarcinoom, in combinatie met corticosteroïden.
Hematologische maligniteiten
- Acute myeloïde leukemie (AML) bij volwassenen;
- Remissie-inductiebehandeling van een blastencrisis in chronische myeloïde leukemie (CML) als combinatiebehandeling;
- Non-Hodgkinlymfoom.
Multipele sclerose
- Zeer actieve, recidiverende multipele sclerose (MS), geassocieerd met snel ontwikkelende beperkingen, waar geen alternatieve therapeutische opties voor bestaan.
Gerelateerde informatie
Doseringen
In verband met het mogelijk optreden van het tumorlysissyndroom bij hoge tumorlast vóór en tijdens de behandeling maatregelen nemen ter preventie van uraatnefropathie zoals een adequate hydratie, alkaliseren van de urine en zonodig toedienen van allopurinol of rasburicase.
Mitoxantron niet toedienen indien aantal neutrofielen < 1,5 × 109/l is, tenzij er sprake is van acute myeloïde leukemie.
Gemetastaseerd mammacarcinoom, non-Hodgkinlymfoom:
Volwassenen:
Monotherapie: i.v. begindosering 14 mg/m² lichaamsoppervlak als een enkele i.v. dosis; de toediening met tussenpozen van 21 dagen of langer herhalen, afhankelijk van hematologisch herstel. Bij ontoereikende beenmergreserves of slechte algemene conditie een lagere begindosering nemen: ≤ 12 mg/m². De hoogte van vervolgdoseringen is afhankelijk van de hematologische nadir (doorgaans 10 dagen na toediening).
Bij combinatietherapie met een ander myelosuppressief middel: afhankelijk van de combinatie en toegepaste toedieningsfrequentie 7, 8, 10 of 12 mg/m². De hoogte van vervolgdoseringen is afhankelijk van de hematologische nadir (doorgaans 10 dagen na toediening).
Acute myeloïde leukemie:
Volwassenen:
Monotherapie (bij recidief): i.v. 12 mg/m² lichaamsoppervlak/dag in één dosis, gedurende 5 opeenvolgende dagen (totaal 60 mg/m²).
Combinatietherapie met cytarabine (inductie): i.v.: 12 mg/m² lichaamsoppervlak/dag gedurende 3 opeenvolgende dagen; in combinatie met cytarabine 100 mg/m² lichaamsoppervlak/dag gedurende 7 opeenvolgende dagen (als continu 24-uurs infuus). Op basis van klinisch beeld zonodig een tweede cyclus geven, waarbij mitoxantron gedurende 2 dagen en cytarabine gedurende 5 dagen wordt toegediend.
Combinatietherapie met cytarabine (consolidatie): i.v. 12 mg/m² lichaamsoppervlak/dag op 2 opeenvolgende dagen; in combinatie met cytarabine 100 mg/m² lichaamsoppervlak/dag gedurende 5 opeenvolgende dagen (als continu 24-uurs infuus). De eerste consolidatiekuur ca. 6 weken na de laatste inductiekuur geven en de tweede consolidatiekuur ca. 4 weken na de eerste consolidatiekuur.
Salvage behandeling bij refractaire AML: MEC-schema: i.v. 6 mg/m² lichaamsoppervlak (als langzame bolus); in combinatie met i.v. etoposide 80 mg/m² lichaamsoppervlak (infuus gedurende 1 uur) en cytarabine 1 g/m² lichaamsoppervlak (infuus gedurende 6 uur/dag gedurende 6 dagen).
Blastencrisis bij chronische myeloïde leukemie
Volwassenen
Monotherapie bij recidief: i.v. 10–12 mg/m² lichaamsoppervlak/dag in één dosis, gedurende 5 opeenvolgende dagen (totaal 50–60 mg/m²).
Pijnverlichting bij castratieresistent prostaatcarcinoom
Volwassenen
i.v. 12–14 mg/m² lichaamsoppervlak, als een kortdurend infuus, iedere 21 dagen, in combinatie met oraal lage dosis corticosteroïden. Let hierbij op de cumulatieve dosis en controleer op het ontstaan van cardiotoxiciteit (vooral bij een totaaldosis van > 140 mg/m²; zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen).
Zeer actieve, recidiverende multipele sclerose
Volwassenen
i.v. 12 mg/m² lichaamsoppervlak, gegeven als kortdurend infuus, elke 1–3 maanden. De maximale levenslange cumulatieve dosis is 72 mg/m². Dosis aanpassen op de mate en duur van beenmergsuppressie.
