Samenstelling
Ketoconazole Aanvullende monitoring Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Tablet
- Sterkte
- 200 mg
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Daktarin orale gel Johnson & Johnson Consumer bv
- Toedieningsvorm
- Orale gel
- Sterkte
- 20 mg/g
- Verpakkingsvorm
- 40 g, 80 g
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Ketoconazol kan de klinische symptomen (zoals verhoogde bloeddruk, hyperglykemie en hypokaliëmie) verbeteren en de cortisolspiegels normaliseren bij patiënten ouder dan 12 jaar met endogeen Cushing-syndroom (incl. de ziekte van Cushing). Het is bij deze patiënten een alternatief voor metyrapon bij een kortdurende prechirurgische behandeling (3–4 maanden) of bij langdurig gebruik, maanden tot jaren, indien een operatie gecontra-indiceerd is òf een operatie faalde; òf wanneer gewacht wordt op de effectiviteit van radiotherapie. Tevens vormt ketoconazol een alternatief voor de geïndiceerde toepassing van pasireotide: bij patiënten met de ziekte van Cushing die niet in aanmerking komen voor een operatie óf waarbij de operatie faalde.
Bij het voorschrijven van dit geneesmiddel dient volgens de Regeling Geneesmiddelenwet de reden van voorschrijven op het recept te worden vermeld.
Advies
Kies bij een eenmalige ongecompliceerde orofaryngeale Candida-infectie bij een volwassene of ouder kind met klachten, voor lokale behandeling met miconazol orale gel. Bij (ernstig) immuungecompromitteerden gaat de voorkeur uit naar systemische behandeling met fluconazol. Overweeg bij (herhaalde) recidieven, intermitterende behandeling of onderhoudsbehandeling met fluconazol. Behandel spruw bij zuigelingen met vermoedelijke pijnklachten, al dan niet in combinatie met pijn tijdens of na het voeden bij de moeder, met een lokaal antimycoticum. Kies bij zuigelingen < 4 maanden voor nystatine. Bij zuigelingen ≥ 4 maanden gaat de voorkeur uit naar het effectievere miconazol, mits het op de juiste wijze wordt aangebracht. Behandel daarnaast de tepels van de moeder met miconazolcrème, om herinfectie bij het kind te voorkomen.
Indicaties
- Endogeen syndroom van Cushing bij volwassenen en kinderen > 12 jaar.
Indicaties
- Orofaryngeale candidiasis bij volwassenen en kinderen van ≥ 4 maanden; zie wat de kinderleeftijd betreft ook de rubrieken Contra-indicaties en Waarschuwingen en voorzorgen.
Gerelateerde informatie
Doseringen
Doseren op geleide van de hoeveelheid vrij cortisol in de urine en/of de cortisolspiegel.
Endogeen syndroom van Cushing
Volwassenen (incl. ouderen) en kinderen > 12 jaar
Aanbevolen orale startdosering: 400-600 mg/dag in 2-3 doses. De dosis kan zonodig elke 7-28 dagen met 200 mg/dag worden opgehoogd naar 800-1200 mg/dag in 2-3 doses, als de hoeveelheid vrije cortisol in de urine en/of de cortisolspiegel boven het normale bereik blijven vallen.
Onderhoudsdosering zonder substitutie: gebruikelijk is 600-800 mg/dag. Onderhoudsdosering met substitutie: 800-1000 mg/dag + gelijktijdige substitutie. De maximale dosering is 1200 mg/dag.
De behandeling mag abrupt worden gestaakt, indien verandering van de behandelstrategie gewenst is (zoals een operatie).
Zie voor controle van de leverfunctie en bijnierfunctie met eventuele dosisaanpassingen de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.
Nierinsufficiëntie: geen specifieke dosisaanpassing nodig.
Leverfunctiestoornis: zie rubriek Contra-indicaties.
Doseringen
1 maatlepel (bijgeleverd) is equivalent aan 124 mg miconazol per 5 ml gel.
Orofaryngeale candidiasis
Volwassenen en kinderen > 2 jaar
Oromucosaal: 2,5 ml (= ½ maatlepel) gel 4×/dag aanbrengen na het eten. Bij schimmelinfecties van de mond de gel zo lang mogelijk in de mond houden (bij voorkeur ten minste 2 minuten), alvorens deze door te slikken. Bij orale candidiasis tandprothesen 's avonds uitnemen en met de gel poetsen. Behandelduur: De behandeling voortzetten tot ten minste 1 week na het verdwijnen van de klachten.
