Samenstelling
Gemcitabine (als hydrochloride) XGVS Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Poeder voor infusievloeistof
- Sterkte
- 200 mg, 1000 mg
De concentratie na reconstitutie is 38 mg/ml.
- Toedieningsvorm
- Concentraat voor infusievloeistof
- Sterkte
- 40 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- flacon 5 ml, 25 ml, 50 ml
Bevat tevens natrium en soms een klinisch relevante hoeveelheid ethanol.
- Toedieningsvorm
- Concentraat voor infusievloeistof
- Sterkte
- 100 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- flacon 2 ml, 10 ml, 15 ml, 20 ml
Bevat tevens: natrium en soms een klinisch relevante hoeveelheid ethanol.
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Lonsurf XGVS Servier Nederland Farma bv
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld '15/6,14'
Bevat per tablet: trifluridine 15 mg en tipiracil(hydrochloride) 6,14 mg.
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld '20/8,19'
Bevat per tablet: trifluridine 20 mg en tipiracil(hydrochloride) 8,19 mg.
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Fluorouracil (als Na-zout) Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Injectievloeistof
- Sterkte
- 50 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- 5 ml, 10 ml, 20 ml, 50 ml, 100 ml
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Zie voor de adviezen van de commissie BOM over gemcitabine nvmo.org (onder gemcitamine).
Zie voor de behandeling van niet-kleincellig longcarcinoom, pancreascarcinoom, epitheliaal ovariumcarcinoom en mammacarcinoom de geldende behandelrichtlijnen op richtlijnendatabase.nl.
Advies
Zie voor de adviezen van de Commissie BOM Oncologische middelen op nvmo.org, onder trifluricine/tipiracil (TAS-102).
Advies
Voor de behandeling van oesofaguscarcinoom, maagcarcinoom, colorectaalcarcinoom, pancreascarcinoom en borstkanker staan op richtlijnendatabase.nl de geldende behandelrichtlijnen.
Zie voor de adviezen voor 5-FU de Commissie BOM (onder 5-FU).
Voor de behandeling van plaveiselcelcarcinoom hoofd/hals (2015) staat op NVMKA de geldende behandelrichtlijn Hoofd-halstumoren.
Indicaties
Lokaal gevorderd of gemetastaseerd:
- niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC), als primaire behandeling in combinatie met cisplatine. Monotherapie kan worden overwogen bij oudere patiënten of bij patiënten met (ECOG) performance status 2;
- blaascarcinoom, in combinatie met cisplatine;
- adenocarcinoom van de pancreas;
- epitheliaal ovariumcarcinoom, dat recidiveert na meer dan zes maanden na eerstelijns platinabevattende chemotherapie; in combinatie met carboplatine.
Inoperabel, lokaal terugkerend of gemetastaseerd:
- mammacarcinoom, met recidief na (neo)adjuvante chemotherapie die een antracycline bevatte (tenzij dit gecontra-indiceerd was), in combinatie met paclitaxel.
Indicaties
Colorectaal carcinoom (CRC)
- als monotherapie voor de behandeling van gemetastaseerd CRC bij volwassenen, als bestaande therapieën eerder zijn toegepast of niet in aanmerking komen (o.a. chemotherapie op basis van fluoropyrimidine, oxaliplatine en irinotecan, behandeling met anti-VEGF-middelen en behandeling met anti-EGFR-middelen).
- in combinatie met bevacizumab voor de behandeling van gemetastaseerd CRC bij volwassenen die eerder twee behandelschema's hebben gekregen (o.a. chemotherapie op basis van fluoropyrimidine, oxaliplatine en irinotecan, behandeling met anti-VEGF-middelen en behandeling met anti-EGFR-middelen);
Maagcarcinoom
- gemetastaseerd maagcarcinoom, incl. adenocarcinoom van de gastro-oesofageale overgang, indien ten minste twee eerdere systemische behandelschema's voor gevorderde ziekte zijn toegepast.
Indicaties
- Behandeling van carcinomen van het maag-darmkanaal:
- gevorderd oesofaguscarcinoom;
- gevorderd maagcarcinoom;
- colorectaal carcinoom, als adjuvante behandeling.
- Behandeling van gevorderd pancreascarcinoom.
- Behandeling van mammacarcinoom:
- operabel primair invasief mammacarcinoom, als adjuvante behandeling;
- gevorderd of gemetastaseerd mammacarcinoom.
- Behandeling van plaveiselcelcarcinoom van het hoofd en de hals:
- inoperabel, lokaal gevorderd plaveiselcelcarcinoom dat nog niet eerder is behandeld;
- lokaal recidiverend of gemetastaseerd plaveiselcelcarcinoom.
Doseringen
Bij combinatie (tegelijkertijd gegeven of ≤ 7 dagen na elkaar) van (thoracale) radiotherapie met gemcitabine (in een dosering van 1000 mg/m² gedurende max. 6 w.) kan een potentieel levensbedreigende mucositis (o.a. oesofagitis, pneumonitis) optreden. Start gemcitabine daarom nadat acute stralingseffecten verdwenen zijn of > 7 dagen na de radiotherapie.
Start een cyclus alleen indien de ANC ≥ 1,5 × 10⁹/l is en het aantal trombocyten ≥ 100 × 10⁹/l. Bij mammacarcinoom moet tevens het aantal granulocyten ≥ 1,5 × 10⁹/l zijn.