Ouderen: begin bij ouderen aan de lage kant van de doseringsschaal, rekening houdend met o.a. de nier-, lever- en hartfunctie.
Verminderde nier- of leverfunctie: er kan geen dosisaanbeveling worden gedaan vanwege onvoldoende gegevens. Zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.
Hematologische toxiciteit: zie voor aanpassingen van de mitoxantrontherapie bij beenmergdepressie de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2).
Toediening: Langzame bolus: het concentraat langzaam injecteren in een vrijstromend i.v. infuus van NaCl 0,9% - of dextrose 5%- oplossing, gedurende 3–5 minuten. Kortdurend infuus: het concentraat verdunnen in 50–100 ml NaCl 0,9% - of dextrose 5%- oplossing en i.v. toedienen over een periode van 15–30 minuten. Let op: extravasatie kan ernstige weefselschade veroorzaken, zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.
Bijwerkingen
Beenmergdepressie is de belangrijkste dosisbeperkende bijwerking.
Oncologische indicaties
Zeer vaak (> 10%): infectie (incl. fatale afloop). Misselijkheid, braken. Alopecia. Leukopenie, neutropenie, anemie.
Vaak (1–10%): congestief hartfalen, myocardinfarct. Dyspneu. Stomatitis, diarree, obstipatie. Anorexie. Lethargie. Vermoeidheid, koorts, asthenie. Trombocytopenie, granulocytopenie.
Soms (0,1–1%): anafylactische/anafylactoïde reacties (incl. shock). Aritmie, sinusbradycardie, abnormaal ECG, verminderde linkerventrikelejectiefractie. Hypotensie, bloeding. Tumorlysissyndroom. Opportunistische infecties, sepsis. Mucositis, gastro-intestinale bloeding, buikpijn, smaakstoornis. Pancreatitis. Levertoxiciteit. Nefrotoxiciteit. Angst, verwardheid, paresthesie, hoofdpijn. Oedeem. Gewichtsschommelingen. Erytheem, huiduitslag, huidverkleuring (blauw), nagelafwijkingen. Verkleuring sclera (blauw). Amenorroe. Beenmergdepressie, beenmergfalen. Acute leukemie, myelodysplastisch syndroom. Stijging ASAT, bloedureum, serumcreatinine. Verkleuring urine (blauwgroen).
Multipele sclerose:
Zeer vaak (> 10%): infectie (bv. bovensteluchtweginfectie, urineweginfectie). Misselijkheid. Alopecia. Amenorroe.
Vaak (1–10%): aritmie, abnormaal ECG, verminderde linkerventrikelejectiefractie. Hoofdpijn. Stomatitis, braken, diarree, obstipatie. Anorexie, gewichtsschommelingen. Leukopenie, granulocytopenie, anemie. Stijging ASAT.
Soms (0,1–1%): anafylactische/anafylactoïde reacties (incl. shock). Sinusbradycardie, congestief hartfalen, cardiomyopathie, myocardinfarct. Hypotensie, bloeding. Dyspneu. Pneumonie, opportunistische infecties, sepsis. Mucositis, gastro-intestinale bloeding, buikpijn. Pancreatitis. Levertoxiciteit. Nefrotoxiciteit. Angst, verwardheid, paresthesie, lethargie. Oedeem, vermoeidheid, asthenie, koorts. Huiduitslag, huidverkleuring (blauw), nagelafwijkingen. Verkleuring sclera (blauw). Neutropenie, trombocytopenie, beenmergsuppressie, beenmergfalen. Acute leukemie, myelodysplastisch syndroom. Verkleuring urine (blauwgroen).
Interacties
Vaccinatie met levend virus (bv. gele koorts) vergroot de kans op systemische infecties en wordt afgeraden; deze niet eerder geven dan 3 maanden na de laatste dosis mitoxantron. Verder kan het respons op gedood of geïnactiveerd vaccin verminderen.
De cardiotoxiciteit wordt versterkt door voorafgaande, gelijktijdige of toekomstige bestraling in het mediastinale gebied of door gebruik van antracyclinederivaten of andere potentieel cardiotoxische geneesmiddelen of met middelen die de hartfunctie beïnvloeden zoals calciumantagonisten.
Gelijktijdig gebruik met andere myelosuppressieve middelen of radiotherapie kan de myelotoxiciteit versterken.
Topo-isomerase II-remmers, zoals mitoxantron, zijn in combinatie met andere anti-neoplastische stoffen en/of radiotherapie, geassocieerd met het optreden van acute myeloïde leukemie of myelodysplastisch syndroom.
