fomepizol

Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Fomepizole (als sulfaat) XGVS Diverse fabrikanten

Toedieningsvorm: Concentraat voor infusievloeistof
Sterkte: 5 mg/ml
Verpakkingsvorm: ampul 20 ml

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Advies

Voor het advies zie Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum, protocol Fomepizol toedienen.

Indicaties

Behandeling van acute ethyleenglycolintoxicatie.

Doseringen

Klap alles open Klap alles dicht

Ethyleenglycolvergiftiging

Volwassenen inclusief ouderen

Begin de behandeling bij elk vermoeden van een ethyleenglycolintoxicatie en doe dit zo vroeg mogelijk na inname, zelfs als er géén tekenen van toxiciteit zijn. Bij opname het ethyleenglycolgehalte in het plasma bepalen; deze bepaling mag het opstarten van de behandeling echter niet vertragen. Indien het niet mogelijk is tijdig deze bepaling te doen, dan rekening houden met een intoxicatie op basis van de volgende criteria: voorgeschiedenis van de patiënt, metabole acidose met aniondepletie > 16 mmol/l (aanwezigheid van hoge glycolaatspiegels), een osmolaire depletie van ≥ 20 mOsm/kg H ₂O en aanwezigheid van calciumoxalaatkristallen in de urine. Het is wenselijk de ethyleenglycolspiegel iedere 12 à 24 uur te bepalen.

Het doseerschema wordt bepaald door de plasmaconcentratie van ethyleenglycol, en de nierfunctie. Naast fomepizol, hemodialyse starten als zich minstens één van de volgende verschijnselen voordoet: een arteriële pH < 7,10; daling van de arteriële pH > 0,05 resulterende in een pH buiten de normale range ondanks bicarbonaatinfusie; onvermogen een arteriële pH > 7,30 te behouden ondanks bicarbonaattherapie; daling van de serumbicarbonaatconcentratie > 5 mmol/l ondanks bicarbonaattherapie; stijging van het serumcreatinine met > 90 micromol/l en daarnaast bij een serumcreatinine > 265 micromol/l (zie voorschrift ernstig gestoorde nierfunctie hieronder).

Bij normale nierfunctie óf mild tot matig gestoorde nierfunctie (serumcreatininespiegel 100–265 micromol/l) én waarbij hemodialyse niet nodig is: startdosis 15 mg/kg lichaamsgewicht, gevolgd door een dosis om de 12 uur, totdat de ethyleenglycolspiegel gedaald is beneden 0,2 g/l (3,2 mmol/l). Het aantal onderhoudsdoses en de dosis na 48 (en 60) uur zal afhangen van de initiële ethyleenglycolconcentratie en het verloop in de tijd van de ethyleenglycolspiegel. In het algemeen worden 1 tot 3 onderhoudsdoses aanbevolen bij een initiële ethyleenglycolspiegel tussen 0,35–1,5 g/l (5,6–24 mmol/l) en 4 tot 5 onderhoudsdoses voor een initiële ethyleenglycolspiegel van 3–6 g/l (48–96 mmol/l). De dosering van de eerste 3 onderhoudsdoses is 10 mg/kg lichaamsgewicht met een interval van 12 uur. Bij een eventuele vierde onderhoudsdosis (48 uur na de startdosis) wordt 7,5–15 mg/kg lichaamsgewicht toegediend; een vijfde onderhoudsdosis (60 uur na de startdosis) bedraagt 5–15 mg/kg.

Bij ernstig gestoorde nierfunctie (serumcreatininespiegel > 265 micromol/l): fomepizol in combinatie met hemodialyse. De startdosis fomepizol is 15 mg/kg lichaamsgewicht, toegediend in 30–45 minuten. Herhaal deze startdosis als er > 6 uur verstreken is voor het initiëren van de hemodialyse. Vervolgens middels continue infusie: 1 mg/kg/uur gedurende het gehele verloop van de hemodialyse. De dosis is niet bekend bij continue veneuze hemodiafiltratie, continue arterioveneuze hemodialyse of andere methoden van extracorporele eliminatie. De toediening van fomepizol en de hemodialyse beëindigen als de metabole acidose gecorrigeerd is, en de ethyleenglycolplasmaconcentratie < 0,2 g/l (3,2 mmol/l) is.