Zuigelingen en kinderen (4 maand–2 jaar)
Oromucosaal: 1,25 ml (= ¼ maatlepel) gel 4×/dag aanbrengen na een voeding. Elke dosis in kleine porties verdelen. Bij schimmelinfecties van de mond de gel met een schone vinger aanbrengen op de aangetaste delen van het mondslijmvlies. Niet achter in de mond of keel aanbrengen vanwege mogelijke verslikking (zie ook rubriek Waarschuwingen en voorzorgen). De gel zo lang mogelijk in de mond houden (bij voorkeur ten minste 2 minuten), probeer het meteen doorslikken te vermijden. Bij preterm geboren kinderen of kinderen met een langzame ontwikkeling van het zenuwstelsel alleen gebruiken vanaf de leeftijd van 5–6 maanden (zie rubriek Contra-indicaties). Behandelduur: De behandeling voortzetten tot ten minste 1 week na het verdwijnen van de afwijkingen.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): stijging van leverenzymwaarden.
Vaak (1-10%): bijnierschorsinsufficiëntie. Misselijkheid, braken, diarree, buikpijn. Huiduitslag, jeuk.
Soms (0,1-1%): allergische reacties (waaronder urticaria, anafylactoïde reacties, anafylactische shock en angio-oedeem). Hoofdpijn, duizeligheid, slaperigheid. Alopecia. Asthenie. Trombocytopenie.
Zelden (0,01-0,1%): ernstige hepatotoxiciteit, zoals geelzucht, hepatitis, levercirrose, levernecrose en leverfalen (soms fataal of met noodzaak tot levertransplantatie).
Zeer zelden (< 0,01%): koorts.
Verder zijn gemeld: slapeloosheid, nervositeit, verhoogde intracraniële druk, paresthesie. Alcoholintolerantie, anorexie, meer eetlust. Fotofobie. Neusbloeding. Droge mond, tongverkleuring, smaakstoornis, dyspepsie, flatulentie. Dermatitis, erytheem, erythema multiforma, xeroderma, fotosensibilisatie. Spierpijn, gewrichtspijn. Perifeer oedeem. Gynaecomastie, menstruatiestoornis, azoöspermie, erectiestoornis, tijdelijke afname van de testosteronspiegel. Malaise, opvliegers.
Bijwerkingen
Volwassenen
Vaak (1–10%): droge mond, vervelend gevoel in de mond, misselijkheid, braken.
Soms (0,1-1%): smaakstoornis.
Verder zijn gemeld: verstikking. Stomatitis, verkleuring van de tong, diarree. Hepatitis. Overgevoeligheid, urticaria, huiduitslag, anafylactische reactie, angio-oedeem, toxische epidermale necrolyse (TEN), Stevens-Johnson-syndroom (SJS), acuut gegeneraliseerd pustuleus exantheem (AGEP), geneesmiddelexantheem met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS-syndroom).
Kinderen
Zeer vaak (> 10%): misselijkheid en braken.
Vaak (1-10%): regurgitatie.
Verder zijn frequentie, soort en ernst van bijwerkingen naar verwachting hetzelfde als bij volwassenen. Bij zuigelingen en jonge kinderen kan verstikking en verslikking voorkomen.
Interacties
Ketoconazol heeft een groot vermogen tot geneesmiddeleninteracties. Ketoconazol is een krachtige CYP3A4-remmer en kan het metabolisme remmen van geneesmiddelen die door dit enzym worden gemetaboliseerd. Ketoconazol is een krachtige Pgp-remmer en kan de blootstelling aan Pgp-substraten verhogen en zo leiden tot een toename van de plasmaconcentratie van deze geneesmiddelen. In vitro-gegevens tonen tevens CYP1A2-remming aan; remming van CYP2B6, CYP2C9/C8, CYP2C19, CYP2D6 kan niet worden uitgesloten. Mogelijk remt ketoconazol tevens het borstkankerresistentie-eiwit (BCRP) op intestinaal niveau; wacht 2 uur na inname van ketoconazol met het innemen van een BCRP-substraat.