Niet-kleincellig longcarcinoom
Volwassenen (incl. ouderen)
Monotherapie: gemcitabine 1000 mg/m² lichaamsoppervlak 1×/week gedurende 3 weken, gevolgd door 1 week rust; deze cyclus herhalen;
Combinatietherapie: gemcitabine 1250 mg/m² lichaamsoppervlak op dag 1 en 8; in combinatie met cisplatine 75–100 mg/m² lichaamsoppervlak 1×/3 weken. De cyclusduur is 21 dagen; deze cyclus herhalen.
Blaascarcinoom
Volwassenen (incl. ouderen)
Combinatietherapie: gemcitabine 1000 mg/m² lichaamsoppervlak op dag 1, 8 en 15; in combinatie met cisplatine 70 mg/m² lichaamsoppervlak op dag 1 ná gemcitabine óf op dag 2 toegediend. De cyclusduur is 28 dagen; deze cyclus herhalen.
Pancreascarcinoom
Volwassenen (incl. ouderen)
Monotherapie: gemcitabine 1000 mg/m² lichaamsoppervlak 1×/week gedurende max. 7 weken, gevolgd door 1 week rust. Vervolgcycli: gemcitabine 1000 mg/m² lichaamsoppervlak 1×/week gedurende 3 weken gevolgd door 1 week rust.
Ovariumcarcinoom
Volwassenen (incl. ouderen)
Combinatietherapie: gemcitabine 1000 mg/m² lichaamsoppervlak op dag 1 en 8; in combinatie met carboplatine (streefwaarde AUC van 4,0 mg/ml/min, berekend met de Calvert-formule) alleen op dag 1 waarbij carboplatine ná gemcitabine wordt toegediend. De cyclusduur is 21 dagen.
Mammacarcinoom
Volwassenen (incl. ouderen)
Combinatietherapie: gemcitabine 1250 mg/m² lichaamsoppervlak op dag 1 en 8; in combinatie met paclitaxel 175 mg/m² alleen op dag 1 waarbij paclitaxel vóór gemcitabine in 3 uur wordt toegediend. De cyclusduur is 21 dagen.
Bij ernstige bijwerkingen: zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of staken van de behandeling bij (ernstige) hematologische en niet-hematologische bijwerkingen de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2, o.a. de tabellen), zie hiervoor onder de link 'Zie ook'.
Bij een verminderde nierfunctie: bij een licht tot matige nierfunctie (≥ 30 ml/min) werd geen duidelijk effect gezien op de farmacokinetiek van gemcitabine. Een dosisaanbeveling kan echter niet worden gedaan vanwege onvoldoende klinische gegevens.
Bij een verminderde leverfunctie: een dosisaanbeveling kan niet worden gedaan in verband met onvoldoende klinische gegevens.
Voor geneesmiddelen waarmee gecombineerd wordt, zie:
Toediening: het concentraat voor infusievloeistof éérst verdunnen. Gemcitabine intraveneus toedienen in 30 min.
Doseringen
Gemetastaseerd colorectaal carcinoom (CRC) of gemetastaseerd maagcarcinoom
Volwassenen (incl. ouderen ≥ 65 jaar)
De dosering aan trifluridine berekenen aan de hand van het lichaamsoppervlak en afronden op de dichtstbijliggende 5 mg (zie eventueel ook rubriek 4.2 tabel 1 van de officiële productinformatie CBG/EMA).
Mono- en combinatietherapie: Begindosering: 35 mg/m²/dosis 2×/dag op dag 1 t/m 5 en dag 8 t/m 12 van elke 28-daagse cyclus. De maximale dosis is 80 mg/dosis. De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.
In combinatie met bevacizumab bij gemetastaseerd CRC is de dosering bevacizumab 5 mg/kg lichaamsgewicht 1×/2 weken.
Verminderde nierfunctie: bij een lichte of matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 30–89 ml/min) hoeft de dosering niet te worden aangepast. Bij een ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 15–29 ml/min) is de aanbevolen startdosering 20 mg/m² lichaamsoppervlak 2×/dag (minimumdosis is 15 mg/m² 2×/dag). Toediening bij terminale nierziekte of hemodialyse (creatinineklaring < 15 ml/min) wordt niet aanbevolen. Zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.
Verminderde leverfunctie: bij een lichte leverinsufficiëntie hoeft de dosering niet te worden aangepast. Toediening bij een matige of ernstige leverinsufficiëntie (totaal bilirubine > 1,5 × ULN) wordt niet aanbevolen. Zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.
Ernstige bijwerkingen: bij het optreden van ernstige bijwerkingen kan de dosis max. 3 keer worden verlaagd tot een minimum van 20 mg/m² lichaamsoppervlak 2×/dag (of 15 mg/m² lichaamsoppervlak 2×/dag bij een ernstige nierinsufficiëntie). Na verlaging van de dosis mag deze niet meer worden verhoogd. Zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of staken van de behandeling bij (ernstige) hematologische en niet-hematologische bijwerkingen de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2; tabellen 2, 3 en 4), zie hiervoor de link onder 'Zie ook'.
Vergeten dosis: deze niet inhalen maar doorgaan met het normale innameschema.
Toediening: de tabletten innemen met een glas water binnen 1 uur na het ontbijt en de avondmaaltijd.
Doseringen
De dosering en het behandelschema hangt af van de tumorsoort, de stadiëring van de tumor, de toestand van de patiënt, of er eerdere behandelingen zijn geweest en of 5-FU als monotherapie of in combinatie met andere oncolytica wordt toegediend. De initiële behandeling in het ziekenhuis toedienen.
