Samenstelling

Samenstelling

Advies

De toepassing van gentamicine-implantatiesponzen is beperkt tot de kliniek.

Advies

Patiënten met cystische fibrose (CF), ook wel taaislijmziekte of mucoviscidose genoemd, worden primair behandeld in een CF-centrum. Onderdelen van de behandeling zijn: fysiotherapie met aandacht voor speciale ademhalingstechnieken en conditietraining. Verder: calorierijke voeding met suppletie van vitaminen en zo nodig pancreatine. Behandel luchtweginfecties snel met antibiotica, geef mucolytische therapie en ‘cystic fibrosis transmembrane conductance regulator’ (CFTR)-modulatoren bij bepaalde genmutaties.

Bij luchtweginfecties bij CF is de keuze van antibiotica afhankelijk van de verwekker, mate van kolonisatie, eerdere effecten van antibiotica bij de patiënt en het resistentiepatroon.

De meeste CF-patiënten met een chronische P. aeruginosa-infectie worden behandeld met een onderhoudsbehandeling van een inhalatie antibioticum, eventueel aangevuld met azitromycine per os. Beschikbare antibiotica per inhalatie voor deze indicatie zijn: aztreonam, colistine, levofloxacine en tobramycine. De keuze voor een inhalatie antibioticum wordt in de praktijk door factoren als verdraagzaamheid, gevaar van bijwerkingen (bijvoorbeeld tobramycine en kans op oto- en nefrotoxiciteit, eerdere tendinitis bij fluorochinolonen), therapietrouw (frequentie en duur vernevelen) en de gevoeligheid in een antibiogram bepaald. Zie voor meer informatie over de behandeling van CF-patiënten met een chronische infectie met Pseudomonas aeruginosa de pagina Behandeling van chronische P. aeruginosa, onderdeel van de kwaliteitsstandaard Cystic Fibrosis (2019).

Indicaties

• Als adjuvante behandeling van residuele (vermoedelijke) infecties van het bot: osteomyelitis en osteïtis.
• Profylaxe van lokale infecties na rectumamputatie en excisie van sinus pilonidalis.

Bij bewezen of vermoedelijke infecties niet als monotherapie gebruiken; geef ook geschikte systemische antibiotica.

Indicaties

• Onderhoudsbehandeling van chronische longinfectie met Pseudomonas aeruginosa bij cystische fibrose patiënten van 6 jaar en ouder.

Doseringen

Toediening

• De spons kan vlak worden aangebracht, opgerold of opgevouwen (en los samengeduwd) in de wondholte en vermengd met spongiosa voor implantatie in een botholte.
• De spons wordt geabsorbeerd en is biologisch afbreekbaar.
• De spons niet van tevoren nat maken, omdat dit kan leiden tot verlies van effectiviteit door voortijdig uitwassen van het wateroplosbare gentamicinesulfaat.

Doseringen

Bij dit geneesmiddel wordt (ook) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op Tobramycine van tdm-monografie.org.

Gemiste dosis: Deze kan tot minimaal 6 uur vóór de volgende geplande dosis alsnog worden geïnhaleerd.

Ouderen (≥ 65 jaar): Geen doseeradvies wegens onvoldoende gegevens.

Verminderde nierfunctie: Bij een veranderende nierfunctie de serumconcentratie van tobramycine vaker controleren en reduceer zo nodig de dosering of pas het toedieningsinterval aan. Zie ook rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.

Verminderde leverfunctie: Geen dosisaanpassing nodig.

Toediening

• Inhaleren in zittende of staande positie, terwijl normaal wordt geademd via het mondstuk van de vernevelaar of de Podhaler.
• Bij gebruik van de verneveloplossing inademen gedurende ca. 15 minuten via de PARI LC PLUS vernevelaar bij Tobi, Bramitop en de generieke verneveloplossing en ca. 4 minuten via de Tolero-vernevelaar bij gebruik van Vantobra.
• Bij gebruik van het inhalatiepoeder de inhoud van iedere capsule inhaleren met 2 inhalaties. De capsule moet dan leeg zijn. Vervang elke week de gebruikte Podhaler met bewaarkoker.

Bij meerdere respiratoire behandelingen deze in de volgende volgorde uitvoeren:

1. bronchodilatator;
2. mucolyticum;
3. thoraxfysiotherapie;
4. andere inhalatiegeneesmiddelen;
5. als laatste tobramycine verneveloplossing of inhalatiepoeder.

