Samenstelling
Idarubicine (hydrochloride) Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Concentraat voor infusievloeistof
- Sterkte
- 1 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- flacon 5 ml, 10 ml, 20 ml
Zavedos (hydrochloride) Pfizer bv
- Toedieningsvorm
- Poeder voor injectievloeistof
- Sterkte
- 5 mg, 10 mg
Uitleg symbolen
| Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). | |
| 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. | |
| Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. | |
| Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Myocet (hydrochloride, in niet-gepegyleerde liposomen) Teva Pharmaceuricals Europe bv
- Toedieningsvorm
- Poeder voor infusievloeistof
- Sterkte
- 50 mg
- Verpakkingsvorm
- met flacon liposomen 1,9 ml en buffer 3 ml
Uitleg symbolen
| Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). | |
| 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. | |
| Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. | |
| Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Zie voor de behandeling van de betreffende indicaties de geldende behandelrichtlijnen.
Advies
Zie voor de behandeling van de betreffende indicatie de geldende behandelrichtlijn.
Indicaties
Remissie-inductie van acute myeloïde leukemie (AML) bij volwassenen, als eerstelijnsbehandeling of bij een recidief of bij refractaire AML. Acute lymfatische leukemie (ALL) bij volwassenen en kinderen, als tweedelijnsbehandeling.
Indicaties
In combinatie met cyclofosfamide bij eerstelijnsbehandeling van gemetastaseerd mammacarcinoom bij volwassen vrouwen.
Dosering
Intraveneus toedienen in 5-10 minuten.
Acute myeloïde leukemie,
Volwassenen:
i.v. 12 mg/m² lichaamsoppervlak per dag gedurende 3 dagen in combinatie met cytarabine. Een alternatief schema is: idarubicine 8 mg/m² lichaamsoppervlak per dag gedurende 5 dagen (zowel in mono- als combinatietherapie).
Acute lymfatische leukemie,
Volwassenen:
i.v. 12 mg/m² lichaamsoppervlak per dag gedurende 3 dagen (zowel in mono- als combinatietherapie).
Kinderen:
i.v. 10 mg/m² lichaamsoppervlak per dag gedurende 3 dagen (zowel in mono- als combinatietherapie).
Verlaag de dosis met 50% indien de concentratie bilirubine 21-34 micromol/l en/of de concentratie creatinine 106-177 micromol/l is.
Dosering
De liposomale formulering van doxorubicine is niet uitwisselbaar met de conventionele injectie–/infusievloeistof van doxorubicine.
De aanbevolen aanvangsdosis is 60–75 mg/m² lichaamsoppervlak om de 3 weken in combinatie met cyclofosfamide 600 mg/m². Vanwege bijwerkingen kan uitstel en/of dosisverlaging (van zowel Myocet als cyclofosfamide) nodig zijn.
Dosisaanpassingen bij hematologische toxiciteit: onderbreek de behandeling bij nadir neutrofielenaantal 0,5–1 × 109/l en/of nadir trombocytenaantal 25–50 × 109/l; hervat de behandeling bij neutrofielenaantal ≥ 1,5 × 109/l en/of trombocytenaantal ≥ 100 × 109/l met een dosisreductie van 25%. Onderbreek de behandeling bij nadir neutrofielenaantal < 0,5 × 109/l en/of nadir trombocytenaantal < 25 × 109/l; hervat de behandeling bij neutrofielenaantal ≥ 1,5 × 109/l en/of trombocytenaantal ≥ 100 × 109/l met een dosisreductie van 50%. Indien de behandeling langer dan 35 dagen na de eerste dosis van de vorige cyclus moet worden uitgesteld, overweeg de behandeling te stoppen.
Dosisaanpassingen bij mucositis: onderbreek de behandeling gedurende een week bij mucositis ≥ graad 2. Hervat de behandeling bij verbetering van de symptomen met dezelfde dosering (bij graad 2), of met een dosisreductie van 25% (bij graad 3) of 50% (bij graad 4).
Bij patiënten met levermetastasen wordt de volgende aanpassing van de aanvangsdosis aanbevolen: bij een verhoogde ASAT, een dosisreductie van 25% overwegen; bij een verhoogde bilirubinewaarde tot 50 μmol/l, een dosisreductie van 50% toepassen en bij een verhoogde bilirubinewaarde > 50 μmol/l, een dosisreductie van 75% toepassen; echter bij een bilirubineconcentratie > 50 μmol/l zo mogelijk het gebruik vermijden.