Oesofaguscarcinoom
Volwassenen (incl. ouderen)
200–1000 mg/m² lichaamsoppervlak per dag als continu i.v. infuus gedurende enkele dagen; afhankelijk van het behandelregime in cycli herhalen. 5-FU wordt gegeven in combinatie met cisplatine, cisplatine+epirubicine of epirubicine+oxaliplatine. Voor carcinomen in het onderste deel van de oesofagus wordt 5-FU+cisplatine+epirubicine (ECF) peri-operatief gegeven of 5-FU+cisplatine in combinatie met radiotherapie.
Maagcarcinoom
Volwassenen (incl. ouderen)
200 mg/m² lichaamsoppervlak per dag als continu i.v. infuus gedurende 3 weken; afhankelijk van de effectiviteit en verdraagzaamheid worden 6 cycli gegeven. 5-FU wordt gegeven in combinatie met cisplatine+epirubicine (ECF).
Colorectaalcarcinoom
Volwassenen (incl. ouderen)
200–600 mg/m² lichaamsoppervlak, afhankelijk van de toedieningswijze: i.v. bolusinjectie of i.v. continu infuus. 5-FU wordt bij voorkeur gegeven in combinatie met foliumzuur, eventueel daarnaast nog gecombineerd met irinotecan (FOLFIRI, FLIRI), oxaliplatine (FOLFOX) of irinotecan+oxaliplatine (FOLFIRINOX). Afhankelijk van het gekozen behandelregime wordt 5-FU wekelijks, twee keer per maand of maandelijks toegediend. Het aantal cycli is afhankelijk van het gekozen regime en van de effectiviteit en verdraagzaamheid.
Pancreascarcinoom
Volwassenen (incl. ouderen)
200–500 mg/m² lichaamsoppervlak per dag, afhankelijk van de toedieningswijze: i.v. bolusinjectie of i.v. continu infuus. 5-FU wordt gegeven in combinatie met foliumzuur, gemcitabine of irinotecan+leucovorine. Het aantal cycli is afhankelijk van het gekozen regime en van de effectiviteit en verdraagzaamheid.
Mammacarcinoom
Volwassenen (incl. ouderen)
500–600 mg/m² lichaamsoppervlak als i.v. bolusinjectie, zonodig elke 3–4 weken herhalen. 5-FU wordt gegeven in combinatie met cyclofosfamide+methotrexaat (CMF), epirubicine+cyclofosfamide (FEC), methotrexaat+leucovorine (MFL) of met doxorubicine+cyclofosfamide. In de adjuvante behandeling van primair, invasief mammacarcinoom zijn doorgaans 6 cycli nodig (indien verdragen).
Plaveiselcelcarcinoom van hoofd en hals
Volwassenen (incl. ouderen)
600–1200 mg/m² lichaamsoppervlak per dag als i.v. continu infuus gedurende enkele dagen. 5-FU wordt gegeven in combinatie met cisplatine of carboplatine. Het aantal cycli is afhankelijk van het gekozen regime en van de effectiviteit en verdraagzaamheid. De combinaties kunnen ook worden gegeven in combinatie met radiotherapie.
De dosering verlagen bij: cachexie, grote operatie in de voorafgaande 30 dagen, verminderde beenmergfunctie of een gestoorde lever- of nierfunctie. Verder de dosering verlagen of de behandeling onderbreken/uitstellen bij (ernstige) toxiciteiten (bv. hematologisch, neurologisch, gastro-intestinaal).
Bij DPD-deficiëntie: pas de dosering of het middel aan in overleg met de apotheker. Bij totale afwezigheid van DPD-activiteit is geen enkele dosis veilig bevonden. Zie ook de rubrieken Contra-indicaties en Waarschuwingen en voorzorgen.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): misselijkheid evt. met braken (tot ca. 60%). Dyspneu (tot 40%, vooral bij longcarcinoom). Infecties. Allergische huiduitslag (ca. 25%, vaak jeukend), alopecia. Hematurie en proteïnurie (ca. 50%). (Perifeer) oedeem. Griepachtige symptomen. Anemie, leukopenie, trombocytopenie. Verhoging van levertransaminasen en alkalische fosfatase (tot ca. 60%).
Vaak (1-10%): febriele neutropenie. Anorexie, stomatitis, ulceratie van de mond, diarree, obstipatie. Hoofdpijn, slapeloosheid, slaperigheid. Hoest, rinitis. Jeuk, transpireren. Rugpijn, spierpijn. Koorts, koude rillingen, asthenie. Verhoogde bilirubine.
Soms (0,1-1%): CVA. Hartaritmieën (m.n. supraventriculair gelokaliseerd), hartfalen. Bronchospasmen, interstitiële pneumonitis. Ernstige hepatotoxiciteit incl. leverfalen. Nierfalen. Hemolytisch uremisch syndroom (HUS).
Zelden (0,01–0,1%): myocardinfarct. Longoedeem, 'adult respiratory distress syndrome' (ARDS). Hypotensie, perifere vasculitis en gangreen. Huidulceratie, huiduitslag met blaasjes en zweren, schilfering van de huid, ernstige huidreacties met o.a. desquamatie en bullae, 'radiation recall'-dermatitis, bestralingsmucositis. Posterieur reversibel (leuko-)encefalopathiesyndroom (PRES, RPLS). Reacties op injectieplaats. Verhoogde γ-GT.
Zeer zelden (< 0,01%): anafylactische of anafylactoïde reactie. Capillaire-leksyndroom. Ischemische colitis. Toxische epidermale necrolyse, Stevens-Johnsonsyndroom. Trombocytose, trombotische microangiopathie.
Verder zijn gemeld: sepsis. Pseudo-cellulitis. Pulmonale eosinofilie. Acute gegeneraliseerde exanthemateuze pustulose.
