Samenstelling
Raadpleeg voor hulpstoffen een apotheker.
Invirase
(als mesilaat)
Bijlage 2
Roche Nederland bv
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 500 mg
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Eerste keus in de behandeling van therapie-naïeve volwassen patiënten met een HIV-1-infectie is meestal een tripeltherapie. Deze bestaat uit twee nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI’s) in combinatie met een derde actief antiretroviraal middel uit een van de volgende drie klassen: bij voorkeur een integraseremmer (INSTI) met een hoge barrière tot resistentie (bictegravir of dolutegravir), en in specifieke situaties met een non-nucleoside reverse-transcriptaseremmer (NNRTI), of een proteaseremmer (PI) met een farmacokinetische booster (cobicistat of ritonavir). Bij de meeste personen met HIV is ook een behandelregime bestaande uit twee middelen mogelijk, meestal dolutegravir/lamivudine (een INSTI met één NRTI), na uitsluiting van enkele exclusiecriteria. De keuze voor een combinatie van antiretrovirale middelen is afhankelijk van diverse factoren, en dient te worden gemaakt op geleide van het resistentieprofiel. Zie voor meer informatie de richtlijn HIV op nvhb.nl.
Saquinavir is een HIV-proteaseremmer. Niet-geboost saquinavir is virologisch minder effectief dan andere HIV-proteaseremmers. Door ritonavir gebooste saquinavir geeft meer kans op QT- en PR-verlenging, en hierbij ervaren patiënten meer last van inname van de benodigde aantallen pillen (hoge ‘pill burden’). Saquinavir heeft daarom geen plaats in de behandeling van therapie-naïeve volwassenen met HIV-1.
Aan de vergoeding van saquinavir zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.
Indicaties
- Behandeling van een HIV-1-infectie bij volwassenen. De behandeling wordt met ritonavir gecombineerd en met andere antiretrovirale middelen.
Gerelateerde informatie
Doseringen
Bij dit geneesmiddel wordt (ook) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op TDM protocollen van antiretrovirale middelen van tdm-protocollen.nl.
HIV-1-infectie
Volwassenen
Saquinavir 1000 mg 2×/dag + ritonavir 100 mg 2×/dag, in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen. Als de patiënt niet eerder voor HIV behandeld is, geef dan de eerste 7 dagen saquinavir 500 mg 2×/dag + ritonavir 100 mg 2×/dag in combinatie met de andere antiretrovirale middelen. Patiënten die onmiddellijk wisselen van behandeling met een andere HIV-proteaseremmer samen met ritonavir óf een behandeling op basis van een non-nucleoside reverse transcriptaseremmer (NNRTI), rilpivirine uitgezonderd*, zonder een 'washout'-periode moeten starten met de standaarddosering van 1000 mg 2×/dag + ritonavir 100 mg 2×/dag en dit continueren. *De combinatie met rilpivirine is gecontra-indiceerd, zie rubriek Interacties.
Toediening: Saquinavir en ritonavir tegelijk innemen tijdens of vlak na de maaltijd. De tabletten heel doorslikken.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): misselijkheid, diarree. Verlaagd aantal trombocyten, verhoogde waarden ASAT/ALAT, LDL, bloedcholesterol, triglyceriden.
Vaak (1-10%): overgevoeligheidsreactie. Dyspneu. Droge lippen/mond, oprispingen, dyspepsie, braken, opgezette buik, flatulentie, obstipatie, veranderde eetlust, buikpijn. Hoofdpijn, paresthesieën, duizeligheid, perifere neuropathie. Lipoatrofie, toename hoeveelheid vetweefsel, alopecia, droge huid, eczeem, jeuk, huiduitslag. Spierspasmen. Asthenie, vermoeidheid, malaise. Verminderd libido, slaapstoornis. Hyperglykemie of (verergering van) diabetes mellitus. Anemie, verlaagd aantal lymfocyten en/of leukocyten. Verhoogde waarden bilirubine, amylase en/of creatinine in het bloed.
Soms (0,1-1%): pancreatitis. Geelzucht, hepatitis. Nieraandoening. Slaperigheid, convulsies. Verminderde visus. Stevens-Johnsonsyndroom (SJS), bulleuze dermatitis. Mucosale ulceratie. Neutropenie.