Gecontra-indiceerd: Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die in belangrijke mate door voornamelijk CYP3A4 worden gemetaboliseerd en een smalle therapeutische breedte hebben is gecontra-indiceerd, zoals:
- methadon, disopyramide, kinidine, pimozide, sertindol, saquinavir en mizolastine, vanwege meer kans op QT-verlenging bij een verhoogde plasmaconcentratie; de combinatie met methadon kan daarnaast o.a. ook ademhalingsdepressie geven;
- alprazolam en oraal toegediend midazolam, vanwege meer kans op toegenomen sedatie en ademhalingsdepressie;
- dabigatran, vanwege een verhoogd risico op bloedingen;
- eplerenon, vanwege een verhoogd risico op hypotensie en hyperkaliëmie;
- ergot-alkaloïden (zoals ergotamine en methylergometrine), vanwege een verhoogd risico op ergotisme en andere ernstige vasospastische bijwerkingen;
- felodipine, vanwege een verhoogd risico op oedeem en congestief hartfalen;
- irinotecan, vanwege een veranderend metabolisme van dit middel;
- quetiapine (6-voudige toename van de AUC), vanwege een verhoogd risico op toxiciteit;
- CYP3A4-gemetaboliseerde statinen (zoals atorvastatine en simvastatine), vanwege meer kans op toxiciteit in skeletspieren, waaronder rabdomyolyse;
- everolimus en sirolimus, vanwege de grote toename in de plasmaconcentratie van deze middelen;
- claritromycine bij ernstige nierinsufficiëntie, vanwege een verhoogd risico op hepatotoxiciteit en QT-verlenging;
- colchicine bij nierinsufficiëntie, vanwege een verhoogd risico op ernstige bijwerkingen;
- fesoterodine en solifenacine bij nierinsufficiëntie;
- tolvaptan, vanwege toename van de plasmaconcentratie;
- vardenafil bij mannen > 75 jaar, vanwege een verhoogd risico op bijwerkingen;
- lurasidon (9-voudige toename van de AUC).
Niet aanbevolen is gelijktijdig gebruik van
- colchicine, vanwege een toename in colchicine-gerelateerde toxiciteit bij een normale nierfunctie (colchicine is gecontra-indiceerd bij nierinsufficiëntie);
- fesoterodine en solifenacine beide bij een normale nierfunctie (beide gecontra-indiceerd bij nierinsufficiëntie), tolterodine, domperidon, ebastine, salmeterol, cabozantinib, dabrafenib, dasatinib, erlotinib, lapatinib, nilotinib en sunitinib, vanwege een verhoogde blootstelling aan al deze middelen en meer kans op QT-verlenging;
- crizotinib, vanwege het risico op QT-verlenging en ernstige hepatische bijwerkingen;
- ibrutinib, vanwege 24-voudige toename van de AUC; de ibrutinib-gerelateerde toxiciteit kan toenemen;
- pasireotide, omdat dit kan leiden tot QT-verlenging bij patiënten met bekende hartritmestoornissen;
- apixaban of rivaroxaban, vanwege een verhoogd risico op bloedingen;
- budesonide en ciclesonide, vanwege toename van de plasmaconcentratie van deze middelen;
- CYP3A4-inductoren (zoals rifampicine, rifabutine, carbamazepine, isoniazide, nevirapine, mitotaan, fenytoïne en sint-janskruid) omdat dit leidt tot een verminderde biologische beschikbaarheid van ketoconazol. Daarnaast kunnen de plasmaspiegels van carbamazepine en fenytoïne significant stijgen. Ook de plasmaspiegel van rifabutine kan stijgen; controleer op neutropenie en uveïtis;
- ciclosporine, tacrolimus, temsirolimus, tenzij de toepassing van deze middelen noodzakelijk is; controleer dan zorgvuldig en dosisaanpassing van deze middelen kan nodig zijn;
- eletriptan (bijna 6-voudige toename van de AUC);
- geneesmiddelen met de potentie voor levertoxiciteit (zoals paracetamol, bosentan, claritromycine en crizotinib);
- haloperidol geeft meer kans op QT-verlenging en extrapiramidale symptomen, indien toch gebruikt kan het nodig zijn de dosis te verminderen;
- isavuconazol (5-voudige toename van de AUC), vanwege een verhoogd risico op bijwerkingen, raadpleeg de rubriek Interacties van isavuconazol;
- naloxegol (bijna 13-voudige toename van de AUC);
- sildenafil, tadalafil en vardenafil, vanwege het verhoogde risico op bijwerkingen; vardenafil is gecontra-indiceerd bij mannen > 75 jaar;
- alcohol, vanwege een disulfiram-achtige reactie (gekenmerkt door hoofdpijn, blozen, misselijkheid, uitslag en perifeer oedeem).