Bijwerkingen
Monotherapie
Zeer vaak (> 10%): anemie, neutropenie, leukopenie, trombocytopenie. Verminderde eetlust. Diarree, braken, misselijkheid. Vermoeidheid.
Vaak (1-10%): ondersteluchtweginfectie. Febriele neutropenie, lymfopenie. Hypoalbuminemie. Dysgeusie. Dyspneu. Buikpijn, stomatitis, obstipatie. Hyperbilirubinemie. Alopecia, droge huid, jeuk, huiduitslag. Proteïnurie. Koorts, mucositis, malaise, oedeem. Gewichtsafname, stijging ASAT en ALAT, alkalische fosfatase, lactaatdehydrogenase in het bloed.
Soms (0,1-1%): galweginfectie, infectie, urineweginfectie, bacteriële infectie, Candida-infectie, conjunctivitis, herpes zoster, influenza, bovensteluchtweginfectie. Kankerpijn, Pancytopenie, erytropenie, leukocytose, monocytopenie, monocytose. Dehydratie, hyperglykemie, hyperkaliëmie, hypercalciëmie, hypokaliëmie, hyponatriëmie, hypofosfatemie. Angst, slapeloosheid. Duizeligheid, hoofdpijn, perifere neuropathie, paresthesie, lethargie, neurotoxiciteit. Vertigo. Angina pectoris, ritmestoornissen. Hypertensie, blozen, hypotensie. Longembolie, dysfonie, hoesten, neusbloeding, Ileus, gastro-intestinale bloeding, colitis, mond-ulcera, abdominale distensie, anale ontsteking, dyspepsie, flatulentie, gastritis, gastro-oesofageale refluxziekte, glossitis, vertraagde maaglediging, kokhalzen, tandproblemen. Hepatotoxemie. Nagelafwijkingen, hand-voetsyndroom, acne, hyperhidrose, urticaria. Artralgie, myalgie, spierzwakte, pijn in ledematen, botpijn, spierspasmen. Nierfalen, hematurie, stoornis van de urinelozing. Stijging CRP, creatinine, ureum in het bloed. Daling hematocriet. Stijging INR.
Zelden (0,01-0,1%): enteritis infectiosa, septische shock, gingivitis, tinea pedis. Granulocytopenie. Jicht, hypernatriëmie. Brandend gevoel, dysesthesie, hyperesthesie, hypo-esthesie, syncope. Cataract, diplopie, droge ogen, wazig zien, minder scherp zien. Oorklachten. Embolisatie. Rinorroe, orofaryngeale pijn, pleurale effusie. Ascites, acute pancreatitis, subileus, slechte adem (halitose), buccale poliep, hemorragische enterocolitis, tandvleesbloeding. oesofagitis, periodontale ziekte, proctalgie, reflux gastritis. Biliaire dilatatie. Blaren, erytheem, fotosensibilisatie, exfoliatie van de huid. Gezwollen gewrichten. Niet-infectieuze cystitis, leukocyturie. Menstruatiecyclusstoornis. Xerose. Daling geactiveerde partiële tromboplastinetijd, QT-verlenging, daling totaaleiwit.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): ischemie, ECG-afwijkingen. Bronchospasmen. Anemie, leukopenie, neutropenie, agranulocytose, trombocytopenie, pancytopenie, beenmergdepressie met kans op o.a. infecties (nadir 9–14 dagen). Mucositis, stomatitis, anorexie, misselijkheid, braken, diarree (met kans op dehydratie). Haaruitval, hand-voetsyndroom, vertraagde wondgenezing. Bloedneus, malaise, vermoeidheid, asthenie. Hyperurikemie.
Vaak (1-10%): pijn op de borst. Febriele neutropenie.
Soms (0,1-1%): aritmie, myocardischemie of -infarct, myocarditis, congestieve cardiomyopathie, hartfalen, cardiogene shock. Hypotensie. Nystagmus, hoofdpijn, duizeligheid, (extra)piramidale verschijnselen, euforie, slaperigheid, symptomen van de ziekte van Parkinson. Tranenvloed, traanbuisvernauwing, wazig of dubbel zien, verstoorde oogbeweging, optische neuritis, fotofobie, conjunctivitis, blefaritis, ectropion. Dehydratie, sepsis, maagdarmulceratie of -bloeding, maag-darmslijmvliesexfoliatie. Dermatitis, huidafwijkingen (zoals huiduitslag, droge huid, erytheem, jeuk, kloven), urticaria, fotosensibilisatie, hyperpigmentatie, nagelveranderingen (zoals hyperpigmentatie, dystrofie, pijn, loslating). Beschadiging van levercellen. Stoornissen in de spermatogenese en ovulatie.
Zelden (0,01-0,1%): ischemie (o.a. cerebraal, intestinaal, perifeer), Raynaudfenomeen, trombo-embolie, tromboflebitis. Allergische reactie incl. anafylaxie. Verwardheid. Verhoogd T4, verhoogd T3.
Zeer zelden (< 0,01%): hartstilstand, plotselinge hartdood. Symptomen van leuko-encefalopathie, zoals ataxie, dysartrie, afasie, myasthenie, convulsies, coma). Levernecrose (soms fataal), biliaire sclerose, cholecystitis. Nierfalen.
Verder zijn gemeld: intracardiale trombus, pericarditis, stresscardiomyopathie (Tako-Tsubo-syndroom). Perifere neuropathie, hyperammoniëmische encefalopathie, posterieur reversibel encefalopathiesyndroom (PRES). Koorts, verkleuring van de injectieplaats. Tumorlysissyndroom, melkzuuracidose. Pneumatosis intestinalis. Cutane lupus erythematodes.