Verder zijn gemeld: verhoogde waarden creatinekinase, spierpijn, myositis en zelden rabdomyolyse bij HIV-proteaseremmers, voornamelijk in combinatie met nucleoside-analoga. Gewichtstoename en stijging van lipiden- en glucosespiegels. Het immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS) met bijvoorbeeld reactivering van herpesinfecties of auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom. Osteonecrose, vooral bij gevorderde HIV-infectie of langdurige blootstelling aan combinatietherapie.
Interacties
Saquinavir is substraat voor CYP3A4, in vitro blijkt het ook substraat voor, en remmer van P-glycoproteïne (Pgp) te zijn.
Volgens de fabrikant is het vanwege levensbedreigende hartritmestoornissen gecontra-indiceerd om saquinavir gelijktijdig te gebruiken met:
- atazanavir, lopinavir/ritonavir, rilpivirine;
- alfuzosine, amiodaron, disopyramide, flecaïnide, ibutilide, kinidine, kinine, propafenon, sotalol en systemisch toegediend lidocaïne;
- antipsychotica (clozapine, haloperidol, chloorpromazine, pimozide, sertindol);
- TCA's (amitriptyline, imipramine, clomipramine, maprotiline);
- trazodon;
- fentanyl, alfentanil;
- methadon;
- claritromycine, erytromycine;
- dapson;
- pentamidine;
- mizolastine;
- PDE-5-remmers (sildenafil, tadalafil, vardenafil);
- tacrolimus;
- alle tyrosinekinaseremmers met een risico van QT-verlenging (bv. dasatinib, sunitinib).
Gecontra-indiceerd is ook comedicatie met:
- oraal toegediend midazolam, vanwege ademhalingsdepressie en/of verlengde of toegenomen sedatie; comedicatie met parenteraal midazolam alleen gebruiken op een intensive-care of gelijkwaardige afdeling met continue monitoring;
- simvastatine, vanwege optreden van myopathie inclusief rabdomyolyse;
- rifampicine, vanwege ernstige hepatocellulaire toxiciteit (transaminasewaarden > 20× de ULN bij 65% van gezonde vrijwilligers na 1–5 dagen van gelijktijdige inname);
- ergot-alkaloïden (zoals ergotamine, methylergometrine), omdat dit de kans op acuut ergotisme vermeerdert;
- lurasidon; de lurasidon-gerelateerde toxiciteit kan hierdoor toenemen;
- quetiapine; de quatiapine-gerelateerde toxiciteit kan toenemen. Een verhoogde plasmaconcentratie van quetiapine kan leiden tot coma.
Zie voor meer informatie over deze en andere interacties en eventuele benodigde dosisaanpassingen van saquinavir en gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen de pagina HIV Drug Interactions van de University of Liverpool.
Let op, mogelijke interactie met kruidengeneesmiddelen.
Zwangerschap
Geringe passage via de placenta.
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Zelden zijn (in combinatie met andere antiretrovirale middelen) congenitale misvormingen en andere (geboorte)afwijkingen gemeld. Bij dieren geen aanwijzingen voor schadelijkheid.
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.
Overig: De werkzaamheid van OAC's gebaseerd op oestrogenen kan mogelijk afnemen door verlaging van de ethinylestradiolconcentratie.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend.
Advies: Bij een maternale HIV-infectie borstvoeding ontraden omdat de kans bestaat op overdracht van HIV.
Contra-indicaties
- een gedecompenseerde leveraandoening;
- hartfalen met een verminderde LVEF;
- klinisch relevante bradycardie;
- symptomatische aritmie in de voorgeschiedenis;
- aangeboren of verworven verlengde QT-tijd;
- elektrolytstoornissen, met name hypokaliëmie.
Zie de link binnen de rubriek Interacties voor de contra-indicaties m.b.t. gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen.
Waarschuwingen en voorzorgen
Er is een aantal mutaties bekend die leiden tot afname van de virologische respons, bekijk voor meer informatie hierover rubriek 5.1 van de officiële productinformatie CBG/EMA via 'Zie ook'.
Leveraandoeningen: Controleer extra op veiligheid (cardiale aritmieën) en effectiviteit (virologische respons) bij patiënten met een matig-ernstige leverfunctiestoornis. Hoewel bij leverpatiënten geen dosisaanpassing noodzakelijk is, is de variabiliteit van de blootstelling wel groter. Bij toepassing van antiretrovirale combinatietherapie bij patiënten met chronische hepatitis B of C is er meer kans op ernstige, potentieel fatale leverbijwerkingen, waaronder portale hypertensie. Controleer bij een bestaande leverfunctiestoornis de leverfunctie regelmatig; bij verslechtering de behandeling tijdelijk stopzetten of definitief staken.