Bijwerkingen

Bij gebruik van de spons is er minder kans op systemische bijwerkingen dan bij gebruik van de injecties, tenzij er sprake is van verminderde nierfunctie of van een andere nieraandoening.

Lokaal: erytheem, contacteczeem, jeuk en toename van de wondsecretie kunnen voorkomen als gevolg van absorptie van het in de spons voorkomende collageen.

Systemisch: mogelijk zijn:

• Neurotoxiciteit: een beschadiging van zowel de vestibulaire als de auditieve tak van de achtste hersenzenuw met (draai)duizeligheid, oorsuizen en doofheid, vooral bij nierinsufficiëntie en bij langdurige behandeling met hogere (systemische) doseringen gentamicine. Irreversibele schade aan het evenwichtsorgaan is gemeld. Ook een gedaalde bewustzijnsgraad is gemeld.
• Nefrotoxiciteit: blijkt uit oligurie, een stijging van het serumcreatininegehalte, het serumureumgehalte, de NPN-waarde en uit de aanwezigheid van cilinders, cellen (epitheel, rode en/of witte bloedcellen) of eiwit in de urine.
• Overgevoeligheidsreacties: anafylactische reactie (incl. shock), huiduitslag, erytheem, jeuk.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): (productieve) hoest, haemoptysis, dyspneu, dysfonie, orofaryngeale pijn. Koorts.

Vaak (1-10%): tinnitus. Bloedneus, neusverstopping, rhonchi, piepen, bronchospasmen, afonie, keelirritatie, smaakstoornis. Beklemmend gevoel of skeletspierpijn op de borst. Misselijkheid, braken, diarree. (Huid)uitslag.

Soms (0,1-1%): schimmelinfecties, waaronder orale candidiasis. Hoofdpijn. Draaiduizeligheid, hypoacusie, neurosensorische doofheid. Daling van FEV₁. Speekselvloed, glossitis, droge slijmvliezen, faryngitis. Pijn in de (boven)buik. Asthenie. Klachten op de borst. Verhoogde transaminasewaarden.

Zelden (0,01-0,1%): rinitis, laryngitis, astma. Duizeligheid. Gehoorverlies. Mondulcera. Anorexie. Pijn op de borst.

Zeer zelden (< 0,01%): overgevoeligheid, urticaria. Hypoxie, hyperventilatie, sinusitis. Acute nierinsufficiëntie. Lymfadenopathie. Somnolentie. Oorpijn. Malaise. Rugpijn.

Verder zijn gemeld: spierpijn. Luchtweginfectie, neuspoliepen en otitis media. Sputumverkleuring.

Bij het inhalatiepoeder komt gehoorverlies vaak voor (bij 1-10%).

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Interacties

Alhoewel de systemische blootstelling aan gentamicine bij gebruik van de spons doorgaans laag is, toch rekening houden met de volgende interacties, vooral als er ook sprake is van een verminderde nierfunctie of een andere nieraandoening. De kans op nefro-, neuro- en/of ototoxiciteit neemt toe bij gelijktijdig of aaneensluitend gebruik van systemische/andere aminoglycosiden, en van ciclosporine, cisplatine, amfotericine B, colistine, polymyxine B, sommige cefalosporinen, vancomycine en sterk werkende diuretica zoals furosemide.

Bij gelijktijdig gebruik met neuromusculair werkende spierrelaxantia (zoals atracurium, suxamethonium en rocuronium), anesthetica of massale transfusies van met citraat ontstold bloed, rekening houden met een (verlengde) neuromusculaire blokkade en ademhalingsverlamming; als dit gebeurt de blokkade antagoneren met een calciumzout (bv. calciumgluconaat).

Combinatie met bacteriostatische geneesmiddelen vermindert de werking van gentamicine.

Gelijktijdig lokaal gebruik van β-lactamantibiotica en de implantatiespons kan resulteren in wederzijdse inactivering.

Interacties

Nefro- en/of ototoxiciteit

• Bij een eerdere langdurige systemische behandeling met aminoglycosiden controle van de nierfunctie en het gehoor overwegen, vóórdat de behandeling wordt ingesteld.
• Vermijd combinatie met parenterale aminoglycosiden of diuretische stoffen (o.a. furosemide, ureum of intraveneus en oraal mannitol), vanwege het risico op nefro- en/of ototoxiciteit. Als dit niet mogelijk is de patiënt nauwgezet controleren en houd bij parenterale toediening van aminoglycosiden rekening met cumulatieve toxiciteit; controleer in dit geval de tobramycine serumconcentratie.
• Wees voorzichtig bij de combinatie met andere geneesmiddelen met een nefro- en/of ototoxisch effect zoals amfotericine B, polymyxinen (bv. colistine), sommige cefalosporinen, ciclosporine, tacrolimus en platinaverbindingen (bv. cisplatine).