Interacties
Toedienen van het gelekoortsvaccin en andere levende verzwakte vaccins wordt afgeraden tijdens behandeling met gemcitabine, vanwege het risico van systemische, potentieel fatale ziekte.
Combinatie met gelijktijdige of niet-gelijktijdige radiotherapie kan stralingsletsel van doelweefsel veroorzaken zoals oesofagitis, colitis en pneumonitis. Zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.
Interacties
Wees voorzichtig met de combinatie met andere geneesmiddelen die substraat zijn voor thymidinekinase zoals zidovudine. Door concurrentie kan de werkzaamheid van de middelen verminderen.
Trifluridine is in vitro een substraat voor de nucleosidetransporteiwitten CNT1, ENT1 en ENT2; wees voorzichtig met geneesmiddelen die eveneens een wisselwerking hebben met deze transporteiwitten.
Tipiracil is een substraat voor OCT2 en MATE1; de spiegel kan toenemen in combinatie met remmers van OCT2 en MATE1.
Het is niet bekend of trifluridine/tipiracil de werkzaamheid van hormonale anticonceptiva kan verminderen; daarom een additioneel barrièremiddel toepassen.
Interacties
Niet combineren met vaccins met een levend agens.
Behandeling binnen 4 weken met DPD-remmers is gecontra-indiceerd in verband met de stijging van de blootstelling aan 5-FU tot toxische concentraties. Een minimale 'wash out'-periode van 4 weken aanhouden.
Fluoropyrimidinen verhogen de plasmaconcentratie van fenytoïne; frequente controle van de bloed-/plasmaspiegel van fenytoïne wordt aangeraden.
Door gelijktijdig gebruik van nitro-imidazolen (zoals metronidazol), methotrexaat, clozapine of cimetidine kan de toxische grens van 5-FU eerder bereikt worden. De combinatie met clozapine tevens vermijden in verband met meer kans op agranulocytose.
Wees voorzichtig bij gelijktijdig gebruik met foliumzuur, omdat dit de activiteit van 5-FU versterkt, vooral stomatitis en levensbedreigende diarree. Foliumzuur maakt soms ook wel deel uit van een behandelregime met 5-FU.
De cardiotoxiciteit van antracyclinen kan worden versterkt.
De INR-waarde kan verhoogd worden bij gelijktijdig gebruik met vitamine K-antagonisten.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren teratogeen gebleken.
Advies: Gebruik ontraden.
Vruchtbaarheid: Raad een man voorafgaand aan de behandeling aan om advies in te winnen over cryopreservatie van sperma, omdat gemcitabine tot verminderde fertiliteit kan leiden.
Overig: Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste zes maanden (vrouw) of drie maanden (man) na de therapie.
Zwangerschap
Teratogenese: Onbekend. Bij dieren zijn bij lage blootstellingen embryonale en foetale toxiciteit en letaliteit waargenomen.
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken. Vruchtbaarheid: bij de mens geen gegevens. Vrouwen kunnen overwegen een genetisch adviescentrum te raadplegen, mannen kunnen overwegen advies in te winnen over de mogelijkheid van cryopreservatie van sperma.
Overig: Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste 6 maanden na de therapie. Het is niet bekend of trifluridine/tipiracil de werkzaamheid van hormonale anticonceptiva kan verminderen; daarom een additioneel barrièremiddel toepassen.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren, in therapeutische dosering foetotoxisch en teratogeen.
Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd.
Vruchtbaarheid: Behandeling bij de man met 5-FU kan leiden tot een blijvende onvruchtbaarheid; raad voorafgaand aan de behandeling aan om advies in te winnen over cryopreservatie van sperma.
Overig: Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste zes maanden na de therapie. Informeer de patiënt op het potentiële risico voor de foetus indien zij toch zwanger wordt en overweeg genetische counseling.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Een nadelig effect op de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Het geven van borstvoeding is gecontra–indiceerd.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Bij dieren gaan trifluridine, tipiracil en de metabolieten over in de moedermelk. Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Het geven van borstvoeding ontraden.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend.
Advies: Het geven van borstvoeding is gecontra-indiceerd.
Contra-indicaties
Zie voor een contra-indicatie de rubriek Lactatie.
Contra-indicaties
Voor dit geneesmiddel zijn geen contra-indicaties bekend.
Contra-indicaties
- ernstige infecties zoals herpes zoster en waterpokken;
- ernstig verzwakte patiënten;
- bekende totale afwezigheid van dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD)-activiteit.
- beenmergdepressie na radiotherapie of behandeling met andere anti-neoplastische middelen;
- ernstige leverinsufficiëntie;
Zie voor meer contra-indicaties de rubrieken Zwangerschap en Interacties
Waarschuwingen en voorzorgen
Myelosuppressie: controleer regelmatig (in ieder geval vóór iedere toediening) het bloedbeeld in verband met beenmergremming. De beenmergremming duurt meestal kort, maar kan ook na staken van de therapie nog voortduren of verslechteren. De beenmergremming leidt doorgaans niet tot dosisverlaging of staken van de therapie. Wees voorzichtig bij al bestaande beenmergremming en bij gelijktijdig gebruik van andere myelotoxische geneesmiddelen.
Longziekten: let op verergering van bestaande longklachten of het ontstaan van nieuwe pulmonale symptomen. Bij het optreden van longklachten die wijzen op een interstitiële longziekte (ILD) de behandeling staken en de oorzaak onderzoeken; bij vaststelling van behandelinggerelateerde ILD de behandeling definitief staken. Ook ARDS en longoedeem kunnen bij de behandeling optreden.
