Samenstelling
Ammonaps (natriumzout) Immedica Pharma
- Toedieningsvorm
- Tablet
- Sterkte
- 500 mg
Pheburane (natriumzout) EuroCept bv
- Toedieningsvorm
- Granulaat
- Sterkte
- 483 mg/g
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Onpattro (als natriumzout) XGVS Alnylam Netherlands bv
- Toedieningsvorm
- Concentraat voor infusievloeistof
- Sterkte
- 2 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- flacon 5 ml
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Natriumfenylbutyraat kan worden ingezet bij de behandeling van chronische ureumcyclusstoornissen als toegevoegde therapie aan ondersteunende zorg, bestaand uit een eiwitarm dieet en aminozuursupplementen. Natriumfenylbutyraat biedt een alternatieve route voor stikstofuitscheiding. Toevoeging van natriumfenylbutyraat aan ondersteunende zorg doet het aantal hyperammoniëmische episoden verder dalen. Door het voorkómen van hyperammoniëmische encefalopathie lijken de bij de meeste patiënten lage cognitieve prestaties relatief stabiel te blijven. Een deel van de patiënten zal ondanks behandeling achteruit blijven gaan.
Advies
Voor dit geneesmiddel is geen advies vastgesteld over de plaats in de medicamenteuze behandeling.
Indicaties
Als bijkomende therapie in de behandeling van chronische ureumcyclusstoornissen, veroorzaakt door deficiënties in carbamoylfosfaatsynthetase (CFS), ornithinetranscarbamylase (OTC) of argininosuccinaatsynthetase (ASS).
Indicaties
- Erfelijke transthyretine-gemedieerde amyloïdose (hATTR-amyloïdose) bij volwassenen met polyneuropathie in stadium 1 of stadium 2.
Doseringen
Als additionele behandeling van chronische ureumcyclusstoornissen
Volwassenen en kinderen
De dagelijkse dosis aanpassen aan de eiwittolerantie en aan de dagelijkse eiwithoeveelheid die nodig is voor de groei en ontwikkeling van de patiënt. Richtlijn: bij een lichaamsgewicht < 20 kg: 450–600 mg/kg lichaamsgewicht/dag; bij een lichaamsgewicht ≥ 20 kg: 9,9–13,0 g/m² lichaamsoppervlak/dag. De maximale onderzochte dosering is 20 g/dag. De totale dagelijkse dosering in gelijke doses verdelen en innemen bij elke maaltijd (3×/dag, bij kleine kinderen 4–6×/dag).
Gebruik het granulaat bij zuigelingen en kinderen, die geen tabletten kunnen doorslikken, en bij patiënten met dysfagie (i.v.m. het risico van oesofageale ulceratie).
Toediening
- De tabletten innemen met een ruime hoeveelheid water bij de maaltijd.
- Het granulaat innemen bij de maaltijd of voeding. Direct doorslikken, met een vloeistof (water, vruchtensap, proteïnevrije flesvoeding) of gemengd met een eetlepel vast voedsel (aardappelpuree of appelmoes).
- Pheburane-granulaat niet toedienen via een gastrostomiekatheter of een nasogastrische sonde, omdat het langzaam oplost.
Doseringen
De behandeling zo vroeg mogelijk na het optreden van symptomen starten. Weeg de beslissing om de behandeling voort te zetten bij patiënten bij wie de ziekte zich ontwikkelt tot polyneuropathie stadium 3 af op basis van het algeheel voordeel en evaluatie van het risico.
Premedicatie: Geef op de dag van de infusie, ten minste 60 minuten vóór start van de infusie, elk van de volgende geneesmiddelen:
- i.v. corticosteroïd (dexamethason 10 mg of equivalent)
- oraal paracetamol (500 mg)
- i.v. antihistaminicum
- oraal H2-receptorantagonist (famotidine 20 mg of equivalent)
Voor premedicatiemiddelen die niet beschikbaar zijn voor i.v.-toediening of die niet i.v. worden verdragen, kunnen equivalente middelen oraal worden toegediend.
Zo nodig kunnen hogere doses of een extra dosis van de premedicatiemiddelen worden toegediend.
