Samenstelling
Alleen de belangrijkste hulpstoffen worden genoemd. Raadpleeg altijd de productinformatie van CBG/EMA voor een compleet overzicht van hulpstoffen.
Epirubicine (hydrochloride) XGVS Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Oplossing voor infusievloeistof
- Sterkte
- 2 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- flacon 5 ml, 10 ml, 25 ml, 50 ml, 100 ml
- Toedieningsvorm
- Oplossing voor injectie of intravesicaal gebruik
- Sterkte
- 2 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- flacon 5 ml, 25 ml, 50 ml, 100 ml
Een gedeelte van de generieke preparaten is naast injectie ook voor intravesicaal gebruik beschikbaar.
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Alleen de belangrijkste hulpstoffen worden genoemd. Raadpleeg altijd de productinformatie van CBG/EMA voor een compleet overzicht van hulpstoffen.
Mitoxantron (als hydrochloride) XGVS Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Concentraat voor infusievloeistof
- Sterkte
- 2 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- flacon 5 ml, 10 ml, 12,5 ml, 15 ml
Het concentraat bevat mogelijk sulfiet, ontstaan tijdens het productieproces.
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Zie voor de behandeling van mammacarcinoom (2017) de geldende behandelrichtlijn op oncoline.nl.
Zie voor de behandeling van weke-delensarcoom (2018) de geldende Europese behandelrichtlijn met de plaats van epirubicine daarbij.
Zie voor de behandeling van maagcarcinoom (2009) de geldende behandelrichtlijn op oncoline.nl, met de plaats van epirubicine daarbij.
Zie voor de behandeling van acute lymfatische leukemie (2017) de concept-behandelrichtlijn op hovon.nl.
Zie voor de behandeling van Hodgkin-lymfoom (2014) de geldende behandelrichtlijn op hovon.nl.
Zie voor de behandeling van non-Hodgkinlymfoom de geldende behandelrichtlijn (2018) op vademecumhematologie.nl met de plaats van epirubicine daarbij.
Zie voor de behandeling van blaascarcinoom de geldende behandelrichtlijn van NVU (2016).
Advies
Voor de behandeling van mammacarcinoom staat op oncoline.nl de geldende behandelrichtlijn.
Voor de behandeling van prostaatcarcinoom staat op oncoline.nl de geldende behandelrichtlijn.
Voor de behandeling van chronische myeloïde leukemie staat op hematologienederland.nl de geldende behandelrichtlijn.
Voor de behandeling van non-hodgkinlymfoom staat op vademecumhematologie.nl de geldende behandelrichtlijn.
Behandeling multipel sclerose: (peg)interferon β, glatirameer, teriflunomide, dimethylfumaraat zijn eerstelijns ziekte-modificerende behandelingen (DMT's, disease modifying therapies) voor de onderhoudsbehandeling van ambulante patiënten (EDSS 0–5) met relapsing remitting multipele sclerose (RRMS). Ze verminderen de frequentie van de exacerbaties, nieuwe laesies gezien bij beeldvormend onderzoek en hebben mogelijk een gunstig effect op de ziekteprogressie. Over de effecten op de lange termijn is onvoldoende bekend Alemtuzumab, cladribine, fingolimod en natalizumab zijn tweedelijns DMT’s bij RRMS. Ze zijn over het algemeen werkzamer dan de eerstelijnsmiddelen. De toepassing is echter risicovoller. Alemtuzumab kan daarnaast ook worden ingezet als eerstelijnsbehandeling bij geselecteerde patiënten. Voor de behandeling van multipele sclerose staat op richtlijnendatabase.nl de geldende behandelrichtlijn; deze richtlijn is echter in revisie.
Indicaties
Intraveneus, solide tumoren, waaronder:
- mammacarcinoom;
- weke-delensarcoom;
- maagcarcinoom.
Intraveneus, hematologische maligniteiten:
- acute lymfatische leukemie (ALL);
- acute myeloïde leukemie (AML);
- ziekte van Hodgkin (HL);
- non-Hodgkinlymfoom (NHL).
Intravesicaal:
- papillair transitioneel celcarcinoom van de blaas;
- blaascarcinoom in situ;
- profylaxe van recidief van oppervlakkig blaascarcinoom na transurethrale resectie.
Indicaties
Solide tumoren
- Gemetastaseerd mammacarcinoom;
- Palliatie (bv. pijnverlichting) bij gevorderd, castratieresistent prostaatcarcinoom, in combinatie met corticosteroïden.
Hematologische maligniteiten
- Acute myeloïde leukemie (AML) bij volwassenen;
- Remissie-inductiebehandeling van een blastencrisis in chronische myeloïde leukemie (CML) als combinatiebehandeling;
- Non-Hodgkinlymfoom.
Multipele sclerose
- Zeer actieve, recidiverende multipele sclerose (MS), geassocieerd met snel ontwikkelende beperkingen, waar geen alternatieve therapeutische opties voor bestaan.