Myocet verdunnen tot een concentratie van 0,4–1,2 mg/ml en in 1 uur toedienen via i.v. infusie. Niet als bolusinjectie toedienen.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): (ernstige) beenmergsuppressie, anemie, ernstige leukopenie, (febriele) neutropenie, granulocytopenie, trombocytopenie. Infectie. Anorexia. Misselijkheid, braken, mucositis/stomatitis, diarree, maagpijn. Alopecia. Koorts. Rode verkleuring van de urine gedurende 1–2 dagen na de behandeling.
Vaak (1-10%): cardiomyopathie, sinustachycardie, tachyaritmieën, asymptomatische reductie vande linker ventrikel ejectiefractie, congestief hartfalen. Lokale flebitis, tromboflebitis. Gastro-intestinale bloedingen, buikpijn. Stijging van leverenzymwaarden, bilirubine verhoogd. Huiduitslag, jeuk, ‘radiation recall’-dermatitis. Hemorragie.
Soms (0,1-1%): sepsis/septikemie. Secundaire leukemieën (AML, MDS). Hyperurikemie. ECG-afwijking, myocardinfarct. Shock. Oesofagitis, colitis (waaronder ernstige enterocolitis/neutropene enterocolitis metperforatie). Huid- en nagelhyperpigmentatie, urticaria. Dehydratie.
Zelden (0,01-0,1%): cerebrale hemorragie.
Zeer zelden (< 0,01%): anafylaxie. Pericarditis, myocarditis, atrioventriculair blok, bundeltakblok. Trombo-embolie, opvliegers. Erosies/ulceraties van maag-darmkanaal. Erytheem van de extremiteiten.
Verder zijn gemeld: septische shock. Tumorlysissyndroom. Ventriculaire disfunctie, maligne aritmieën, galop-ritme. Dyspneu, longoedeem. Hepatomegalie. (Enkel)oedeem. Weefselhypoxie, weefselnecrose, ascites, periveneuze extravasatie, cellulitis.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): (febriele) neutropenie, trombocytopenie, anemie, leukopenie, infecties. Anorexie, mucositis, misselijkheid, braken, diarree. Alopecia. Asthenie, koorts, pijn, rillingen.
Vaak (1-10%): lymfopenie, pancytopenie. Cardiomyopathie, hartritmestoornissen, congestief hartfalen, pijn op de borst, dyspneu. oesofagitis, obstipatie. Huiduitslag, nagelaandoening. Bloedneus, duizeligheid, hoofdpijn, opvliegers, slapeloosheid, rugpijn, spierpijn, gewichtsverlies, dehydratie, hypokaliëmie, verhoogde transaminasewaarden.
Soms (0,1-1%): (neutropene) sepsis, herpes zoster, faryngitis, pneumonitis, pleurale effusie, reactie van de injectieplaats (o.a. infectie). Agitatie, abnormale gang, dysfonie. Malaise, slaperigheid, spierzwakte, purpura, pericardeffusie, hypotensie, hemoptoë, maagzweer, geelzucht, hemorragische cystitis, oligurie, jeuk, folliculitis, droge huid, hyperglykemie, verhoogde waarden alkalische fosfatase en bilirubine.
Verder is gemeld: hand-voetsyndroom.
Interacties
Idarubicine wordt voornamelijk door CYP2C9 en CYP2D6 gemetaboliseerd, idarubicinespiegels nemen daarom toe als deze enzymen geremd worden. De cardiotoxiciteit wordt versterkt door gebruik van mitoxantron, doxorubicine, daunorubicine, epirubicine of andere cardiotoxische of cardio-actieve stoffen (bv. calciumkanaalblokkers); controleer de hartfunctie regelmatig bij dergelijke behandelcombinaties. Een additief myelosuppressief effect kan optreden wanneer tegelijkertijd of binnen 2–3 weken voor de behandeling met idarubicine radiotherapie wordt gegeven. Niet gelijktijdig gebruiken met levende verzwakte vaccins, vanwege de kans op systemische, mogelijk dodelijke, gegeneraliseerde vaccinatieziekte. Het respons op gedood of geïnactiveerd vaccin kan verminderen.