De dosering van het corticosteroïd mag geleidelijk worden afgebouwd indien ten minste drie opeenvolgende infusies zijn toegediend zonder infusiegerelateerde reacties. Bij dexamethason afbouwen in stappen van max. 2,5 mg tot een minimale dosis van 5 mg (i.v.).
Erfelijke transthyretine-gemedieerde amyloïdose
Volwassenen (incl. ouderen)
i.v. als infusie: 0,3 mg/kg lichaamsgewicht elke 3 weken. Bij een lichaamsgewicht ≥ 100 kg is de max. dosis 30 mg. Geef tijdens de behandeling ook vitamine A-suppletie: ca. 2500 IE retinol per dag.
Leverinsufficiëntie: Er is geen dosisaanpassing nodig bij milde leverinsufficiëntie (bilirubine ≤1×ULN en ASAT >1×ULN of bilirubine >1,0 tot 1,5×ULN en elke ASAT). Er zijn geen gegevens bij matige of ernstige leverinsufficiëntie; gebruik ontraden, tenzij strikt noodzakelijk.
Er zijn geen gegevens bij een eerdere levertransplantatie; aanpassing van de dosering wordt echter niet nodig geacht.
Nierinsufficiëntie: Er is geen dosisaanpassing nodig bij milde of matige nierinsufficiëntie (eGFR ≥30 tot <90 ml/min/1,73 m²). Er zijn geen gegevens bij ernstige nierinsufficiëntie of terminale nierziekte; gebruik ontraden, tenzij strikt noodzakelijk.
Een gemiste dosis zo snel mogelijk alsnog toedienen. Bij toedienen binnen 3 dagen na het gemiste moment: het oorspronkelijke doseerschema voortzetten. Bij toedienen > 3 dagen na het gemiste moment: de dosering elke 3 weken daarna voortzetten.
Toediening
- i.v. als verdunde oplossing in ca. 80 minuten; met een initiële infusiesnelheid van ca. 1 ml/min gedurende de eerste 15 minuten en vervolgens met een snelheid van ca. 3 ml/min voor de rest van de infusie. De duur van de infusie kan worden verlengd in het geval van een infusiegerelateerde reactie.
- De patiënt tijdens de infusie observeren en indien klinisch geïndiceerd ook daarna.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): amenorroe, onregelmatige menstruatiecyclus.
Vaak (1-10%): buikpijn, braken, misselijkheid, obstipatie, dysgeusie, afname eetlust, gewichtstoename. Depressie, prikkelbaarheid. Syncope, hoofdpijn, oedeem. Huiduitslag, abnormale lichaamsgeur. Anemie, trombocytopenie, leukopenie, leukocytose, trombocytose. Metabole acidose, alkalose, renale tubulaire acidose, verlaagd: bloedkalium, albumine, totaal eiwit en fosfaat. Verhoogd: alkalische fosfatase, transaminase, bilirubine, urinezuur, chloride, fosfaat en natrium.
Soms (0,1-1%): pancreatitis, maagzweer, gastritis, rectale hemorragie. Aritmie. Aplastische anemie, ecchymose.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): perifeer oedeem. Infusiegerelateerde reacties, met symptomen zoals pijn (aan gewrichten, spieren, rug of nek), blozen, misselijkheid, buikpijn, dyspneu, hoest, ongemak of pijn op de borst, hoofdpijn, huiduitslag, rillingen, duizeligheid, vermoeidheid, verhoogde hartslag, hartkloppingen, hypotensie, hypertensie en gezichtsoedeem.
Vaak (1-10%): bronchitis, sinusitis, rinitis. Vertigo. Dyspneu. Dyspepsie. Erytheem. Gewrichtspijn, spierspasmen.
Soms (0,1-1%): extravasatie met symptomen zoals (trombo)flebitis, dermatitis, cellulitis en zwelling, erytheem, brandend gevoel of pijn op de injectieplaats.
Interacties
Haloperidol, valproïnezuur en corticosteroïden kunnen de ammoniakspiegel verhogen en zodoende de effectiviteit van fenylboterzuur verminderen.
Probenecide kan de renale uitscheiding van het conjugatieproduct van fenylboterzuur remmen.
Interacties
Er zijn van dit middel geen interacties bekend.