Combinatie met anticoagulantia vergroot de kans op bloedingen door mitoxantron.
Mitoxantron is een substraat van BCRP-transporteiwit. Remmers van dit transporteiwit (bv. cyclosporine) kunnen de blootstelling aan mitoxantron in belangrijke mate verhogen.
De werkzaamheid en veiligheid van mitoxantron bij de indicatie multipele sclerose na een behandeling met natalizumab, fingolimod, alemtuzumab, dimethylfumaraat of teriflunomide zijn niet onderzocht.
Zwangerschap
Teratogenese: Zowel bij de mens als bij dieren onvoldoende gegevens. Verwante geneesmiddelen zijn bij dieren schadelijk gebleken. Mitoxantron is mutageen. Op grond van het werkingsmechanisme wordt mitoxantron als mogelijk humaan teratogeen beschouwd.
Advies: Bij de indicatie MS is gebruik gecontra-indiceerd. Bij de overige indicaties wordt gebruik ontraden, vooral tijdens het eerste trimester.
Vruchtbaarheid: Overweeg vóór aanvang van de behandeling cryopreservatie van sperma.
Overige: Vóór elke dosis zwangerschap uitsluiten. Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen tijdens én bij de man tot ten minste vijf maanden en bij de vrouw ten minste acht maanden na de behandeling.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Ja, in significante hoeveelheden, tot een maand na de laatste toediening.
Advies: Het geven van borstvoeding is gecontra-indiceerd.
Contra-indicaties
- Overgevoeligheid voor antracyclinederivaten en verwante middelen.
Zie voor meer contra-indicaties de rubrieken Zwangerschap en Lactatie.
Waarschuwingen en voorzorgen
Cardiotoxiciteit: het wordt aanbevolen vóór, tijdens en na behandeling de hartfunctie te controleren door middel van ECG, echocardiografie en/of meting van de ejectiefractie (MUGA-scan). Bij multipele sclerose wordt dit aanbevolen vóór elke dosis en jaarlijks tot 5 jaar na behandeling. De cardiotoxiciteit kan zich uiten in vroege en/of late complicaties. Vroege complicaties treden in het algemeen binnen 24–48 uur na start van de behandeling op en uiten zich meestal als sinustachycardie en/of niet-specifieke afwijkingen in het ECG, zoals ST-T-veranderingen. Late complicaties zijn in het algemeen irreversibel en vaak levensbedreigend. Zij treden meestal op aan het einde van de behandeling of 2–3 maanden na de behandeling; er zijn echter ook meldingen van complicaties na meer maanden of zelfs jaren na beëindiging van de behandeling. Late complicaties zijn cardiomyopathie, pericarditis en myocarditis. De cardiomyopathie manifesteert zich door verlaging van de LVED en verschijnselen van congestief hartfalen (bv. dyspneu, longoedeem, pleurale effusie, oligurie, ascites, en galopritme, waarbij cardiomegalie en hepatomegalie optreden). Afvlakking en verwijding van het QRS-complex tot onder de normaalwaarden kunnen eveneens een aanwijzing zijn voor cardiomyopathie. Bij eerste tekenen van een verminderde hartfunctie de behandeling direct staken en heroverwegen. De incidentie van cardiotoxiciteit/cardiomyopathie neemt toe na een (levenslang) cumulatieve dosis van mitoxantron van 140 mg/m² zonder risicofactoren; bij multipele sclerose wordt een maximale cumulatieve dosis van 72 mg/m² aangehouden. Bij aanwezigheid van risicofactoren voor cardiotoxiciteit treedt deze al bij lagere cumulatieve doses op. Risicofactoren voor het ontstaan van cardiomyopathie zijn tevens gelijktijdige radiotherapie van het mediastinum, bestaand cardiovasculair lijden, eerdere behandeling met antracyclinen/verwante middelen, gelijktijdige behandeling met andere cardiotoxische geneesmiddelen/cytostatica (zie ook de rubriek Interacties). Hypokaliëmie vergroot eveneens de cardiotoxiciteit. Bij multipel sclerose wordt het gebruik van mitoxantron bij een LVEF van < 50% of een klinisch significante afname van LVEF afgeraden.
Myelotoxiciteit: voorafgaand aan de behandeling, 10 dagen na toediening en vóór elk vervolginfuus en verder op klinische indicatie een volledige bloedceltelling uitvoeren in verband met beenmergdepressie; op grond hiervan kunnen dosisaanpassingen noodzakelijk zijn. Beenmergdepressie kan ernstiger en langduriger zijn bij verzwakte patiënten en bij voorafgaande chemo- of radiotherapie. Laat de patiënt zich direct melden bij eerste tekenen van beenmergsuppressie. Vóór aanvang van de behandeling eventuele aanwezige infecties behandelen. De behandeling niet starten als het aantal neutrofielen < 1,5× 109/l, tenzij de indicatie acute myeloïde leukemie is.