Gerelateerde informatie
Dosering
Vanwege het mogelijk optreden van het tumorlysissyndroom bij een hoge tumorlast vóór en tijdens de behandeling, maatregelen nemen ter preventie van uraatnefropathie, zoals een adequate hydratie, alkaliseren van de urine en zonodig toedienen van allopurinol of rasburicase.
Anti-emetische profylaxe wordt aanbevolen.
De dosering hangt af van het doseerschema, de algemene toestand van de patiënt en eerdere behandelingen. Het doseerschema varieert naargelang de indicatie en het behandelschema (al dan niet in combinatie met andere cytotoxische stoffen of behandelmogelijkheden zoals radiotherapie, chirurgie of hormonale therapie).
Algemeen gebruiksvoorschrift
Volwassenen (incl. ouderen):
I.v.-monotherapie: richtlijn: 60–120 mg/m² lichaamsoppervlak in één dosis of verdeeld over 2–3 opeenvolgende dagen elke 3–4 weken, veelal 75–90 mg/m² lichaamsoppervlak in één dosis of verdeeld over 2 opeenvolgende dagen elke 3 weken.
i.v.-combinatiechemotherapie: richtlijn: veelal 30–60 mg/m² lichaamsoppervlak, maar ook hogere doses zijn mogelijk.
Cardiotoxiciteit: de kans op hartfalen neemt snel toe met een toenemende totale cumulatieve dosis van > 900 mg/m² lichaamsoppervlak. Bij patiënten die eerder zijn behandeld met verwante antracyclinen of die een bestraling van het mediastinale gebied kregen, treedt deze toegenomen kans bij lagere cumulatieve doses op.
Beenmergfunctie: bij beenmergdepressie ten gevolge van een intensieve voorbehandeling, of bij neoplastische beenmerginfiltratie een lagere startdosering kiezen; bij conventionele dosistherapie 60–75 mg/m² lichaamsoppervlak en bij hogedosistherapie 105–120 mg/m² lichaamsoppervlak.
Verminderde leverfunctie: bij een matig verminderde leverfunctie (bilirubine 20–50 micromol/l of ASAT 2–4× ULN) de dosis verminderen met 50%. Bij een ernstig verminderde leverfunctie (bilirubine > 50 micromol/l of ASAT > 4× ULN) de dosis verminderen met 75%.
Verminderde nierfunctie: bij een licht tot matig verminderde nierfunctie is een dosisaanpassing niet nodig. Bij een ernstig verminderde nierfunctie (serumcreatinine > 450 micromol/l), een lagere startdosering kiezen.
Toedieningsinformatie: intraveneuze toediening: injectie in 3–5 min toedienen of via de slang van een vrij lopend infuus, of infusie met een inloopduur tot 30 min. In verband met het risico van flebosclerose en (trombo)flebitis de aanbevolen toedieningsprocedures nauwgezet volgen. Bij optreden van extravasatie kan ernstige weefselbeschadiging optreden; meerdere maatregelen zijn noodzakelijk. Zie de rubriek Waarschuwingen en Voorzorgen.
Oppervlakkig blaascarcinoom:
Volwassenen:
Intravesicaal gedurende 8 weken wekelijks een instillatie van 50 mg in 50 ml steriel NaCl-oplossing (0,9%) of steriel water. Bij lokale toxiciteit de dosis verlagen naar 30 mg per 50 ml.
Blaascarcinoom in situ:
Volwassenen:
Intravesicaal max. 80 mg per 50 ml steriel NaCl-oplossing (0,9%) of steriel water.
Profylaxe van recidief van blaascarcinoom:
Volwassenen:
Intravesicaal de eerste 4 weken wekelijks een instillatie van 50 mg in 50 ml steriel NaCl-oplossing (0,9%) of steriel water, vervolgens gedurende 11 maanden maandelijks een instillatie van 50 mg in 50 ml.
Toedieningswijze: intravesicale toediening: de instillatievloeistof gedurende 1–2 uur in de blaas houden, waarbij de patiënt nu en dan wordt gedraaid. Voorafgaand aan de instillatie dient de patiënt gedurende 12 uur niet te drinken om overmatige verdunning met urine te vermijden.
Dosering
In verband met het mogelijk optreden van het tumorlysissyndroom bij hoge tumorlast vóór en tijdens de behandeling maatregelen nemen ter preventie van uraatnefropathie zoals een adequate hydratie, alkaliseren van de urine en zonodig toedienen van allopurinol of rasburicase.
Mitoxantron niet toedienen indien aantal neutrofielen < 1,5 × 109/l is, tenzij er sprake is van acute myeloïde leukemie.