Bij gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen die QT-verlenging kunnen geven, wordt regelmatige controle aanbevolen.
Bij de volgende geneesmiddelen kan (in overleg met de apotheker) dosisaanpassing of aanpassing van het middel vereist zijn, vanwege een mogelijke stijging van de plasmaspiegel:
- buprenorfine i.v. en sublinguaal, fentanyl, alfentanil, oxycodon;
- calciumantagonisten: de dihydropyridinen (anders dan het gecontra-indiceerde felodipine) en verapamil;
- midazolam indien i.v. toegediend (oraal gebruik is gecontra-indiceerd);
- repaglinide, saxagliptine, tolbutamide;
- aliskiren;
- aprepitant;
- aripiprazol (dosis halveren), buspiron, haloperidol, risperidon;
- bortezomib, busulfan, cabazitaxel, docetaxel, imatinib, paclitaxel;
- budesonide, ciclesonide, dexamethason, fluticason, methylprednisolon;
- ciclosporine, tacrolimus, temsirolimus;
- cinacalcet;
- edoxaban, zie onder de betreffende indicatie in de rubriek Dosering in de geneesmiddeltekst ervan;
- maraviroc (dosis verminderen tot 150 mg 2×/dag);
- praziquantel.
Gelijktijdig gebruik van antacida en zuursecretieremmers (H2-antagonisten, protonpompremmers) vermindert de absorptie van ketoconazol. Antacida niet innemen binnen 2 uur na inname van ketoconazol, vanwege een verminderde absorptie van ketoconazol. Bij achloorhydrie en bij gebruik van zuursecretieremmers wordt aanbevolen om ketoconazol in te nemen met zuurrijke drank (bv. koolzuurhoudende dranken, (sinaas)appelsap, karnemelk). Bij toevoegen of weglaten van zuursecretieremmers aan de behandeling, moet de dosis ketoconazol worden aangepast op basis van de cortisolwaarden.
Wees voorzichtig bij gelijktijdig gebruik van CYP3A4-remmers (zoals cobicistat, ritonavir), dit leidt tot een toegenomen biologische beschikbaarheid van ketoconazol, een verlaging van de dosis kan nodig zijn.
Bij gelijktijdig gebruik van vitamine K-antagonisten (acenocoumarol, fenprocoumon) wordt zorgvuldige controle van de INR aanbevolen.
De digoxinespiegel kan stijgen; controleer bij gelijktijdig gebruik de digoxinespiegel zorgvuldig.
Wees voorzichtig met gelijktijdig gebruik van vincristine en vinblastine, vanwege eerder optredende en ernstigere bijwerkingen.
Interacties
Miconazol remt CYP3A4. Hierdoor kunnen, van geneesmiddelen die door dit enzymsysteem worden gemetaboliseerd en een geringe therapeutische breedte hebben, de plasmaspiegels verhogen tot toxische waarden. Om deze reden is gelijktijdige toediening met de volgende geneesmiddelen gecontra-indiceerd:
- sommige stoffen die het QT-interval verlengen zoals kinidine, mizolastine, pimozide en sertindol;
- sommige statinen (bv. simvastatine);
- oraal toegediend midazolam;
- ergot-alkaloïden (bv. ergotamine).
Wees voorzichtig met comedicatie die voor een belangrijk deel via het CYP3A4-enzymsysteem wordt gemetaboliseerd zoals:
- sommige calciumantagonisten (de dihydropyridinen en waarschijnlijk ook verapamil);
- sommige cytostatica (vinca-alkaloïden, busulfan, cobimetinib, docetaxel);
- sommige immunosuppressiva (zoals ciclosporine, sirolimus, tacrolimus);
- sommige HIV-proteaseremmers (bv. saquinavir);
- alfentanil;
- alprazolam, brotizolam, i.v. toegediend midazolam;
- buspiron;
- carbamazepine;
- disopyramide;
- ebastine;
- methylprednisolon;
- rifabutine;
- sildenafil.
Miconazol remt ook CYP2C9; wees voorzichtig met de combinatie met geneesmiddelen die voor een belangrijk deel door dit enzymsysteem worden gemetaboliseerd en een geringe therapeutische breedte hebben zoals fenytoïne en orale bloedglucoseverlagende middelen zoals sulfonylureumderivaten. Bij gelijktijdig gebruik met fenytoïne wordt aanbevolen de fenytoïnespiegel te bepalen.