Capillaire-leksyndroom kan voorkomen tijdens zowel monotherapie als combinatietherapie en is goed behandelbaar in een vroeg stadium; er zijn echter fatale gevallen gemeld. De aandoening houdt een systemische capillaire hyperpermeabiliteit in, waarbij vloeistof en eiwitten vanuit de intravasculaire ruimte in het interstitium lekken. De klinische kenmerken zijn onder andere gegeneraliseerd oedeem, gewichtstoename, hypoalbuminemie, ernstige hypotensie, acute nierfunctiestoornis en longoedeem. Gezien ook andere cardiovasculaire bijwerkingen tevens voorzichtig zijn bij een voorgeschiedenis van cardiovasculaire aandoeningen. Bij optreden van pulmonale effecten staken van de toediening overwegen.
Hemolytisch uremisch syndroom (HUS) is gemeld. Staak de toediening bij de eerste aanwijzingen voor micro-angiopathische hemolytische anemie (met snel dalende Hb-waarde, gelijktijdige trombocytopenie, stijging serumbilirubine, serumcreatinine, bloedureum of LDH). De nierinsufficiëntie kan irreversibel zijn.
Tevens is regelmatige controle van de nier- en leverfunctie (incl. virologisch onderzoek) aangewezen. Voorzichtig bij al bestaande nier- en leverinsufficiëntie, omdat hierbij geen onderzoek is verricht. Exacerbatie van een onderliggende gestoorde leverfunctie (levermetastasen, een voorgeschiedenis van alcoholisme, hepatitis, levercirrose) is mogelijk.
Posterieur reversibel (leuko-)encefalopathie syndroom (PRES, RPLS) is gemeld bij gebruik van gemcitabine bij zowel mono- als combinatietherapie. Meestal traden acute hypertensie en convulsies op, maar ook andere symptomen komen voor zoals hoofdpijn, lethargie, verwardheid en blindheid. Bij de ontwikkeling van dergelijke symptomen de therapie onderbreken en PRES uitsluiten met behulp van MRI; bij bevestiging van PRES de therapie definitief staken.
Ernstige huidbijwerkingen, waaronder Stevens-Johnsonsyndroom (SJS), toxische epidermale necrolyse (TEN) en acute gegeneraliseerde exanthemateuze pustulose (AGEP), die levensbedreigend of fataal kunnen zijn, zijn gemeld. Informeer de patiënt over de symptomen van deze ernstige huidreacties en controleer hier nauwlettend op. Bij optreden van tekenen of symptomen die wijzen op een ernstige huidreactie, gemcitabine onmiddellijk staken.
Bestralingsmucositis en 'radiation recall'-mucositis: gemcitabine heeft een radiosensibiliserende werking. Wordt gelijktijdig (= tegelijkertijd of ≤ 7 dagen na elkaar) tevens radiotherapie gegeven dan kan stralingsletsel optreden. De toxiciteit is afhankelijk van verschillende factoren zoals de dosis gemcitabine, de frequentie van toediening van gemcitabine, de stralingsdosis, de planning van de radiotherapie, het doelweefsel en doelvolume. Het optimale behandelschema voor veilige toediening van gemcitabine met therapeutische stralingsdoses is nog niet voor alle tumortypen bepaald. Ook indien gemcitabine > 7 dagen vóór of na radiotherapie wordt gegeven kan stralingsletsel optreden, zelfs bij toediening van gemcitabine na maanden of jaren na de radiotherapie ('radiation recall'). Bij gemcitabine betreft het in het merendeel van de gevallen de mucosa (bv. van oesofagus, colon, longen) en in mindere mate de huid.
Voor behandeling van vruchtbare mannen, zie Zwangerschap.
De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen (< 18 j.) is niet onderzocht.
Waarschuwingen en voorzorgen
Vóór aanvang van de behandeling en vóór elke nieuwe behandelcyclus een compleet bloedbeeld bepalen. De behandeling niet beginnen indien het totale aantal neutrofielen < 1,5 × 109/l, het aantal bloedplaatjes < 75 × 109/l en/of indien er sprake is van nog niet opgeloste niet-hematologische klinisch relevante toxiciteit (CTCAE graad 3 of 4) van de voorafgaande behandeling.
Ernstige infecties zijn mogelijk. Controleer de patiënt nauwlettend op eerste tekenen hiervan en bepaal extra het complete bloedbeeld. Een kuur met antimicrobiële middelen kan nodig zijn.
Controleer zorgvuldig op eerste tekenen van gastro-intestinale toxiciteit. Zo nodig een anti-emeticum en/of antidiarrhoicum geven. Substitutie van vocht en elektrolyten kan nodig zijn.
Verminderde nier- of leverfunctie: controleer voor aanvang van en regelmatig tijdens de behandeling op proteïnurie. Bij een lichte of matige nierinsufficiëntie of een lichte leverinsufficiëntie hoeft de dosering niet te worden aangepast. Met het vorderen van een nierinsufficiëntie lijkt er echter meer kans te zijn op ernstige bijwerkingen én bijwerkingen die leiden tot aanpassing van de dosis. Bij matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 30–59 ml/min) werd bovendien een hogere blootstelling aan trifluridine en tipiracil waargenomen. Bij een ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 15–29 ml/min) en een aangepaste startdosis is het veiligheidsprofiel vergelijkbaar met die bij een normale nierfunctie of een lichte tot matige nierinsufficiëntie. Controleer patiënten met een matige tot ernstige nierinsufficiëntie wel vaker op hematologische toxiciteit. Toediening bij nierfalen of bij dialyse (creatinineklaring < 15 ml/min) of een matige tot ernstige leverinsufficiëntie (totaal bilirubine > 1,5 × ULN) wordt vanwege het ontbreken of beperkt voorhanden zijn van gegevens niet aanbevolen. Bij gebruik bij een matige tot ernstige leverinsufficiëntie is een hogere incidentie van hyperbilirubinemie graad 3 of 4 waargenomen.