Gemetastaseerd mammacarcinoom, non-Hodgkinlymfoom:
Volwassenen:
Monotherapie: i.v. begindosering 14 mg/m² lichaamsoppervlak als een enkele i.v. dosis; de toediening met tussenpozen van 21 dagen of langer herhalen, afhankelijk van hematologisch herstel. Bij ontoereikende beenmergreserves of slechte algemene conditie een lagere begindosering nemen: ≤ 12 mg/m². De hoogte van vervolgdoseringen is afhankelijk van de hematologische nadir (doorgaans 10 dagen na toediening).
Bij combinatietherapie met een ander myelosuppressief middel: afhankelijk van de combinatie en toegepaste toedieningsfrequentie 7, 8, 10 of 12 mg/m². De hoogte van vervolgdoseringen is afhankelijk van de hematologische nadir (doorgaans 10 dagen na toediening).
Acute myeloïde leukemie:
Volwassenen:
Monotherapie (bij recidief): i.v. 12 mg/m² lichaamsoppervlak/dag in één dosis, gedurende 5 opeenvolgende dagen (totaal 60 mg/m²).
Combinatietherapie met cytarabine (inductie): i.v.: 12 mg/m² lichaamsoppervlak/dag gedurende 3 opeenvolgende dagen; in combinatie met cytarabine 100 mg/m² lichaamsoppervlak/dag gedurende 7 opeenvolgende dagen (als continu 24-uurs infuus). Op basis van klinisch beeld zonodig een tweede cyclus geven, waarbij mitoxantron gedurende 2 dagen en cytarabine gedurende 5 dagen wordt toegediend.
Combinatietherapie met cytarabine (consolidatie): i.v. 12 mg/m² lichaamsoppervlak/dag op 2 opeenvolgende dagen; in combinatie met cytarabine 100 mg/m² lichaamsoppervlak/dag gedurende 5 opeenvolgende dagen (als continu 24-uurs infuus). De eerste consolidatiekuur ca. 6 weken na de laatste inductiekuur geven en de tweede consolidatiekuur ca. 4 weken na de eerste consolidatiekuur.
Salvage behandeling bij refractaire AML: MEC-schema: i.v. 6 mg/m² lichaamsoppervlak (als langzame bolus); in combinatie met i.v. etoposide 80 mg/m² lichaamsoppervlak (infuus gedurende 1 uur) en cytarabine 1 g/m² lichaamsoppervlak (infuus gedurende 6 uur/dag gedurende 6 dagen).
Blastencrisis bij chronische myeloïde leukemie:
Volwassenen:
Monotherapie bij recidief: i.v. 10–12 mg/m² lichaamsoppervlak/dag in één dosis, gedurende 5 opeenvolgende dagen (totaal 50–60 mg/m²).
Pijnverlichting bij castratieresistent prostaatcarcinoom:
Volwassenen:
i.v. 12–14 mg/m² lichaamsoppervlak, als een kortdurend infuus, iedere 21 dagen, in combinatie met oraal lage dosis corticosteroïden. Let hierbij op de cumulatieve dosis en controleer op het ontstaan van cardiotoxiciteit (vooral bij een totaaldosis van > 140 mg/m²; zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen).
Zeer actieve, recidiverende multipele sclerose:
Volwassenen:
i.v. 12 mg/m² lichaamsoppervlak, gegeven als kortdurend infuus, elke 1–3 maanden. De maximale levenslange cumulatieve dosis is 72 mg/m². Dosis aanpassen op de mate en duur van beenmergsuppressie.
Ouderen: begin bij ouderen aan de lage kant van de doseringsschaal, rekening houdend met o.a. de nier-, lever- en hartfunctie.
Verminderde nier- of leverfunctie: er kan geen dosisaanbeveling worden gedaan vanwege onvoldoende gegevens. Zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.
Hematologische toxiciteit: zie voor aanpassingen van de mitoxantrontherapie bij beenmergdepressie de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2).
Toedieningsinformatie: Langzame bolus: het concentraat langzaam injecteren in een vrijstromend i.v. infuus van NaCl 0,9% - of dextrose 5%- oplossing, gedurende 3–5 minuten. Kortdurend infuus: het concentraat verdunnen in 50–100 ml NaCl 0,9% - of dextrose 5%- oplossing en i.v. toedienen over een periode van 15–30 minuten. Let op: extravasatie kan ernstige weefselschade veroorzaken, zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): infecties. Mucositis, stomatitis, misselijkheid, braken, diarree. Conjunctivitis, keratitis. Alopecia. Opvliegers, flebitis. Koorts, malaise. Amenorroe. Chemische (hemorragische) cystitis (na intravesicale toediening). Myelosuppressie (leukopenie, granulocytopenie, (febriele) neutropenie, anemie). Afwijkende transaminasespiegels. Voorbijgaande roodkleuring van de urine (gedurende 1–2 dagen na systemische toediening).