Bij ernstig verminderde nierfunctie voorzichtig zijn.
Verlenging van het QT-interval en/of PQ-interval is gemeld; vrouwen en ouderen kunnen hiervoor extra gevoelig zijn. Beoordeel daarom vóór aanvang van de behandeling het ECG: start deze behandeling niet bij een QT-tijd van > 450 ms. Herhaal het ECG zo nodig en in elk geval bij optreden van een hartritmestoornis of bij het starten van medicatie die de blootstelling aan saquinavir kan verhogen. Bij een QT-interval < 450 ms, opnieuw een ECG beoordelen na 10 dagen van behandelen. Als het QT-interval > 480 ms is, of als er een verlenging van > 20 ms aanwezig is, deze behandeling of eventuele comedicatie, staken. Staak deze behandeling tevens bij een aangetoonde hartritmestoornis. Instrueer de patiënt daarom ieder verdacht symptoom als hartkloppingen, syncope of bewusteloosheid te melden. Informeer naar plots overlijden van familieleden op jonge leeftijd, omdat dit een indicatie kan zijn van een aangeboren verlengde QT-tijd.
Bij een aantal hemofiliepatiënten die HIV-proteaseremmers gebruikten, zijn spontane of toegenomen (in frequentie en/of ernst) bloedingen opgetreden (subcutane of musculaire hematomen, hemartrosen).
Immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS) is gemeld, vooral bij ernstige immuundeficiëntie bij aanvang van de behandeling. Wees hierbij voorzichtig, in verband met meer kans op ontstekingsreacties op latent aanwezige opportunistische infecties, met ernstige klinische ziektebeelden tot gevolg, zoals CMV-retinitis, focale en/of gegeneraliseerde mycobacteriële infecties of een Pneumocystis jiroveci-pneumonie. In dit kader kunnen ook auto-immuunziekten optreden door immuunreactivering, zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom. De tijd tot optreden van deze ziekten is variabel, echter vaak pas vele maanden na aanvang van de behandeling.
Gewichtstoename en stijging van lipiden- en glucosespiegels kunnen optreden.
Controleer op osteonecrose bij het ontstaan van pijnlijke en/of stijve gewrichten of bij het ondervinden van problemen met bewegen.
Onvoldoende onderzocht: Wees voorzichtig bij een ernstige nierfunctiestoornis, vanwege onvoldoende gegevens. De veiligheid en de werkzaamheid bij kinderen < 2 jaar zijn niet vastgesteld. Bij kinderen ≥ 2 jaar kan geen dosering worden vastgesteld waarbij de balans werkzaamheid/veiligheid (QT- en PQ-verlenging) aanvaardbaar is. Ook bij volwassenen > 60 jaar zijn veiligheid en de werkzaamheid niet vastgesteld.
Eigenschappen
HIV–proteaseremmer. Het werkingsspectrum van saquinavir is beperkt tot HIV-type 1 en, zij het in mindere mate, HIV-type 2. Het is een selectieve, competitieve, reversibele remmer van HIV-protease, een essentieel viraal enzym in de replicatiecyclus van het HIV en bij de vorming van infectieus virus. Tijdens de replicatiefase splitst HIV-protease virale polypeptideproducten, waardoor essentiële eiwitten en enzymen zoals protease worden gevormd. Door interferentie met dit proces blokkeert saquinavir de rijping van het HIV, waardoor niet-functionele, onrijpe, niet-infectieuze virussen worden gevormd.
Kinetische gegevens
| F | 4%, bij inname op lege maag aanzienlijk lager. F is hoger bij comedicatie met ritonavir. Uitgebreid first pass-metabolisme. |
| T max | 3–4 uur. |
| V d | ca. 10 l/kg. |
| Eiwitbinding | ca. 97%. |
| Overig | Uitgebreide verdeling over de weefsels. Penetratie in liquor: minimaal. Lage doses ritonavir worden gelijktijdig gegeven als 'farmacokinetische versterker', ter verhoging van de plasmaconcentratie van saquinavir. |
| Metabolisering | uitgebreid in de lever, > 90% door CYP3A4. |
| Eliminatie | vnl. met de feces, ca. 85%. |
| T 1/2el | ca. 13 uur. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
saquinavir hoort bij de groep HIV proteaseremmers.