Het effect van vitamine K-antagonisten (VKA's) wordt door miconazol versterkt, waarschijnlijk door remming van het levermetabolisme van de VKA's (het zijn CYP2C9-substraten). Hierdoor neemt de stollingstijd toe en kunnen (fatale) bloedingen optreden; gelijktijdig gebruik is gecontra-indiceerd. Als het vermijden van VKA's echt niet mogelijk is de VKA uiterst voorzichtig initiëren en het antistollingseffect zeer zorgvuldig volgen en titreren.
Er zijn aanwijzingen (in vitro en in vivo) voor een antagonistische werking tussen amfotericine B en miconazol, die leidt tot een verminderde antifungale werkzaamheid van beide middelen.
Zwangerschap
Ketoconazol passeert de placenta.
Teratogenese: Bij de mens onvoldoende gegevens voor een goede risico-inschatting. Bij dieren zijn bij hoge doses teratogene effecten geconstateerd (gespleten verhemelte, brachydactylie, ectrodactylie en syndactylie).
Farmacologisch effect: Ketoconazol geeft een verhoogd risico op levertoxiciteit.
Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd.
Vruchtbaarheid: Bij dieren zijn vooral bij hogere dosering bij mannetjes nadelige effecten op de vruchtbaarheid gezien, zoals afwijkingen van het sperma en een verminderde vruchtbaarheid.
Overig: Een vruchtbare vrouw dient anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende de therapie.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, relatief weinig gegevens over orale toepassing. Bij dieren bij klinisch relevante blootstellingen geen aanwijzingen voor schadelijkheid. Ruime ervaring met vaginale toediening van miconazol laat geen groter risico zien. De absorptie van miconazol na orale toediening is beperkt, wel is de systemische blootstelling bij orale toepassing hoger dan bij vaginale toepassing.
Advies: Kan waarschijnlijk veilig gebruikt worden.
Overig: Wees voorzichtig met ethanol (in de orale gel).
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Ja, in kleine hoeveelheden. De maximale concentratie wordt na ca. 3 uur bereikt. Na 24 uur is ketoconazol niet meer aantoonbaar in de moedermelk. Het basische mileu van de moedermelk beperkt de opname van ketoconazol vanuit het maag-darmkanaal. Een nadelig effect kan niet geheel worden uitgesloten.
Advies: Kan volgens Lareb waarschijnlijk veilig gebruikt worden. Gebruik tijdens lactatie is volgens de fabrikant gecontra-indiceerd.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. De absorptie van miconazol na orale toediening is beperkt.
Advies: Kan worden gebruikt.
Overig: Wees voorzichtig met ethanol (in de orale gel).
Contra-indicaties
- acute of chronische leveraandoening en/of wanneer voorafgaand aan de behandeling de leverenzymwaarden > 2× de ULN bedragen;
- verlengd QTc-interval (congenitaal of gedocumenteerd verworven);
- overgevoeligheid voor imidazolen.
Zie voor meer contra-indicaties de rubrieken Zwangerschap, Lactatie en Interacties.
Contra-indicaties
- leverinsufficiëntie;
- overgevoeligheid voor verwante imidazoolderivaten;
- toepassing bij kinderen jonger dan 4 maanden of kinderen bij wie de slikreflex nog niet voldoende ontwikkeld is; deze ondergrens met 1–2 maanden verhogen voor preterm geboren kinderen óf kinderen met een langzame ontwikkeling van het zenuwstelsel.
Voor meer contra-indicaties zie de rubriek Interacties.
Waarschuwingen en voorzorgen
Levertoxiciteit: Controleer vanwege het risico op ernstige levertoxiciteit de leverenzymen (ALAT, ASAT, γGT, AF) en bilirubine bij iedere patiënt nauwgezet; vóóraf aan de behandeling, wekelijks tijdens de eerste maand, daarna maandelijks de volgende 6 maanden; indien de dosis wordt verhoogd weer wekelijks gedurende 1 maand. Intensievere controle is noodzakelijk bij stijging van de leverenzymwaarden van < 3× de ULN; staak de behandeling blijvend bij een stijging van de leverenzymwaarden ≥ 3× ULN. Bij een stijging van de leverenzymen van < 3× de ULN de dosis met minimaal 200 mg/dag verminderen, of de behandeling tijdelijk staken (indien nodig substitutie met glucocorticoïd) totdat de bijwerking is verdwenen, bij herstart met een lagere dosis beginnen. Laat de patiënt zich direct melden bij het optreden van geelzucht, donkere urine, vermoeidheid, anorexie, misselijkheid en/of braken. Staak de behandeling bij het optreden van hepatotoxiciteit.