Kinderen 1 maand-18 jaar

Volgens het Kinderformularium van het NKFK: startdosis 15 mg/kg lichaamsgewicht i.v. , gevolgd door een dosis om de 12 uur, totdat de ethyleenglycolspiegel gedaald is beneden 0,2 g/l (3,2 mmol/l). Het aantal onderhoudsdoses en de dosis na 48 (en 60) uur zal afhangen van de initiële ethyleenglycolconcentratie en het verloop in de tijd van de ethyleenglycolspiegel. In het algemeen worden 1 tot 3 onderhoudsdoses aanbevolen bij een initiële ethyleenglycolspiegel tussen 0,35–1,5 g/l (5,6–24 mmol/l) en 4 tot 5 onderhoudsdoses voor een initiële ethyleenglycolspiegel van 3–6 g/l (48–96 mmol/l). De dosering van de eerste 3 onderhoudsdoses is 10 mg/kg lichaamsgewicht met een interval van 12 uur. Bij een eventuele vierde onderhoudsdosis (48 uur na de startdosis) wordt 7,5–15 mg/kg lichaamsgewicht toegediend; een vijfde onderhoudsdosis (60 uur na de startdosis) bedraagt 5–15 mg/kg.

Ouderen: de dosering aanpassen aan de nierfunctie.

Verminderde nierfunctie: bij een ernstig gestoorde nierfunctie is een dosisaanpassing nodig (zie hierboven). Bij hemodialysepatiënten het concentraat in uitzonderlijke gevallen verdunnen met een kleiner volume om vloeistofoverload te voorkomen.

Voor aanvullende informatie zie de stofmonografie ethyleenglycol op toxicologie.org/ethyleenglycol en het protocol toediening fomepizol op vergiftigingen.info; let wel, sommige informatie hierin kan anders zijn.

Toediening

De oplossing verdunnen voor gebruik (in NaCl 0,9% of glucose 5%);
Elke individuele dosis middels een langzame intraveneuze infusie gedurende 30–45 minuten toedienen;
Niet als bolusinjectie toedienen.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): sufheid, hoofdpijn.

Vaak (1-10%): bradycardie, tachycardie, verhoogde bloeddruk. Misselijkheid, braken, diarree, dyspepsie, de hik. Angst, opwinding. Duizeligheid, convulsies, spraakstoornissen, nystagmus. Visusstoornissen. Huiduitslag, jeuk. Anemie, eosinofilie. Verhoogde waarden van transaminasen, creatinekinase. Lokale reactie/ontsteking op de toedieningsplaats.

Soms (0,1-1%): ernstige overgevoeligheidsreacties zoals angio-oedeem, bronchospasmen en shock.

Interacties

Fomepizol en ethanol verlengen elkaars eliminatiehalfwaardetijd. Een eerdere behandeling van de ethyleenglycolintoxicatie met ethanol sluit het gebruik van fomepizol echter niet uit. Desalniettemin wordt de combinatie gewoonlijk niet aangeraden.

Fomepizol induceert in de lever en nieren CYP-enzymen, vooral CYP2E1 met als gevolg een versnelde eliminatie van verbindingen die door deze enzymen gemetaboliseerd worden (o.a. halothaan, isofluraan, sevofluraan).

Zwangerschap

Passeert de placenta: Onbekend.

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren bij supratherapeutische doseringen schadelijk gebleken (misvormingen voorste ledematen, toename aantal foetusresorpties).

Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken. Behandel een zwangere vrouw met een ernstige intoxicatie echter zoals een niet-zwangere.

Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend.