Onderzoeksgegevens: er zijn relatief weinig gegevens over de werkzaamheid en veiligheid bij ouderen > 75 jaar. De werkzaamheid en veiligheid is niet vastgesteld bij kinderen < 18 jaar.
Waarschuwingen en voorzorgen
Bij patiënten met een niet-herkende DPD-deficiëntie kan onverwachts levensbedreigende toxiciteit optreden, bv. stomatitis, mucositis, ernstige diarree, neurotoxiciteit en neutropenie; de behandeling dan direct staken. Indien mogelijk voorafgaande aan de behandeling de enzymactiviteit van DPD vaststellen met behulp van genotypering. Bij homozygote of bepaalde heterozygote DPYD-varianten is er meer kans op ernstige toxiciteit. Gebruik bij een bekende totale afwezigheid is gecontra-indiceerd. Wees extra voorzichtig bij gedeeltelijke DPD-deficiëntie, controleer nauwgezet op toxiciteit en verlaag eventueel de startdosering. Bij afwezigheid van ernstige toxiciteit kan de dosering voorzichtig verhoogd worden, omdat de gevolgen van een gereduceerde dosering voor de werkzaamheid onbekend zijn. Zie voor meer informatie over het gebruik bij de diverse mutaties in het DPYD-gen de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.4).
Wees voorzichtig bij:
- een cardiaal belaste anamnese;
- recente hooggedoseerde bestraling van het bekken;
- recent gebruik van alkylerende cytostatica;
- adrenalectomie of hypofysectomie;
- verminderde lever- of nierfunctie.
Cardiotoxiciteit, zich uitend als o.a. myocardinfarct, angina pectoris, aritmieën, myocarditis, cardiogene shock, plotselinge dood, stresscardiomyopathie, komt vaker voor als 5-FU als continu infuus dan als bolusinjectie wordt gegeven, en meestal tijdens of enkele uren na de eerste behandelcyclus. Wees voorzichtig bij coronaire hartziekte of cardiomyopathie in de voorgeschiedenis of als tijdens de behandeling pijn op de borst optreedt. Controleer gedurende de behandeling regelmatig de hartfunctie. Bij ernstige cardiotoxiciteit de behandeling staken.
Vormen van encefalopathie zijn gemeld, waaronder hyperammoniëmische encefalopathie, leuko-encefalopathie en posterieur reversibel encefalopathiesyndroom (PRES). Staak de behandeling bij eerste tekenen of symptomen van encefalopathie zoals veranderde mentale toestand, verwardheid, desoriëntatie, coma of ataxie en onderzoek de mogelijkheid van encefalopathie. Bij verminderde nier- of leverfunctie is er meer kans op hyperammoniëmische encefalopathie.
Tumorlysissyndroom: bij risicofactoren hiervoor (bv. bij verminderde nierfunctie, hyperurikemie, hoge tumorlast, snelle ziekteprogressie) de patiënt nauwlettend controleren. Overweeg preventieve maatregelen, zoals hydratie en correctie van hoge urinezuurspiegel.
Beenmergdepressie: controleer voorafgaande aan elke cyclus en daarnaast dagelijks het aantal bloedplaatjes en witte bloedcellen. Het laagste aantal witte bloedcellen wordt bij de eerste kuur gevonden meestal tussen dag 7–14, maar soms ook pas na 20 dagen. Het aantal normaliseert doorgaans weer tegen dag 30. Onderbreek de behandeling bij aantal bloedplaatjes < 100 × 109/l of het aantal witte bloedcellen < 3,5 × 109/l. Monitor zorgvuldig op het ontstaan van infecties en blauwe plekken/bloedingen. Overweeg een ondersteunende behandeling, bv. met antibiotica, bloedplaatjes of groeifactoren.
Diarree en dehydratie: beperken de dosering vanwege toxiciteit. Overweeg profylactische behandeling voor diarree. Bij diarree nauwkeurig de water- en elektrolytenhuishouding monitoren en start tijdig intraveneus vocht/elektrolyten en een behandeling tegen diarree (bv. loperamide). Bij eerste aanwijzingen voor maag-darmtoxiciteit (incl. stomatitis en bloedingen) de behandeling onderbreken. De kans op het ontstaan van dehydratie is groter bij patiënten met misselijkheid, braken, diarree, gastro-intestinale obstructie, stomatitis, anorexie en asthenie; bij hen extra alert zijn. Diarree en dehydratie vermeerderen de kans op renale toxiciteit.
Verminderde nier- of leverfunctie: hierbij (of bij geelzucht) is er meer kans op toxiciteit; een afwijkend ECG, klachten van angina pectoris en myocardinfarct zijn gemeld. Tevens is er meer kans op hyperammoniëmie en hyperammoniëmische encefalopathie.
Controleer op oculaire reacties en consulteer vroegtijdig een oogarts bij persisterende of visusreducerende klachten. Een behandeling kan nodig zijn (gebruik van een bril in plaats van contactlenzen, instillatie van kunsttranen, antibiotische oogdruppels, implantatie van glazen of siliconen buisjes in de punctum lacrimale (het traanpunt) of het traankanaal).
Radiotherapie: wees voorzichtig bij recente hooggedoseerde bestraling van het bekken.