Bijnierschorsinsufficiëntie: Bepaal in het begin van de behandeling elke paar dagen/weken de hoeveelheid vrije cortisol in 24-uursurine en/of de cortisolspiegel, omdat als gevolg van een relatieve cortisoldeficiëntie bijnierschorsinsufficiëntie kan optreden. Zodra de werkzame dosis is vastgesteld en de cortisolspiegel dicht bij de streefwaarde ligt, kan de controle na elke 3-6 maanden plaatsvinden. Het is noodzakelijk patiënten te controleren op, en te waarschuwen voor, symptomen die met hypocortisolisme gepaard gaan, zoals zwakte, vermoeidheid, anorexie, misselijkheid, braken, hypotensie, hypoglykemie, hyponatriëmie en hyperkaliëmie. Bij het ontwikkelen van bijnierinsufficiëntie/hypocortisolisme de dosis met minimaal 200 mg/dag verminderen, of de behandeling tijdelijk staken (indien nodig substitutie met glucocorticoïd) totdat de bijwerking is verdwenen, bij herstart met een lagere dosis beginnen. Patiënten met tevens een substitutie-behandeling moet worden geleerd hoe zij de dosis glucocorticoïden kunnen aanpassen op momenten van stress.
In verband met de kans op QT-verlenging, wordt aanbevolen een ECG te maken: aan het begin én één week na start van de behandeling; daarna op klinische indicatie. Wees voorzichtig bij risicofactoren voor QT-verlenging zoals bradycardie, relevante hartziekte, hypokaliëmie, hypocalciëmie, hypomagnesiëmie, en comedicatie met geneesmiddelen die het QT-interval verlengen (zie rubriek Interacties).
Exacerbaties en ontwikkeling van ontstekings- of auto-immuunziekten zijn beschreven na remissie en behandeling met ketoconazol.
Ervaring: De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen < 12 jaar is niet vastgesteld. Gegevens over de effectiviteit en bijwerkingen zijn beperkt bij ouderen (> 65 jaar).
Waarschuwingen en voorzorgen
Wees voorzichtig bij zuigelingen en jonge kinderen (4 maand-2 jaar) in verband met het risico van (dreigende) verstikking door afsluiting van de luchtweg, de gel mag daarom niet achter in de keel worden aangebracht. Verdeel elke dosis in kleine porties en breng deze met een schone vinger aan in de mond; zorg hierbij dat het kind zich niet verslikt. Vanwege dit risico van verslikking, de gel ook niet aanbrengen op de tepel van een lacterende vrouw voor de toediening aan een kind. Het is van belang de variabiliteit van de ontwikkeling van de slikfunctie bij deze populatie in acht te nemen, vooral bij een leeftijd van 4-6 maanden. Verhoog de ondergrens van deze leeftijd met 1-2 maanden voor premature zuigelingen of zuigelingen met een langzame neuromusculaire ontwikkeling.
Adviseer patiënten met mondmycosen die een kunstgebit/gebitsprothesen dragen, dit voor de behandeling te verwijderen en ook de prothese met miconazol te poetsen. Adviseer ook om het kunstgebit 's nachts niet te dragen.
Bij optreden van symptomen van levertoxiciteit (anorexie, misselijkheid, braken, donkere urine) de leverenzymwaarden direct bepalen; bij afwijkende waarden de therapie staken.
Vanwege de kans op ernstige huidreacties (zoals SJS en TEN) de patiënt onmiddellijk contact laten opnemen en instrueren het gebruik te staken bij de eerste tekenen van ernstige overgevoeligheidsreacties zoals blaas-, blaar- en schilfervorming, of bij andere overgevoeligheidsreacties zoals anafylaxie en angio-oedeem.
Over het gebruik bij acute porfyrie zijn er onvoldoende gegevens.