Interacties
Er zijn geen specifieke geneesmiddelonderzoeken naar interacties uitgevoerd, waarschijnlijk is sprake van interactie met stoffen waarvan bekend is dat ze interactie vertonen met conventionele doxorubicine, zie doxorubicine#interacties. Gelijktijdige behandeling met andere liposomale middelen, geneesmiddelen die met lipiden een complex vormen, of intraveneuze vetemulsies zouden het farmacokinetische profiel van liposomaal doxorubicine kunnen wijzigen.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Idarubicine heeft mutagene, carcinogene en teratogene eigenschappen bij dieren.
Advies: Met name in het eerste trimester gebruik ontraden, verder alleen op strikte indicatie gebruiken.
Overige: Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste zes maanden na de therapie. Raad een vruchtbare man voorafgaand aan de behandeling aan om advies in te winnen over cryopreservatie van sperma, omdat idarubicine tot infertiliteit kan leiden. Genetisch advies wordt aanbevolen voor patiënten die na de behandeling een kinderwens hebben.
Zwangerschap
Doxorubicine passeert de placenta.
Teratogenese: Bij de mens aanwijzingen voor schadelijkheid. Bij dieren schadelijk gebleken.
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.
Overige: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende en ten minste 6 maanden na de therapie.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend.
Advies: Het geven van borstvoeding is gecontra–indiceerd.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Ja.
Advies: Het geven van borstvoeding ontraden.
Contra-indicaties
Ernstige lever- of nierfunctiestoornis. Niet onder controle gebrachte infectie. Ernstig myocardinsufficiëntie, recent doorgemaakt myocardinfarct, ernstige aritmie. Aanhoudende beenmergsuppressie. Eerdere behandeling met een maximale cumulatieve dosis van idarubicine of andere cardiotoxische producten. Overgevoeligheid voor andere antracyclinen of antraceendionen.
Waarschuwingen en voorzorgen
Beenmergsuppressie is de dosisbeperkende toxiciteit. Regelmatig het bloedbeeld controleren in verband met beenmergremming met een nadir tussen dag 10–14 (neutrofielen, trombocyten) en een herstel rond de derde behandelweek. Cardiotoxiciteit is een risico van behandeling met antracyclinen en kan acuut of vertraagd (weken tot maanden na beëindiging van de behandeling) optreden. Vóór iedere behandeling de hartfunctie controleren (ECG, LVEF-bepaling door MUGA-scan of echo). Een reductie van het QRS complex, een verlenging buiten de normaalwaarden van het systolische tijdsinterval of een vermindering van de LVEF kunnen een indicatie zijn van door antracyclinen geïnduceerde cardiomyopathie. Bij de eerste signalen van cardiologische verslechtering, de behandeling met idarubicine onmiddellijk stoppen. Risicofactoren voor cardiotoxiciteit zijn een leeftijd jonger dan 15 of ouder dan 70 jaar, actieve of sluimerende hart– en vaatziekten, mediastinumbestraling, voorafgaande of gelijktijdige therapie met verwante antracyclinen of andere cardiotoxische middelen en een hoge cumulatieve dosis idarubicine. Een bolusinjectie wordt afgeraden vanwege het gevaar van extravasatie. Bij extravasatie de toediening stoppen en het gebied rondom de injectieplaats afkoelen. De lever- en nierfunctie vóór en tijdens de behandeling regelmatig controleren. Overweeg een dosisaanpassing indien de bilirubinespiegel stijgt tot ≥ 30 micromol/l of bij een creatininespiegel van ≥ 180 micromol/l. Bloedspiegels van urinezuur, kalium, calciumfosfaat en creatinine na initiële behandeling controleren. In geval van hyperurikemie moet een gepaste behandeling worden ingesteld. Hydratie, het alkalisch maken van de urine en profylaxe met allopurinol om hyperurikemie te voorkomen kunnen de potentiële complicaties van het tumorlysis syndroom tot een minimum beperken.