Vaak (1-10%): cardiotoxiciteit zoals congestief hartfalen, ventriculaire tachycardie, bradycardie, AV-blok, bundeltakblok. Bloeding, blozen. Gastro-intestinale pijn, erosie of ulcus. Huiduitslag, jeuk, hyperpigmentatie van huid/nagels. Erytheem op de toedieningsplaats. Koude rillingen. Anorexie, dehydratie.
Soms (0,1-1%):arteriële en veneuze trombose (waaronder longembolie). (trombo)flebitis. Gastro-intestinale bloeding. Sepsis, pneumonie. Urticaria, erytheem. Asthenie. Trombocytopenie.
Zelden (0,01-0,1%): anafylactische reactie. Duizeligheid, verwarring, depressie. Acute lymfatische of myeloïde leukemie. Azoöspermie. Hyperurikemie.
Verder zijn gemeld: shock, septische shock. Hypoxie door myelosuppressie. Fotosensibilisatie, radiatie-recallfenomeen. Buccale pigmentatie. Abdominaal ongemak. Premature menopauze. Cellulitis en necrose op toedieningsplaats.
Bijwerkingen
Beenmergdepressie is de belangrijkste dosisbeperkende bijwerking.
Oncologische indicaties:
Zeer vaak (> 10%): infectie (incl. fatale afloop). Misselijkheid, braken. Alopecia. Leukopenie, neutropenie, anemie.
Vaak (1–10%): congestief hartfalen, myocardinfarct. Dyspneu. Stomatitis, diarree, obstipatie. Anorexie. Lethargie. Vermoeidheid, koorts, asthenie. Trombocytopenie, granulocytopenie.
Soms (0,1–1%): anafylactische/anafylactoïde reacties (incl. shock). Aritmie, sinusbradycardie, abnormaal ECG, verminderde linkerventrikelejectiefractie. Hypotensie, bloeding. Tumorlysissyndroom. Opportunistische infecties, sepsis. Mucositis, gastro-intestinale bloeding, buikpijn, smaakstoornis. Pancreatitis. Levertoxiciteit. Nefrotoxiciteit. Angst, verwardheid, paresthesie, hoofdpijn. Oedeem. Gewichtsschommelingen. Erytheem, huiduitslag, huidverkleuring (blauw), nagelafwijkingen. Verkleuring sclera (blauw). Amenorroe. Beenmergdepressie, beenmergfalen. Acute leukemie, myelodysplastisch syndroom. Stijging ASAT, bloedureum, serumcreatinine. Verkleuring urine (blauwgroen).
Multipele sclerose:
Zeer vaak (> 10%): infectie (bv. bovensteluchtweginfectie, urineweginfectie). Misselijkheid. Alopecia. Amenorroe.
Vaak (1–10%): aritmie, abnormaal ECG, verminderde linkerventrikelejectiefractie. Hoofdpijn. Stomatitis, braken, diarree, obstipatie. Anorexie, gewichtsschommelingen. Leukopenie, granulocytopenie, anemie. Stijging ASAT.
Soms (0,1–1%): anafylactische/anafylactoïde reacties (incl. shock). Sinusbradycardie, congestief hartfalen, cardiomyopathie, myocardinfarct. Hypotensie, bloeding. Dyspneu. Pneumonie, opportunistische infecties, sepsis. Mucositis, gastro-intestinale bloeding, buikpijn. Pancreatitis. Levertoxiciteit. Nefrotoxiciteit. Angst, verwardheid, paresthesie, lethargie. Oedeem, vermoeidheid, asthenie, koorts. Huiduitslag, huidverkleuring (blauw), nagelafwijkingen. Verkleuring sclera (blauw). Neutropenie, trombocytopenie, beenmergsuppressie, beenmergfalen. Acute leukemie, myelodysplastisch syndroom. Verkleuring urine (blauwgroen).
Interacties
Vermijd vaccinatie met levende vaccins vanwege de kans op ernstige , mogelijk fatale infectie. De respons op geïnactiveerde vaccins kan verminderd zijn.
De cardiotoxiciteit van epirubicine wordt versterkt door voorafgaande bestraling in het mediastinale gebied, bij voorafgaand of gelijktijdig gebruik van antracyclinederivaten (zoals doxorubicine, daunorubicine, idarubicine of mitoxantron) en andere middelen met een actieve of toxische werking op het hart (zoals paclitaxel, 5-fluoro-uracil, cyclofosfamide) of met middelen die de hartfunctie beïnvloeden zoals calciumantagonisten. Met name indien die middelen een lange halfwaardetijd hebben, zoals bij trastuzumab; na stoppen met trastuzumab tot 27 weken wachten met het starten van epirubicine.
In combinatie met dexrazoxaan is er meer kans op hematologische toxiciteit.
Het gebruik van cimetidine tijdens behandeling staken, omdat het de blootstelling aan epirubicine met 50% verhoogt.