Tijdens de behandeling geven laboratoriumtesten voor serum-vitamine A niet de totale hoeveelheid vitamine A in het lichaam weer, deze mogen daarom niet als leidraad dienen voor de suppletie van vitamine A.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren schadelijk gebleken (o.a. laesies in de piramidale cellen van de cortex).
Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd.
Overige: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen tijdens de therapie.
Zwangerschap
Teratogenese: Zowel bij de mens als bij dieren, onvoldoende gegevens. Behandeling met patisiran verlaagt de concentratie van vitamine A. Zowel te hoge als te lage vitamine A-niveaus kunnen in verband worden gebracht met een groter risico op foetale misvorming.
Advies: Gebruik ontraden, tenzij strikt noodzakelijk. Indien het wel wordt gebruikt: bepaal vroeg in de zwangerschap het vitamine A-niveau en TSH van de moeder, en controleer de foetus nauwlettend, met name gedurende het 1e trimester. Staak tijdens het 1e trimester de vitamine A-suppletie, tenzij de vrouw klinische tekenen van vitamine A-deficiëntie heeft; gebruik in dat geval max. 2500 IE retinol per dag. Hervat de suppletie met 2500 IE retinol per dag in het 2e en 3e trimester, tenzij het vitamine A-niveau is genormaliseerd.
Overige: Sluit vóór aanvang van de behandeling zwangerschap uit. Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen tijdens de behandeling. Bij zwangerschapswens het gebruik van patisiran en vitamine A-suppletie staken, en wachten totdat het vitamine A-niveau is genormaliseerd.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Ja, bij dieren.
Farmacologisch effect: Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding is gecontra-indiceerd.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Bij dieren zijn kleine hoeveelheden van de lipidecomponenten Dlin-MC3-DMA en PEG2000-C-DMG in de moedermelk aangetoond.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding ontraden.
Contra-indicaties
Zie de rubrieken Zwangerschap en Lactatie.
Contra-indicaties
- Ernstige overgevoeligheid (bv. anafylaxie) voor het geneesmiddel.
Waarschuwingen en voorzorgen
Gebruik in combinatie met een eiwitarm dieet en, in sommige gevallen, aangevuld met essentiële aminozuren en carnitine.
Tijdens de behandeling dienen de plasmaspiegels van ammonia, arginine, essentiële aminozuren (vooral de vertakte keten aminozuren), carnitine en eiwitserum binnen normale grenzen te blijven; het plasmaglutamineniveau < 1000 micromol/l houden.
Controleer de serumkaliumspiegel tijdens de behandeling, aangezien renale uitscheiding van fenylacetylglutamine kaliumverlies kan induceren.
Wees voorzichtig bij lever- of nierinsufficiëntie.
Tijdens de behandeling kan acute hyperammoniëmie voorkomen: dan de behandeling met fenylboterzuur staken.
In verband met mogelijke oesofageale ulceratie mogen de tabletten niet worden ingenomen door patiënten met dysfagie.
Hulpstoffen:
- Vanwege het natriumgehalte (in Ammonaps-tablet en Pheburane-granulaat) voorzichtig zijn bij een natriumarm dieet. Wees tevens voorzichtig bij congestief hartfalen, ernstige nierinsufficiëntie en in andere klinische situaties die natriumretentie met oedeem inhouden.
- Wees voorzichtig met Pheburane-granulaat bij diabetes mellitus, vanwege het suikergehalte.
Waarschuwingen en voorzorgen
Bij het optreden van een infusiegerelateerde reactie, overweeg de infusiesnelheid te verlagen of de toediening te onderbreken. Staak de infusie in geval van een ernstige of levensbedreigende reactie.
Door het verlagen van serum-TTR-eiwit leidt behandeling met patisiran tot een lagere serumconcentratie van vitamine A (retinol). Geef tijdens de behandeling vitamine A-suppletie (zie rubriek Doseringen), om oculaire toxiciteit door vitamine A-deficiëntie te voorkomen. Corrigeer voorafgaand aan de behandeling een te lage concentratie van vitamine A en beoordeel oogklachten of andere tekenen van vitamine A-deficiëntie. Verwijs voor oftalmologisch onderzoek bij ontstaan van oogklachten die wijzen op vitamine A-deficiëntie (zoals nachtblindheid, aanhoudend droge ogen, oogontsteking, hoornvliesinfectie).