Waarschuwingen en voorzorgen
De kans op cardiotoxiciteit neemt toe bij een hogere cumulatieve dosis en is mede afhankelijk van risicofactoren als leeftijd, bestraling van het mediastinum, bestaand cardiovasculair lijden en voorgaande of gelijktijdige behandeling met verwante antracycline-analogen of andere cardiotoxische middelen. De hartfunctie moet vóór, tijdens en na behandeling worden gecontroleerd door middel van ECG, echocardiografie en/of meting van de ejectiefractie in verband met mogelijk optreden van cardiotoxiciteit waaronder ernstige aritmieën en cardiomyopathie. Wanneer een cumulatieve antracyclinendosis > 550 mg/m² is bereikt of wanneer cardiomyopathie wordt vermoed, is beoordeling van de linkerventrikelfunctie vereist vóór iedere additionele toediening. Bij aanzienlijke afname van de LVEF het voortzetten van de therapie zorgvuldig afwegen tegen het risico van irreversibele cardiale beschadiging en een endomyocardiale biopsie overwegen. Congestief hartfalen door cardiomyopathie kan plotseling optreden en ook na stoppen van de therapie. Vóór en tijdens behandeling dient nauwgezette hematologische controle plaats te vinden in verband met myelosuppressie. Niet toedienen bij een absoluut neutrofielenaantal < 1,5×109/l of een trombocytenaantal < 100×109/l voorafgaand aan de volgende cyclus. Vóór en tijdens behandeling dient de leverfunctie (ASAT, ALAT, alkalische fosfatase, bilirubine) te worden gecontroleerd. Bestraling voor, tijdens of na de behandeling versterkt de cardiotoxiciteit en hepatotoxiciteit ('radiation recall'-reactie); doxorubicine versterkt de (lokale) bijwerkingen van radiotherapie, ook als de behandeling geruime tijd na beëindiging van de radiotherapie aanvangt. De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen < 18 jaar zijn niet onderzocht.
Eigenschappen
Synthetisch antracyclinederivaat met oncolytische werking. Het is een analogon van daunorubicine, maar is lipofieler en heeft daardoor een snellere cellulaire opname dan daunorubicine en doxorubicine. De cytotoxische werking berust op complexvorming met DNA door intercalatie, wat uiteindelijk resulteert in remming van de synthese van DNA en RNA en op interactie met het enzym topo-isomerase II, wat resulteert in DNA-breuken.
Kinetische gegevens
| V d | tot ca. 1500 l/m² of 13 l/kg. |
| Eiwitbinding | ca. 97% (idarubicine), 94% (idarubicinol). |
| Metabolisering | in de lever vnl. door CYP2C9 en CYP2D6; de belangrijkste actieve metaboliet is idarubicinol. |
| Overig | Idarubicine en idarubicinol hopen zich bij leukemiepatiënten binnen enkele minuten na i.v. injectie op in leukocyten en myelocyten in een concentratie die 100× groter is dan in plasma. |
| Eliminatie | via gal en urine, vnl. als idarubicinol. |
| T 1/2el | ca. 11-25 uur (idarubicine), 41-69 uur (idarubicinol). |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
In liposomen ingekapseld doxorubicine-citraatcomplex. Antracycline antibioticum met oncolytische werking, geïsoleerd uit een stam van Streptomyces peucetius. Verstoort het mitoseproces; de vroege profase door lage doses, de mitose door hoge doses. De nucleïnezuursynthese (DNA, RNA) wordt geremd.
Kinetische gegevens
| Overig | Liposomaal doxorubicine verdeelt zich hoofdzakelijk extracellulair in tegenstelling tot doxorubicine dat een uitgebreide weefseldistributie heeft. Daardoor wordt bij liposomaal doxorubicine een hogere plasmaconcentratie aan totaal doxorubicine bereikt, maar een lagere plasmaconcentratie dan vrij doxorubicine. Vrij doxorubicine ontstaat na extravasatie van de liposomen in het weefselcompartiment. |
| V d | 0,8 ± 0,9 l/kg (totaal doxorubicine). |
| Metabolisering | gedeeltelijk, via CYP450 in de lever tot o.a. het werkzame doxorubicinol. |
| Eliminatie | vnl. via de gal en feces. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
idarubicine hoort bij de groep antracyclinederivaten.
Groepsinformatie
doxorubicine in niet-gepegyleerde liposomen hoort bij de groep antracyclinederivaten.