Gebruik van paclitaxel kort vóór epirubicine vermindert de klaring van epirubicine en vergroot daarmee de toxiciteit; dit is minder sterk als paclitaxel ná epirubicine wordt toegediend. Paclitaxel ten minste 24 uur ná epirubicine toedienen.
Combinatie met interferon α-2b kan tot meer kans op (ernstige) bijwerkingen leiden (o.a. mucositis, diarree, neutropenie).
Inductoren van cytochroom P-450 (o.a. rifampicine, barbituraten) kunnen de werkzaamheid van epirubicine mogelijk verminderen. .
Interacties
Vaccinatie met levend virus (bv. gele koorts) vergroot de kans op systemische infecties en wordt afgeraden; deze niet eerder geven dan 3 maanden na de laatste dosis mitoxantron. Verder kan het respons op gedood of geïnactiveerd vaccin verminderen.
De cardiotoxiciteit wordt versterkt door voorafgaande, gelijktijdige of toekomstige bestraling in het mediastinale gebied of door gebruik van antracyclinederivaten of andere potentieel cardiotoxische geneesmiddelen of met middelen die de hartfunctie beïnvloeden zoals calciumantagonisten.
Gelijktijdig gebruik met andere myelosuppressieve middelen of radiotherapie kan de myelotoxiciteit versterken.
Topo-isomerase II-remmers, zoals mitoxantron, zijn in combinatie met andere anti-neoplastische stoffen en/of radiotherapie, geassocieerd met het optreden van acute myeloïde leukemie of myelodysplastisch syndroom.
Combinatie met anticoagulantia vergroot de kans op bloedingen door mitoxantron.
Mitoxantron is een substraat van BCRP-transporteiwit. Remmers van dit transporteiwit (bv. cyclosporine) kunnen de blootstelling aan mitoxantron in belangrijke mate verhogen.
De werkzaamheid en veiligheid van mitoxantron bij de indicatie multipele sclerose na een behandeling met natalizumab, fingolimod, alemtuzumab, dimethylfumaaraat of teriflunomide zijn niet onderzocht.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren schadelijk gebleken.
Farmacologisch effect: Epirubicine kan afwijkingen in chromosomen veroorzaken.
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.
Vruchtbaarheid: Epirubicine kan tijdelijke of permanente onvruchtbaarheid veroorzaken bij man en vrouw. Raad een vruchtbare man of vrouw voorafgaand aan de behandeling aan om advies in te winnen over cryopreservatie van sperma of eicellen.
Overige: Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste zes maanden na de therapie.
Zwangerschap
Teratogenese: Zowel bij de mens als bij dieren onvoldoende gegevens. Verwante geneesmiddelen zijn bij dieren schadelijk gebleken. Mitoxantron is mutageen. Op grond van het werkingsmechanisme wordt mitoxantron als mogelijk humaan teratogeen beschouwd.
Advies: Bij de indicatie MS is gebruik gecontra-indiceerd. Bij de overige indicaties wordt gebruik ontraden, vooral tijdens het eerste trimester.
Vruchtbaarheid: Overweeg vóór aanvang van de behandeling cryopreservatie van sperma.
Overige: Vóór elke dosis zwangerschap uitsluiten. Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen tijdens én bij de man tot ten minste zes maanden en bij de vrouw ten minste 4 maanden na de behandeling.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Van andere antracyclinen is bekend dat zij overgaan in de moedermelk.
Advies: het geven van borstvoeding is gecontra-indiceerd.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Ja, in significante hoeveelheden, tot een maand na de laatste toediening.
Advies: Het geven van borstvoeding is gecontra-indiceerd.
Contra-indicaties
Intraveneuze toediening:
- duidelijke en aanhoudende beenmergdepressie;
- eerdere behandeling met een maximale cumulatieve dosis van epirubicine en/of andere antracyclinen (bv. doxorubicine, daunorubicine of idarubicine) of antrachinonen;
- ernstige bestaande of een geschiedenis van cardiale problemen (o.a. instabiele angina pectoris, ernstige aritmieën, recent myocardinfarct en cardiomyopathie);
- acute systemische infectie.
Intravesicaal gebruik:
- invasieve blaastumor;
- katherisatieprobleem;
- urineweginfectie;
- hematurie.
Zie voor overige contra-indicaties de rubriek Lactatie.
Contra-indicaties
- Overgevoeligheid voor antracyclinederivaten en verwante middelen.
Zie voor meer contra-indicaties de rubrieken Zwangerschap en Lactatie.