Tijdens de behandeling geven laboratoriumtesten voor serum-vitamine A niet de totale hoeveelheid vitamine A in het lichaam weer, deze mogen daarom niet als leidraad dienen voor de suppletie van vitamine A.
Een vermoedelijke extravasatie behandelen volgens de lokale standaardpraktijk voor niet-blaartrekkende middelen.
Thuisinfusie door een professionele zorgverlener kan worden overwogen nadat ten minste 3 infusies in de kliniek goed zijn verdragen.
De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen < 18 jaar zijn niet vastgesteld.
Overdosering
Symptomen
Bij accumulatie van fenylacetaat, de actieve metaboliet van fenylboterzuur, kunnen symptomen van neurotoxiciteit optreden (zoals slaperigheid, vermoeidheid, licht gevoel in het hoofd, verwardheid).
Neem voor meer informatie over een vergiftiging met fenylboterzuur contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Neem voor meer informatie over een vergiftiging met patisiran contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Het natriumzout van fenylboterzuur (natriumfenylbutyraat) is een prodrug en wordt na inname snel gemetaboliseerd tot fenylacetaat. Conjugatie van fenylacetaat aan glutamine leidt tot de vorming van fenylacetylglutamine, dat wordt uitgescheiden met de urine. Fenylacetylglutamine is op moleculair vlak vergelijkbaar met ureum, beide bevatten twee stikstofatomen. Op deze manier wordt een alternatieve route voor stikstofuitscheiding geboden.
Kinetische gegevens
T max | circa 1,35 uur (fenylboterzuur), circa 3,7 uur (fenylacetaat) en circa 3,4 uur (fenylacetylglutamine). |
V d | circa 0,2 l/kg (fenylboterzuur). |
Metabolisering | natriumfenylbutyraat wordt geoxideerd tot fenylacetaat, dat in de lever en nieren enzymatisch wordt geconjugeerd met glutamine tot fenylacetylglutamine. Fenylacetaat wordt ook gehydrolyseerd door esterasen in de lever en in het bloed. |
Eliminatie | voornamelijk in de vorm van het conjugatieproduct fenylacetylglutamine, 80–100 % binnen 24 uur via de nieren. |
T 1/2el | circa 0,8 uur (fenylboterzuur), circa 1,2 uur (fenylacetaat) en circa 2,4 uur (fenylacetylglutamine). |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Dubbelstrengs klein interfererend ribonucleïnezuur (siRNA) dat specifiek gericht is op een genetisch geconserveerde sequentie in het 3’-niet-getranslateerde gebied van het mutante en wildtype TTR-mRNA. Patisiran is geformuleerd als lipide nanodeeltjes om het siRNA aan de hepatocyten af te geven, de primaire bron van TTR-eiwit in de bloedsomloop. Via RNA-interferentie (RNAi) veroorzaakt patisiran de katalytische afbraak van TTR-mRNA in de lever, wat resulteert in een reductie van het serum-TTR-eiwit.
Kinetische gegevens
Overig | De farmacokinetische eigenschappen werden bepaald uit plasmaconcentraties van patisiran en de lipidecomponenten DLin-MC3-DMA en PEG2000-C-DMG. |
Resorptie | Meer dan 95% van patisiran in de bloedsomloop is geassocieerd met lipide nanodeeltjes. Na 24 weken wordt een 'steady state' bereikt. |
V d | gem. 0,26 l/kg (patisiran); gem. 0,47 l/kg (DLin-MC3-DMA); gem. 0,13 l/kg (PEG2000-C-DMG). |
Metabolisering | Patisiran wordt door nucleasen tot nucleotiden van verschillende lengtes gemetaboliseerd. DLin-MC3-DMA wordt primair gemetaboliseerd tot 4-dimethylaminoboterzuur (DMBA) door middel van hydrolyse. Er is weinig tot geen metabolisering van PEG2000-C-DMG. |
Eliminatie | < 1% onveranderd met de urine (patisiran); ca. 5,5% als metaboliet (DMBA) met de urine (DLin-MC3-DMA). |
T 1/2el | gem. 3,2 dagen. |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
fenylboterzuur hoort bij de groep middelen bij metabole aandoeningen, overige.
Groepsinformatie
patisiran hoort bij de groep middelen voor het zenuwstelsel, overige.