Bij combinatie met botulinetoxine A of cholinesteraseremmers is verlenging van de neuromusculaire blokkade mogelijk.

Zwangerschap

Gentamicine passeert de placenta.

Teratogenese: Zowel bij de mens als bij dieren onvoldoende gegevens.

Farmacologisch effect: Bij systemisch gebruik van andere aminoglycosiden is gehoorschade gemeld. Gentamicine accumuleert in de foetale nier; er zijn aanwijzingen dat gentamicine de foetale nieren kan beschadigen. De systemische blootstelling aan gentamicine bij de lokale toepassing van de spons is echter minimaal; waarschijnlijk te laag om effecten bij de foetus te veroorzaken.

Advies: Kan waarschijnlijk veilig worden gebruikt.

• Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren geen aanwijzingen voor teratogene effecten.

Farmacologisch effect: Hoge systemische serumconcentraties van aminoglycosiden kunnen leiden tot oto- en/of nefrotoxiciteit bij de foetus, bv. congenitale doofheid.

Advies: De systemische blootstelling na inhalatie is zeer laag, echter uit voorzorg alleen op strikte indicatie gebruiken. Informeer patiënten die dit middel gebruiken tijdens de zwangerschap of zwanger raken tijdens het gebruik, over het potentiële gevaar voor de foetus.

• Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Ja.

Farmacologisch effect: Prematuren en neonaten hebben een verhoogde darmdoorlaatbaarheid; toxische effecten zijn theoretisch niet uitgesloten evenals verstoring van de darmflora, die kan leiden tot diarree of kolonisatie met gisten of schimmels. De systemische blootstelling aan gentamicine bij gebruik van de spons is echter laag.

Advies: Kan waarschijnlijk veilig worden gebruikt.

• Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Ja, na systemische toediening in kleine hoeveelheden. De hoeveelheid tobramycine uitgescheiden in de moedermelk na inhalatie is onbekend maar wordt zeer laag geschat, gezien de geringe biologische beschikbaarheid. De orale absorptie van aminoglycosiden is mogelijk groter bij prematuren en jonge zuigelingen, door een minder goed ontwikkelde darmwand. Daarnaast wordt het antibioticum door hen langzamer uit het lichaam verwijderd.

Farmacologisch effect: In theorie is het mogelijk dat de darmflora van de zuigeling wordt beïnvloed. Dit leidt hooguit tot diarree.

Advies: Het gebruik óf het geven van borstvoeding ontraden bij prematuren en jonge zuigelingen, vanwege mogelijke oto- of nefrotoxiciteit bij het kind. Kan waarschijnlijk veilig gebruikt worden tijdens de borstvoeding aan de wat oudere zuigeling (≥ ~2 maanden).

• Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Contra-indicaties

• Overgevoeligheid voor aminoglycosiden of collageen.

Contra-indicaties

• Overgevoeligheid voor aminoglycosiden.

Waarschuwingen en voorzorgen

Kruisresistentie en kruisovergevoeligheid met andere aminoglycosiden kunnen optreden.

Nierfunctie: Ondanks de doorgaans lage serumconcentraties bij gebruik van de spons, bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie de voordelen van de behandeling zorgvuldig afwegen tegen de nadelen. Houdt de nierfunctie nauwlettend in de gaten en meet de serumconcentratie van gentamicine. Vermijd gelijktijdig gebruik van systemische aminoglycosiden en de spons; als dit toch noodzakelijk is, dan uitsluitend onder goede controle van de serumspiegels en nierfunctie.

Wees voorzichtig bij neuromusculaire aandoeningen zoals myasthenia gravis of parkinsonisme, omdat aminoglycosiden de spierzwakte theoretisch kunnen verergeren door hun potentiële curare-achtige effecten op de neuromusculaire junctie.

Hoewel bijwerkingen op de achtste hersenzenuw, zowel de vestibulaire als de auditieve takken, eerder optreden bij systemisch gebruik en bij een pre-existente verminderde nierfunctie, toch rekening houden met de mogelijkheid ervan. Beschadiging van de evenwichtsorganen kan, zoals met andere aminoglycosiden, irreversibel zijn.