Waarschuwingen en voorzorgen
Cardiotoxiciteit. vóór, tijdens en na iedere behandeling de hartfunctie controleren (ECG, LVEF-bepaling door MUGA-scan of echo). De cardiotoxiciteit kan zich uiten in vroege en/of late complicaties. Vroege complicaties treden meestal binnen 24–48 uur na start van de behandeling op en uiten zich meestal als sinustachycardie en/of afwijkingen in het ECG, zoals niet-specifieke ST-T-veranderingen. Ook kunnen tachy-aritmieën ontstaan (zoals premature ventrikelcontractie of ventriculaire tachycardie), en bradycardie en atrioventriculair of interventriculair blok. Deze symptomen zijn doorgaans geen voorspellers voor vertraagde cardiotoxiciteit, zijn van weinig klinisch belang en bij optreden hoeft de behandeling in het algemeen niet te worden gestaakt. Late complicaties, zoals cardiomyopathie, pericarditis en myocarditis, zijn in het algemeen irreversibel en vaak levensbedreigend. Ze treden meestal op aan het einde van de behandeling of 2–3 maanden daarna, maar er zijn ook meldingen van complicaties die optreden na meerdere maanden of zelfs jaren na beëindiging van de behandeling. De cardiomyopathie manifesteert zich door verlaging van de LVEF en de verschijnselen van congestief hartfalen (CHF) (bv. dyspneu, longoedeem, pleurale effusie, oligurie, ascites). Levensbedreigend hartfalen door cardiomyopathie is de dosisbeperkende toxiciteit van epirubicine. De kans op het ontwikkelen van CHF neemt toe met een cumulatieve dosis > 900 mg/m²; een dergelijke dosis alleen met uiterste voorzichtigheid overschrijden, zie de rubriek Dosering. Maar ook bij lagere cumulatieve doses, al dan niet in aanwezigheid van risicofactoren, kan cardiotoxiciteit optreden. Omdat voor een succesvolle behandeling van deze cardiotoxiciteit een vroegtijdige diagnose van essentieel belang is, bij eerste tekenen van een verminderde hartfunctie de behandeling direct staken en heroverwegen. Risicofactoren voor cardiotoxiciteit zijn een leeftijd jonger dan 15 of ouder dan 70 jaar, actieve of sluimerende hart– en vaatziekten, mediastinumbestraling, voorafgaande of gelijktijdige therapie met verwante antracyclinen of andere cardiotoxische middelen en een hoge cumulatieve dosis epirubicine.
Hematologische toxiciteit: voorafgaand aan en tijdens iedere behandelcyclus het bloedbeeld controleren, incl. differentiële telling van witte bloedcellen. Dosisafhankelijke, reversibele leukopenie en/of neutropenie is de meest voorkomende acute dosisbeperkende toxiciteit. De nadir ligt tussen dag 10–14 met herstel rond dag 21; als de waarden niet normaliseren, dan dosisreductie of verlenging van het dosisinterval overwegen. Ook trombocytopenie en anemie kunnen voorkomen.
Leverfunctie: de belangrijkste eliminatieroute van epirubicine is via het hepatobiliaire systeem. Bij een verminderde leverfunctie bestaat er meer kans op toxiciteit van epirubicine. Daarom voorafgaand aan en tijdens de behandeling het totale serumbilirubine en ASAT-waarden bepalen. Een dosisreductie kan nodig zijn, zie de rubriek Dosering.
Nierfunctie: voorafgaand en tijdens de behandeling de nierfunctie controleren. Pas bij een ernstig verminderde nierfunctie de dosis aan, zie de rubriek Dosering.
Maag-darmkanaal: epirubicine heeft een hoog emetogeen potentieel, anti-emetische profylaxe wordt aanbevolen. Mucositis/stomatitis ontstaat kort na toediening en kan in ernstige gevallen binnen enkele dagen overgaan tot slijmvliesulceraties. Doorgaans herstelt zich dit in de derde week van de therapie.
Tumorlysissyndroom: door lysis van een grote hoeveelheid maligne cellen kan het tumorlysissyndroom optreden met kans op nierfalen met een verminderde diurese en verhoging ureum en creatinine, hyperkaliëmie, hyperurikemie, hyperfosfatemie, hypocalciëmie (met als gevolg convulsies), verhoging LDH, hypo-/hypertensie en ritmestoornissen. Risicofactoren voor het optreden van het syndroom zijn hoge tumorlast (bv. groot tumorvolume, hoge concentraties circulerende maligne cellen), hypovolemie, gestoorde nierfunctie, een verhoogde serumfosfaat, urinezuurspiegel en/of lactaatdehydrogenasespiegel voorafgaand aan de behandeling. Controleer vooral na de eerste behandeling zorgvuldig de bloedconcentraties urinezuur, creatinine, kalium en calciumfosfaat. Vóór en tijdens de behandeling maatregelen nemen ter preventie van uraatnefropathie zoals een adequate hydratie, alkaliseren van de urine en zonodig toedienen van allopurinol of rasburicase.
Secundaire leukemie met of zonder pre-leukemische fase is gemeld bij gebruik van antracyclinen. Risicofactoren hiervoor zijn een zware voorbehandeling of gelijktijdige behandeling met cytostatica met schadelijke werking op het DNA, combinatie met radiotherapie of verhoging van de dosis van het antracycline. Secundaire leukemie treedt doorgaans 1–3 jaar na behandeling op.