Secundaire maligniteiten: topo-isomerase II-remmers, zoals mitoxantron, zijn in combinatie met andere anti-neoplastische stoffen en/of radiotherapie, geassocieerd met het optreden van acute myeloïde leukemie of myelodysplastisch syndroom. Laat de patiënt zich melden bij tekenen hiervan tot 5 jaar ná behandeling.
Tumorlysissyndroom: door lysis van een grote hoeveelheid maligne cellen (zoals bij acute leukemie) kan het tumorlysissyndroom optreden met kans op nierfalen met een verminderde diurese en verhoging ureum en creatinine, hyperkaliëmie, hyperurikemie, hyperfosfatemie, hypocalciëmie (met als gevolg convulsies), verhoging LDH, hypo-/hypertensie en ritmestoornissen. Risicofactoren voor het optreden van het syndroom zijn hoge tumorlast (bv. groot tumorvolume, hoge concentraties circulerende maligne cellen), hypovolemie, gestoorde nierfunctie, een verhoogde serumfosfaat, urinezuurspiegel en/of lactaatdehydrogenasespiegel voorafgaand aan de behandeling. Controleer daarom zorgvuldig de bloedconcentraties urinezuur, creatinine, kalium en calciumfosfaat, vooral na de eerste behandeling. Vóór en tijdens de behandeling maatregelen nemen ter preventie van uraatnefropathie zoals een adequate hydratie, alkaliseren van de urine en zonodig toedienen van allopurinol of rasburicase.
Bij extravasatie treedt lokaal een stekend of branderig gevoel op en is er kans op tromboflebitis en ernstige progressieve weefselnecrose. Staak onmiddellijk de toediening; koelen van het gebied gedurende 24 uur kan het ongemak verminderen. Geef binnen 6 uur een i.v. infusie met dexrazoxaan. Controleer de patiënt gedurende enkele weken zorgvuldig; operatieve maatregelen kunnen nodig zijn.
Niet toepassen als intra-arteriële of intrathecale injectie intra-arteriële toediening kan leiden tot lokale/regionale neuropathie (waarvan enkele irreversibel). Na intrathecale toediening kunnen ernstige complicaties optreden zoals convulsies (leidend tot coma), ernstige neurologische restschade en verlamming van darm- en blaasfunctie.
Blauwkleuring: gedurende 24 uur na toediening kan een blauwgroene verkleuring van de urine optreden. Ook kan een blauwkleuring optreden van huid, nagels en sclera.
Voor mannen in de vruchtbare jaren: zie Zwangerschap.
Onderzoeksgegevens: de werkzaamheid en veiligheid bij de indicatie multipele sclerose na een behandeling met natalizumab, fingolimod, alemtuzumab, dimethylfumaraat of teriflunomide zijn niet onderzocht. De werkzaamheid en veiligheid bij kinderen zijn niet vastgesteld. De veiligheid is tevens niet vastgesteld bij verminderde nier- of leverfunctie.
Eigenschappen
Synthetisch antraceendion, dat farmacologisch overeenkomt met de antracyclinen. Mitoxantron bindt zich aan DNA en veroorzaakt "crosslinking" en breuken in DNA-strengen. Het verstoort ook RNA en is verder een krachtige remmer van topo-isomerase II, een enzym dat verantwoordelijk is voor het repareren van beschadigd DNA. In vitro remt het de proliferatie van B-cellen, T-cellen en macrofagen, vermindert het de antigeenpresentatie en remt het de secretie van interferon γ, TNF-α en IL-2.
Kinetische gegevens
| V d | groter dan 1000 l/m². |
| Overig | De weefseldistributie is uitgebreid. Het passeert echter de bloed-hersenbarrière nauwelijks. |
| Metabolisering | onbekend. |
| Eliminatie | ca. 10% binnen de eerste 5 dagen met de urine, waarvan 65% onveranderd, 35% als inactieve metabolieten; ca. 18% binnen 5 dagen met de feces. |
| T 1/2el | veel verschillende waarden zijn vermeld, variërend van 10–40 uur tot 7–12 dagen, afhankelijk van methode en tijdschema van meting. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
mitoxantron hoort bij de groep antracyclinederivaten.