Vanwege de aanwezigheid van dierlijk collageen voorzichtig zijn bij immuun- en/of bindweefselziekten zoals lupus erythematodes, sclerodermie en chronische polyarthritis.

Bij optreden van lokale overgevoeligheidsreacties bij gebruik van de spons de behandeling staken.

De veiligheid van de spons bij kinderen is niet beoordeeld.

Waarschuwingen en voorzorgen

Ototoxiciteit (=auditieve én vestibulaire toxiciteit) is gemeld bij parenterale toediening van aminoglycosiden; wees voorzichtig bij bestaande gehoor-, evenwichts- en nierstoornissen.

• Overweeg bij auditieve disfunctie of bij een predisponerend risico (bv. eerdere parenterale toediening van aminoglycosiden), een audiologische beoordeling vóór aanvang van het gebruik. Bij optreden of verergering van klachten als oorsuizen of gehoorverlies tijdens het gebruik eveneens auditief onderzoek laten verrichten. De vestibulaire toxiciteit kan zich uiten als vertigo, ataxie of duizeligheid.
• Patiënten met mitochondriale DNA-mutaties, met name de nucleotide 1555 A>G substitutie in het 12S rRNA-gen (MT RNR1), lopen mogelijk een groter risico op ototoxiciteit, zelfs als de serumspiegels binnen het aanbevolen bereik vallen. In geval van een familiaire voorgeschiedenis aan moeders kant van aminoglycoside-geïnduceerde doofheid of bij bekende mitochondriale DNA-mutaties in het 12S rRNA-gen bij de patiënt, het verhoogde risico op permanent gehoorverlies afwegen tegen de ernst van de infectie en de mogelijkheid van een ander middel als alternatief voor aminoglycosiden.

Ook nefrotoxiciteit is gemeld bij parenterale toediening van aminoglycosiden; wees voorzichtig bij bestaande nier-, gehoor- of evenwichtsstoornissen. Acute nierinsufficiëntie is ook gemeld bij gebruik van geïnhaleerd tobramycine.

• Bepaal de ureum- en creatinineconcentratie vóór de start van het gebruik en na iedere 6 volledige cycli van tobramycine-inhalatietherapie.

Controleer de tobramycinespiegel bij bekende of vermoede gehoor- of nierdisfunctie na 2 of 3 toedieningen en daarna om de 3–4 dagen, bij veranderende nierfunctie vaker. Pas zo nodig de dosering of het toedieningsinterval aan. Bij oto- of nefrotoxiciteit of bij een serumconcentratie > 12 microg/l de behandeling onderbreken tot de dalserumconcentratie < 2 microg/ml daalt. Serumconcentraties > 12 microg/ml worden in verband gebracht met toxiciteit van tobramycine. Controleer via venapunctie (géén vingerprik vanwege mogelijke besmetting van het monster).

De eerste dosis onder toezicht toedienen, na het gebruik van een bronchodilatator als dat onderdeel is van het huidige behandelschema, in verband met het risico op bronchospasmen. Meet de FEV₁ vóór en na inhalatie; bij klinische achteruitgang van de longfunctie additionele of een andere anti-pseudomonas behandeling overwegen. Maak een baten/risico-analyse bij bronchospasmen die door deze behandeling zijn geïnduceerd; bij een gebleken allergische reactie het gebruik staken. Het inhalatiepoeder geeft vaker aanleiding tot hoesten dan de verneveloplossing, vooral bij kinderen < 13 jaar. In geval van hoesten eerst het gebruik van de verneveloplossing overwegen als alternatief, daarna zo nodig wisselen naar een ander antibioticum. Bij patiënten met ernstige actieve haemoptysis (> 60 ml) de voordelen van (het continueren van) het gebruik afwegen tegen de risico's van het opwekken van verdere bloeding.

Bij neuromusculaire stoornissen (zoals Parkinsonisme, myasthenia gravis) voorzichtig zijn vanwege de kans op verergering van spierzwakte als gevolg van een mogelijk curare-achtige werking op de neuromusculaire functie.