Extravasatie: Epirubicine is een zeer irritatieve stof: bij extravasatie treedt lokaal een stekend of branderig gevoel op en is er kans op tromboflebitis en ernstige progressieve weefselnecrose. Meerdere maatregelen zijn noodzakelijk, zie de NVZA Crashkaart Oncolytica rev. 6.1 (pdf 0,1 MB).
Epirubicine kan de urine rood verkleuren gedurende 1–2 dagen na systemische toediening.
Ouderen: een dosisaanpassing kan nodig zijn, vanwege mogelijk meer kans op cardiotoxiciteit.
Kinderen < 18 jaar: de veiligheid en werkzaamheid is bij hen niet vastgesteld.
Voor behandeling van vruchtbare mannen en vrouwen, zie de rubriek Zwangerschap.
Waarschuwingen en voorzorgen
Cardiotoxiciteit: het wordt aanbevolen vóór, tijdens en na behandeling de hartfunctie te controleren door middel van ECG, echocardiografie en/of meting van de ejectiefractie (MUGA-scan). Bij multipele sclerose wordt dit aanbevolen vóór elke dosis en jaarlijks tot 5 jaar na behandeling. De cardiotoxiciteit kan zich uiten in vroege en/of late complicaties. Vroege complicaties treden in het algemeen binnen 24–48 uur na start van de behandeling op en uiten zich meestal als sinustachycardie en/of niet-specifieke afwijkingen in het ECG, zoals ST-T-veranderingen. Late complicaties zijn in het algemeen irreversibel en vaak levensbedreigend. Zij treden meestal op aan het einde van de behandeling of 2–3 maanden na de behandeling; er zijn echter ook meldingen van complicaties na meer maanden of zelfs jaren na beëindiging van de behandeling. Late complicaties zijn cardiomyopathie, pericarditis en myocarditis. De cardiomyopathie manifesteert zich door verlaging van de LVED en verschijnselen van congestief hartfalen (bv. dyspneu, longoedeem, pleurale effusie, oligurie, ascites, en galopritme, waarbij cardiomegalie en hepatomegalie optreden). Afvlakking en verwijding van het QRS-complex tot onder de normaalwaarden kunnen eveneens een aanwijzing zijn voor cardiomyopathie. Bij eerste tekenen van een verminderde hartfunctie de behandeling direct staken en heroverwegen. De incidentie van cardiotoxiciteit/cardiomyopathie neemt toe na een (levenslang) cumulatieve dosis van mitoxantron van 140 mg/m² zonder risicofactoren; bij multipele sclerose wordt een maximale cumulatieve dosis van 72 mg/m² aangehouden. Bij aanwezigheid van risicofactoren voor cardiotoxiciteit treedt deze al bij lagere cumulatieve doses op. Risicofactoren voor het ontstaan van cardiomyopathie zijn tevens gelijktijdige radiotherapie van het mediastinum, bestaand cardiovasculair lijden, eerdere behandeling met antracyclinen/verwante middelen, gelijktijdige behandeling met andere cardiotoxische geneesmiddelen/cytostatica (zie ook de rubriek Interacties). Hypokaliëmie vergroot eveneens de cardiotoxiciteit. Bij multipel sclerose wordt het gebruik van mitoxantron bij een LVEF van < 50% of een klinisch significante afname van LVEF afgeraden.
Myelotoxiciteit: voorafgaand aan de behandeling, 10 dagen na toediening en vóór elk vervolginfuus en verder op klinische indicatie een volledige bloedceltelling uitvoeren in verband met beenmergdepressie; op grond hiervan kunnen dosisaanpassingen noodzakelijk zijn. Beenmergdepressie kan ernstiger en langduriger zijn bij verzwakte patiënten en bij voorafgaande chemo- of radiotherapie. Laat de patiënt zich direct melden bij eerste tekenen van beenmergsuppressie. Vóór aanvang van de behandeling eventuele aanwezige infecties behandelen. De behandeling niet starten als het aantal neutrofielen < 1,5× 109/l, tenzij de indicatie acute myeloïde leukemie is.
Secundaire maligniteiten: topo-isomerase II-remmers, zoals mitoxantron, zijn in combinatie met andere anti-neoplastische stoffen en/of radiotherapie, geassocieerd met het optreden van acute myeloïde leukemie of myelodysplastisch syndroom. Laat de patiënt zich melden bij tekenen hiervan tot 5 jaar ná behandeling.
Tumorlysissyndroom: door lysis van een grote hoeveelheid maligne cellen (zoals bij acute leukemie) kan het tumorlysissyndroom optreden met kans op nierfalen met een verminderde diurese en verhoging ureum en creatinine, hyperkaliëmie, hyperurikemie, hyperfosfatemie, hypocalciëmie (met als gevolg convulsies), verhoging LDH, hypo-/hypertensie en ritmestoornissen. Risicofactoren voor het optreden van het syndroom zijn hoge tumorlast (bv. groot tumorvolume, hoge concentraties circulerende maligne cellen), hypovolemie, gestoorde nierfunctie, een verhoogde serumfosfaat, urinezuurspiegel en/of lactaatdehydrogenasespiegel voorafgaand aan de behandeling. Controleer daarom zorgvuldig de bloedconcentraties urinezuur, creatinine, kalium en calciumfosfaat, vooral na de eerste behandeling. Vóór en tijdens de behandeling maatregelen nemen ter preventie van uraatnefropathie zoals een adequate hydratie, alkaliseren van de urine en zonodig toedienen van allopurinol of rasburicase.
Bij extravasatie treedt lokaal een stekend of branderig gevoel op en is er kans op tromboflebitis en ernstige progressieve weefselnecrose. Staak onmiddellijk de toediening; koelen van het gebied gedurende 24 uur kan het ongemak verminderen. Geef binnen 6 uur een i.v. infusie met dexrazoxaan. Controleer de patiënt gedurende enkele weken zorgvuldig; operatieve maatregelen kunnen nodig zijn.
Niet toepassen als intra-arteriële of intrathecale injectie intra-arteriële toediening kan leiden tot lokale/regionale neuropathie (waarvan enkele irreversibel). Na intrathecale toediening kunnen ernstige complicaties optreden zoals convulsies (leidend tot coma), ernstige neurologische restschade en verlamming van darm- en blaasfunctie.
Blauwkleuring: gedurende 24 uur na toediening kan een blauwgroene verkleuring van de urine optreden. Ook kan een blauwkleuring optreden van huid, nagels en sclera.
Voor mannen in de vruchtbare jaren: zie Zwangerschap.
Onderzoeksgegevens: de werkzaamheid en veiligheid bij de indicatie multipele sclerose na een behandeling met natalizumab, fingolimod, alemtuzumab, dimethylfumaaraat of teriflunomide zijn niet onderzocht. De werkzaamheid en veiligheid bij kinderen zijn niet vastgesteld. De veiligheid is tevens niet vastgesteld bij verminderde nier- of leverfunctie.
Overdosering
Neem voor meer informatie over een vergiftiging met epirubicine contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Antracycline antibioticum met oncolytische werking. Epirubicine is een stereo-isomeer van doxorubicine. Aangenomen wordt dat het via de volgende cytotoxische mechanismen werkt: intercalatie in DNA, remming van topo-isomerase II en vorming van reactieve zuurstofverbindingen ('reactive oxygen species', ROS) zoals het hydroxylradicaal. Daarmee heeft het een schadelijk effect op de DNA-synthese via remming van alle RNA- en DNA-polymerasen en door het introduceren van breuken in enkele en dubbele strengen van de DNA-helix, met als gevolg apoptose. Kruisresistentie tussen antracyclinederivaten is mogelijk.
Kinetische gegevens
| Overig | Dringt snel in de cel door. Epirubicine heeft een relatief groot verdelingsvolume. Passeert de bloed-hersenbarrière niet. |
| Metabolisering | Uitgebreid in de lever, tot o.a. het minder werkzame epirubicinol. |
| Eliminatie | vnl. met de feces (40% in 72 uur in gal), 9–10% binnen 48 uur met de urine. |
| T 1/2el | ca. 40 uur, langer bij gestoorde leverfunctie. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Synthetisch antraceendion, dat farmacologisch overeenkomt met de antracyclinen. Mitoxantron bindt zich aan DNA en veroorzaakt "crosslinking" en breuken in DNA-strengen. Het verstoort ook RNA en is verder een krachtige remmer van topo-isomerase II, een enzym dat verantwoordelijk is voor het repareren van beschadigd DNA. In vitro remt het de proliferatie van B-cellen, T-cellen en macrofagen, vermindert het de antigeenpresentatie en remt het de secretie van interferon γ, TNF-α en IL-2.
Kinetische gegevens
| V d | groter dan 1000 l/m². |
| Overig | De weefseldistributie is uitgebreid. Het passeert echter de bloed-hersenbarrière nauwelijks. |
| Metabolisering | onbekend. |
| Eliminatie | ca. 10% binnen de eerste 5 dagen met de urine, waarvan 65% onveranderd, 35% als inactieve metabolieten; ca. 18% binnen 5 dagen met de feces. |
| T 1/2el | veel verschillende waarden zijn vermeld, variërend van 10–40 uur tot 7–12 dagen, afhankelijk van methode en tijdschema van meting. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
epirubicine hoort bij de groep antracyclinederivaten.
Groepsinformatie
mitoxantron hoort bij de groep antracyclinederivaten.