Fotosensibilisatie: vermijd langdurige blootstelling aan natuurlijk of artificieel zonlicht.
Voor behandeling van vruchtbare mannen, zie de rubriek Zwangerschap.
Overdosering
Symptomen
Bij i.v.-doses tot 5700 mg/m² elke 2 weken werd nog klinisch aanvaardbare toxiciteit waargenomen.
Neem voor meer informatie over een vergiftiging met gemcitabine contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Symptomen
Belangrijkste complicatie is beenmergsuppressie.
Therapie
Er is geen bekend antidotum. Neem voor informatie over een vergiftiging met trifluridine/tipiracil contact op met Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Therapie
Neem voor meer informatie over een vergiftiging met 5-FU contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Antimetaboliet van pyrimidine. Gemcitabine wordt intracellulair omgezet tot actieve difosfaat- en trifosfaatnucleosiden (resp. dFdCDP en dFdCTP). Gemcitabinedifosfaat remt de DNA-synthese door remming van ribonucleotide reductase; dit enzym katalyseert de vorming van deoxynucleoside-trifosfaten (dCTP). Daarnaast gaat gemcitabinetrifosfaat de competitie aan met dCTP voor inbouw in DNA. Nadat gemcitabine is ingebouwd in DNA wordt nog slechts één nucleotide toegevoegd, daarna bestaat er nagenoeg volledige remming van verdere DNA-synthese en wordt apoptose geïnduceerd.
Kinetische gegevens
V d | ca. 1,4 l/kg. |
Metabolisering | snel in lever, nieren, bloed en andere weefsels door cytidinedesaminase tot o.a. de actieve metabolieten dFdCDP en dFdCTP. |
Eliminatie | vnl. met de urine, 91–98% als inactieve metaboliet. |
T 1/2el | 40–90 min. |
T 1/2el | 0,7–12 uur (dFdCTP). |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Trifluridine is een nucleoside-analogon op basis van thymidine. Na opname in tumorcellen wordt trifluridine door thymidinekinase gefosforyleerd en daarna omgezet in een DNA-substraat. Na integratie in het DNA voorkómt het proliferatie van tumorcellen. Tipiracil is een remmer van thymidinefosforylase en remt de snelle afbraak van trifluridine en vermindert na orale inname het first-pass-effect. In niet-klinische onderzoeken vertoonde trifluridine/tipiracil een anti-tumorwerking tegen colorectaal carcinoomcellijnen, die zowel gevoelig waren voor als resistent tegen 5-fluoro-uracil (5-FU).
Kinetische gegevens
Resorptie | de blootstelling aan trifluridine verandert niet bij inname met een vetrijke, calorierijke standaardmaaltijd. De maximale plasmaconcentratie van zowel trifluridine als tipiracil en de blootstelling aan tipiracil zijn echter dan ca. 40% groter. |
T max | ca. 2 uur (trifluridine), 3 uur (tipiracil). |
V d | ca. 0,3 l/kg (trifluridine), 4,8 l/kg (tipiracil). |
Eiwitbinding | ca. 96% (trifluridine). |
Metabolisering | trifluridine wordt vnl. door thymidinefosforylase omgezet in een inactieve metaboliet. Verder wordt trifluridine geglucuronideerd. Tipiracil wordt gedeeltelijk omgezet. |
Eliminatie | voornamelijk met de urine (trifluridine en metabolieten). Met de feces (ca. twee derde) en met de urine (ca. een derde deel) als tipiracil en 6-hydroxymethyluracil. |
T 1/2el | 1–2 uur (trifluridine), ca. 2 uur (tipiracil). |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Fluoropyrimidine, pyrimidine-antagonist. Werkt als antimetaboliet door ingrijpen in de DNA- en RNA-synthese. Fluoro-uracil (5-FU) is een prodrug: de activiteit ontstaat na intracellulaire enzymatische omzetting tot de gefosforyleerde vormen van 5-fluoro-uridine en 5-fluorodeoxyuridine.
Kinetische gegevens
V d | 0,12 l/kg. 5-Fluoro-uracil wordt vooral aangetroffen in snel prolifererend weefsel zoals beenmerg, darmmucosa en neoplasmata. Het passeert de bloed-hersenbarrière. |
Metabolisering | intracellulair tot de actieve metabolieten 5-fluoro-deoxyuridinemonofosfaat en 5-fluoro-uridinetrifosfaat; daarnaast omzetting in inactieve metabolieten door het enzym dihydropyrimidine-dehydrogenase (DPD), dat hierin de snelheidsbeperkende factor is. In de lever metabolisering tot o.a. CO2 en ureum. |
Eliminatie | 60–90% via de longen als CO2; met de urine 7–20% onveranderd. |
T 1/2el | 10–20 min, dosisafhankelijk. |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
gemcitabine hoort bij de groep pyrimidine-antagonisten.
- 5-fluoro-uracil (cutaan) (L01BC02) Vergelijk
- 5-fluoro-uracil (systemisch) (L01BC02) Vergelijk
- azacitidine (L01BC07) Vergelijk
- capecitabine (L01BC06) Vergelijk
- cytarabine (L01BC01) Vergelijk
- decitabine (L01BC08) Vergelijk
- tegafur/gimeracil/oteracil (L01BC53) Vergelijk
- trifluridine/tipiracil (L01BC59) Vergelijk
Groepsinformatie
trifluridine/tipiracil hoort bij de groep pyrimidine-antagonisten.
Groepsinformatie
5-fluoro-uracil (systemisch) hoort bij de groep pyrimidine-antagonisten.