De ontwikkeling van antibiotica-resistente Pseudomonas aeruginosa en superinfecties met andere pathogenen zijn een potentieel risico. Dit kan de mogelijkheden voor (ook de intraveneuze) behandeling tijdens acute exacerbaties beperken, daarom de ontwikkeling van resistentie opvolgen met geschikt onderzoek. In klinische studies werden toenamen gezien in de aminoglycoside minimale inhibitoire concentraties (MIC) voor de onderzochte P. aeruginosa-isolaten. Deze MIC-toenamen waren grotendeels reversibel ten tijde van de voorgeschreven perioden zonder het gebruik van geïnhaleerd tobramycine.

De veiligheid en effectiviteit zijn vastgesteld voor de langetermijnbehandeling van chronische pulmonale infectie door Pseudomonas aeruginosa tot een duur van 96 weken (12 cycli). Er zijn echter geen gegevens over de effectiviteit en veiligheid bij:

• kinderen jonger dan 6 jaar, volgens de fabrikanten;
• een FEV₁ < 25% of > 75% van de voorspelde waarde (> 80% volgens de fabrikant van Tobi);
• kolonisatie met Burkholderia cepacia;
• status na orgaantransplantatie.

Overdosering

Symptomen

Bij toediening via aerosol ernstige heesheid. Bij accidenteel inslikken is toxiciteit onwaarschijnlijk (geringe absorptie in geval van een intact maag-darmstelsel). Bij abusievelijke intraveneuze toediening zijn oto- en nefrotoxiciteit en neuromusculaire blokkade waargenomen.

Neem voor meer informatie over een vergiftiging na de inhalatie van tobramycine contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Gentamicine is een aminoglycoside met een sterk bactericide werking. Het remt de eiwitsynthese in bacteriën door binding aan de 30S-subunit van het ribosoom.

De implantatiespons wordt geabsorbeerd (is biologisch afbreekbaar).

Gentamicine is werkzaam tegen een groot aantal Gram-negatieve en Gram-positieve bacteriën.

Doorgaans gevoelig voor gentamicine zijn: Staphylococcus spp. incl. Staphylococcus aureus (meticilline–gevoelig).

Een verworven resistentie kan een probleem zijn bij: Staphylococcus aureus (excl. meticilline–gevoelig), Staphylococcus epidermidis, Citrobacter spp., Enterobacter spp., Escherichia coli, Klebsiella spp., Pseudomonas aeruginosa, sommige species van Proteus zoals Proteus mirabilis (indol–negatief) en Proteus vulgaris (indol–positief), Salmonella enterica, Serratia spp. en Shigella spp.

Ongevoelig zijn species van: Enterococcus, Streptococcus (de meeste zijn resistent), Bacteroides en Clostridium.

Kinetische gegevens

Eigenschappen

Tobramycine is een semisynthetisch aminoglycoside geproduceerd door Streptomyces tenebrarius. Het verstoort de bacteriële eiwitsynthese (door binding aan de 30S-subunit van het ribosoom) wat leidt tot een veranderde cel-permeabiliteit, progressieve disruptie van het celmembraan en uiteindelijk tot celdood. Het heeft een sterk bactericide werking.

Doorgaans gevoelig zijn: Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae en Staphylococcus aureus.

Gedurende chronische therapie kan de gevoeligheid van Pseudomonas aeruginosa afnemen via verschillende resistentiemechanismen. Kruisresistentie voor andere aminoglycosiden kan voorkomen.

Ongevoelig zijn: Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas maltophilia en Alcaligenes xylosoxidans.

Kinetische gegevens

Groepsinformatie

gentamicine (implantatie) hoort bij de groep aminoglycosiden.

• amikacine (inhalatie) (J01GB06) Vergelijk
• amikacine (intraveneus) (J01GB06) Vergelijk
• gentamicine (parenteraal) (J01GB03) Vergelijk
• tobramycine (inhalatie) (J01GB01) Vergelijk
• tobramycine (systemisch) (J01GB01) Vergelijk

Groepsinformatie

tobramycine (inhalatie) hoort bij de groep aminoglycosiden.

• amikacine (inhalatie) (J01GB06) Vergelijk
• amikacine (intraveneus) (J01GB06) Vergelijk
• gentamicine (implantatie) (J01GB03) Vergelijk
• gentamicine (parenteraal) (J01GB03) Vergelijk
• tobramycine (systemisch) (J01GB01) Vergelijk

Kosten

Kosten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• aminoglycosiden

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• GIPdatabank
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten
• Kinderformularium (NKFK)

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• aminoglycosiden

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• GIPdatabank
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten
• Kinderformularium (NKFK)