Hulpstoffen: Wees voorzichtig met ethanol, in de orale gel, bij alcoholisme, zwangerschap, lactatie en jonge kinderen. Ethanol kan een effect op andere medicatie hebben. Wees bij risicogroepen voorzichtig bij gelijktijdig gebruik van andere middelen die een substraat van alcoholdehydrogenase, zoals ethanol of propyleenglycol, bevatten.
Overdosering
Symptomen
Zijn van gastro-intestinale aard, verder is acute bijnierinsufficiëntie mogelijk.
Neem voor meer informatie over de symptomen en behandeling van een vergiftiging met ketoconazol contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Symptomen
Misselijkheid, braken, diarree.
Zie voor meer symptomen en de behandeling de monografie miconazol op vergiftigingen.info.
Eigenschappen
Ketoconazol is een imidazoolderivaat en krachtige remmer van de cortisol- en androgeensynthese; het remt enkele cytochroom-P450-enzymen in de bijnieren en Leydig-cellen. Tevens remmer van de aldosteronsynthese. Primair remt ketoconazol de activiteit van 17α-hydroxylase, maar het remt ook stappen van 11-hydroxylatie en bij hogere doseringen het P450scc-enzym ('cholesterol side-chain cleavage'-enzym). Daarnaast heeft het een rechtstreeks effect op corticotrofische tumorcellen bij Cushing-syndroom.
Kinetische gegevens
Resorptie | zwak, tweebasisch middel, dat zuur nodig heeft voor oplossing en absorptie. |
T max | ca. 1-2 uur. |
Eiwitbinding | 99%, vnl. aan albumine. |
Overig | wijdverbreide distributie in de weefsels, echter nauwelijks passage door de bloed-hersenbarrière. |
Metabolisering | uitgebreid, vnl. door CYP3A4, tot een groot aantal inactieve metabolieten, o.a. door oxidatie en degradatie van de imidazool- en piperazineringen, oxidatieve O-dealkylering en aromatische hydroxylering. |
Eliminatie | vnl. via de gal, vooral als inactieve metabolieten, ca. 13% met de urine, waarvan 2–4% onveranderd ketoconazol is. |
T 1/2el | 8–10 uur. |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Imidazoolderivaat. Miconazol remt 14α-demethylase, wat leidt tot depletie van ergosterol en een verstoorde membraansynthese. De PK/PD-relatie van miconazol is, net als die van andere triazolen, niet goed bekend. Azoolresistentie blijkt zich langzaam te ontwikkelen en is vaak het resultaat van diverse genetische mutaties (o.a. overexpressie van ERG11 of puntmutaties hierin), of overexpressie van de transporter die leidt tot een versterkte efflux uit de cel. Binnen Candida spp. is kruisresistentie waargenomen tussen de verschillende azolen, hoewel resistentie tegen een enkele azool niet noodzakelijkerwijs tot resistentie tegen andere azolen hoeft te leiden.
Gewoonlijk gevoelig zijn:
- Gist: Candida albicans.
- Dermatofyten: Epidermophyton floccosum, Malassezia furfur, Microsporum spp., Pseudoallescheria boydii en Trichophyton spp.
Bij de hiervoor genoemde verwekkers en bij Candida glabrata is de activiteit voldoende aangetoond in klinische studies.
Een verworven resistentie kan een probleem zijn bij:
- Gisten: Candida glabrata (van nature intermediair gevoelig), Candida krusei (resistentie wordt vaak waargenomen), Candida parapsilosis en Candida tropicalis.
Inherent resistent zijn:
- Mucormycetes (voorheen Zygomycetes): Lichtheimia spp. (voorheen Absidia spp.), Mucor spp., Rhizomucor spp. en Rhizopus spp.;
- Fusarium spp., Lomentospora prolificans (voorheen Scedosporium proliferans en Scopulariopsis spp.
Kinetische gegevens
Resorptie | beperkt na orale toediening. |
F | 25–30%. |
T max | ca. 2 uur. De met de gebruikelijke dosis verkregen plasmaconcentratie (piek ca. 31 ng/ml) is te laag voor de behandeling van systemische infecties. |
Eiwitbinding | ca. 90%, voornamelijk aan serumalbumine. |
Metabolisering | grotendeels, tot inactieve metabolieten. |
Eliminatie | < 1% onveranderd met de urine. |
T 1/2el | ca. 20–25 uur. |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
ketoconazol (bij Cushing-syndroom) hoort bij de groep anti-corticosteroïden.
Groepsinformatie
miconazol (systemisch) hoort bij de groep imidazolen, overige.