Advies: Fomepizol kan op strikte indicatie worden gebruikt, het geven van borstvoeding dan tijdelijk onderbreken. Over het algemeen wordt het geven van borstvoeding ontraden tijdens een intoxicatie.

Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Contra-indicaties

Bekende overgevoeligheid voor andere pyrazolen.

Waarschuwingen en voorzorgen

Ethyleenglycolintoxicatie veroorzaakt in ernstige gevallen een metabole acidose (aniondepletie > 16 mmol/l), convulsieve coma en nierinsufficiëntie.

De behandeling van ethyleenglycolintoxicatie bestaat uit het voorkómen van de metabolisering van ethyleenglycol tot toxische metabolieten, de correctie van de metabole acidose, voldoende hydratie (oraal of zo nodig intraveneus) om dehydratie en hypernatriëmie te voorkómen en de urineklaring van ethyleenglycol te verhogen. Zo nodig de toxische metabolieten middels hemodialyse verwijderen (de criteria hiervoor staan binnen rubriek Dosering). De monitoring bestaat uit frequente bepaling van de plasmaconcentratie van ethyleenglycol, de bloedgassen en pH, elektrolyten (ook Ca en Mg), serumcreatinine, urine-analyse en het opsporen van oxalaatkristallen in de urine.

Bepaal bij alle patiënten de levertransaminasen en het bloedbeeld vóór aanvang van de behandeling én één maand na het staken van de behandeling.

Wees voorzichtig bij een bestaande leverfunctiestoornis; er zijn weinig gegevens over de toepassing hierbij; de transaminasen in dit geval nauwlettend vervolgen.

Bij het optreden van matig ernstige overgevoeligheidsreacties (huiduitslag, eosinofilie) deze goed vervolgen; bij het optreden van ernstigere overgevoeligheidsreacties (angio-oedeem, bronchospasmen, anafylactische shock) de behandeling onmiddellijk definitief staken indien er geen andere aanwijsbare oorzaak is. Start in dit geval de behandeling met ethanol en overweeg toepassing van hemodialyse.

Hulpstoffen: Wees voorzichtig met natrium in het concentraat, bij een natriumbeperkt dieet. Verdun het concentraat in een glucose-oplossing bij een natriumarm dieet.

Overdosering

Symptomen

sufheid, dronken gevoel, misselijkheid, duizeligheid, hoofdpijn, nystagmus, spraakstoornissen zijn waargenomen bij doseringen van 50–100 mg/kg.

Therapie

fomepizol is dialyseerbaar.

Voor meer informatie over een vergiftiging met fomepizol neem contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Pyrazolverbinding. Antidotum bij vergiftiging met toxische alcoholen, bijvoorbeeld bij een ethyleenglycolvergiftiging. Fomepizol is een competitieve remmer van het enzym alcoholdehydrogenase (ADH); de affiniteit van fomepizol voor ADH is 8000 keer groter dan van ethyleenglycol. ADH katalyseert de eerste stap in het metabolisme van ethyleenglycol in de lever. Door blokkering hiervan wordt de productie van toxische metabolieten (m.n. de zuren glycolzuur en oxaalzuur) geremd en neemt de eliminatiehalfwaardetijd van ethyleenglycol toe van normaal ca. 4 uur tot 10–16 uur. Ethyleenglycol wordt vervolgens onveranderd uitgescheiden in de urine en induceert daardoor osmotische polyurie.

Kinetische gegevens

V _d	ca. 0,7 l/kg.
Metabolisering	vrijwel volledig in de lever door CYP450 tot één minder actieve metaboliet en inactieve metabolieten, welke geglucuronideerd worden. Na herhaalde toediening induceert fomepizol zijn eigen metabolisme (na 30-40 uur maximaal effect).
Eliminatie	met de urine, voornamelijk als metabolieten, 2–3% onveranderd. Fomepizol is dialyseerbaar, de extractiecoëfficiënt is ca. 0,75 en de extractie per uur bedraagt 0,4–1,15 mg/kg/uur.
T _1/2el	ca. 5 uur.

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd