Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Prevymis infusie XGVS Merck Sharp & Dohme bv
- Toedieningsvorm
- Concentraat voor infusievloeistof
- Sterkte
- 20 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- flacon 12 ml
Prevymis tablet Merck Sharp & Dohme bv
- Toedieningsvorm
- Tablet, filmomhuld
- Sterkte
- 240 mg, 480 mg
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Voor de profylaxe van cytomegalovirus (CMV)-reactivatie en -ziekte bij volwassen CMV-seropositieve [R+] ontvangers van een allogene hematopoëtische stamceltransplantatie is letermovir toe te voegen aan CMV-DNA-controle en zo nodig pre-emptieve therapie.
Voor de profylaxe van cytomegalovirus (CMV)-ziekte bij volwassen CMV-seronegatieve [R-] ontvangers van een niertransplantaat van een CMV-seropositieve donor (D+) is geen advies vastgesteld.
Indicaties
- Als profylaxe van cytomegalovirus (CMV)-reactivatie en -ziekte bij volwassen CMV-seropositieve (R+) ontvangers van een allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT).
- Als profylaxe van cytomegalovirus (CMV)-ziekte bij volwassen CMV-seronegatieve ontvangers van een niertransplantaat van een CMV-seropositieve donor (D+/R-).
Doseringen
Bij het wisselen tussen tabletten en het concentraat voor infusie is geen dosisaanpassing nodig.
Profylaxe van CMV-reactivatie en -ziekte bij CMV R + ontvangers van een HSCT
Volwassenen (incl. ouderen)
Oraal of i.v.: 480 mg 1×/dag. Begin ná de HSCT; dit mag op de dag van de HSCT zelf zijn. Begin niet later dan 28 dagen na de transplantatie. De behandeling mag vóór of ná het aanslaan van de donorstamcellen opgestart worden. De profylaxe tot 100 dagen na de transplantatie voortzetten. Voortgezette profylaxe met letermovir langer dan 100 dagen na de HSCT kan voor bepaalde patiënten met een hoog risico op late CMV-reactie nuttig zijn; weeg voortgezet gebruik zorgvuldig af. Gebruik van letermovir langer dan 200 dagen is niet klinisch onderzocht.
Gelijktijdig gebruik van ciclosporine: Pas de dosering letermovir als volgt aan: wanneer met ciclosporine wordt begonnen nadat de behandeling met letermovir is opgestart, de volgende dosis letermovir verlagen naar 240 mg 1×/dag, als de behandeling met ciclosporine wordt gestaakt nadat met letermovir is begonnen de volgende dosis letermovir (terug) verhogen naar 480 mg 1×/dag, wanneer de behandeling met ciclosporine tijdelijk wordt onderbroken vanwege een hoge concentratie ciclosporine, is geen dosisaanpassing van letermovir nodig.
Profylaxe van CMV-ziekte bij een CMV-seronegatieve ontvanger van een niertransplantaat van een CMV-positieve donor (D+/R-)
Volwassenen (incl. ouderen)
Oraal of i.v.: 480 mg 1×/dag. De behandeling opstarten op de dag van transplantatie, niet later dan 7 dagen na de niertransplantatie; voortzetten tot 200 dagen na de transplantatie.
Gelijktijdig gebruik van ciclosporine: Pas de dosering letermovir als volgt aan: wanneer met ciclosporine wordt begonnen nadat de behandeling met letermovir is opgestart, de volgende dosis letermovir verlagen naar 240 mg 1×/dag, als de behandeling met ciclosporine wordt gestaakt nadat met letermovir is begonnen de volgende dosis letermovir (terug) verhogen naar 480 mg 1×/dag, wanneer de behandeling met ciclosporine tijdelijk wordt onderbroken vanwege een hoge concentratie ciclosporine, is geen dosisaanpassing van letermovir nodig.
Verminderde leverfunctie
- Bij een lichte tot matig-ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 5-9) is geen dosisaanpassing nodig.
- Bij een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore ≥ 10) wordt letermovir niet aanbevolen.
Verminderde nierfunctie
- Bij lichte tot ernstige nierfunctiestoornis (onderzocht bij een creatinineklaring ≥ 12 ml/min) is geen dosisaanpassing nodig.
- Er kan geen dosisaanbeveling gedaan worden voor patiënten met een terminale nierziekte (creatinineklaring < 12 ml/min) met of zonder dialyse vanwege onvoldoende gegevens over toepassing hierbij.
Gecombineerde lever- en nierfunctiestoornis: Letermovir wordt niet aanbevolen bij een matig-ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 7-9) mét een matige of ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring 12-60 ml/min).
Gemiste dosis: Deze zo snel mogelijk inhalen, is het echter al tijd voor de volgende dosis, dan de gemiste dosis overslaan en doorgaan met het normale doseerschema; geen dubbele dosis toepassen om een vergeten dosis in te halen.
Toediening
- Oraal: De tablet in zijn geheel doorslikken (met of zonder voedsel) zonder deze te delen, kauwen of fijn te maken.
- Intraveneus: Na verdunning van het concentraat toedienen via i.v. infusie, via een perifere of centraal veneuze katheter gedurende ca. 60 min. Hierbij gebruik maken van een steriel 0,2 of 0,22 micron PES in-line filter. Niet toedienen als i.v. (bolus)injectie.
Bijwerkingen
Vaak (1-10%): misselijkheid, braken, diarree.
Soms (0,1-1%): overgevoeligheid. Hoofdpijn, (draai)duizeligheid, smaakstoornis. Verminderde eetlust. Buikpijn. Spierspasmen. Perifeer oedeem. Vermoeidheid. Verhoogde waarden ASAT, ALAT en creatinine.
Interacties
Gecontra-indiceerd is gelijktijdige toediening met pimozide, sint-janskruid of ergot-alkaloïden (bv. ergotamine). Als letermovir wordt gecombineerd met ciclosporine is ook gelijktijdig gebruik van dabigatran, atorvastatine, simvastatine en rosuvastatine gecontra-indiceerd.
Letermovir is substraat voor de hepatische opnametransporters OATP1B1/3, UGT1A1 en -3, en de efflux-transporters P-glycoproteïne (Pgp) en 'breast cancer resistance protein' (BCRP) in lever en darmen. Gelijktijdige toediening met matige of krachtige inductoren van deze transporters en/of enzymen wordt niet aanbevolen, omdat dit kan leiden tot een subtherapeutische blootstelling aan letermovir. Bij gelijktijdig gebruik van ciclosporine (een sterke OATP1B1/3-remmer) neemt de blootstelling aan letermovir toe; pas de dosering letermovir aan (zie rubriek Doseringen).
Letermovir is een algemene inductor van diverse enzymen en transporters (waaronder CYP2C9/-2C19 en intestinaal Pgp), dit kan de plasmaconcentratie van middelen die substraat zijn van deze enzymen en transporters verlagen. Inductie kan verwacht worden, behalve wanneer een enzym of transporter ook geremd wordt. Het volledige inductie-effect kan verwacht worden na 10-14 dagen van behandeling. Letermovir is in vivo een matig sterke remmer van CYP3A, het remt ook OATP1B1/3. In vitro is het ook remmer van CYP2C8, -2B6, BCRP, UGT1A1, OATP2B1 en OAT3 bij in vivo relevante concentraties. Het netto in-vivo effect op middelen die substraat zijn van CYP2B6, UGT1A1, BCRP en OATP2B1 is onbekend; plasmaconcentraties van geneesmiddelen substraat voor deze enzymen of transporters kunnen toenemen of afnemen bij combinatie met letermovir; aanvullende controle is daarom raadzaam. Het algehele interactiepotentieel en klinische consequenties kunnen anders zijn wanneer ciclosporine (een sterke OATP1B1/3-remmer) gelijktijdig wordt gebruikt.
Zie verder voor een overzicht van vastgestelde of mogelijk klinisch significante interacties per middel (incl. benodigde dosisaanpassingen en controles) rubriek 4.5 in de officiële productinformatie CBG/EMA via 'Zie ook'.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren bij supratherapeutische doseringen, waarbij ook maternale toxiciteit werd waargenomen, schadelijk gebleken (o.a. lager foetaal gewicht met vertraagde ossificatie, variaties en misvormingen in wervels, ribben en bekken).
Advies: Gebruik ontraden.
Overig: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende de therapie.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Ja, bij dieren. Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel óf het geven van borstvoeding ontraden.
Contra-indicaties
Voor contra-indicaties zie de rubriek Interacties.
Waarschuwingen en voorzorgen
Monitoring van CMV-DNA bij HSCT-ontvangers: in klinisch onderzoek is de werkzaamheid en veiligheid vastgesteld bij HSCT-patiënten met een negatief CMV-DNA-testresultaat vóór het opstarten van de profylaxe. Het CMV-DNA werd wekelijks gecontroleerd tot week 14 na de stamceltransplantatie, vervolgens tweewekelijks tot week 24. In gevallen van klinisch significante CMV-DNA-emie of -ziekte werd de profylaxe stopgezet en werd pre-emptieve therapie (PET) of behandeling volgens de standaardzorg opgestart. Bij patiënten bij wie de uitgangswaarde van de CMV-DNA-test bij aanvang positief bleek te zijn kon de profylaxe worden voortgezet als er niet aan de criteria voor PET werd voldaan.
Virale resistentie: in celkweek zijn CMV-mutanten gevonden die leiden tot een verminderde gevoeligheid voor letermovir, het gaat om substituties in genen die coderen voor het CMV-DNA-terminase. Sommige van de mutaties zijn waargenomen bij patiënten bij wie de profylaxe faalde in klinisch onderzoek. Zie voor meer informatie hierover het kopje Virale resistentie in rubriek 5.1 van de officiële productinformatie CBG/EMA via 'Zie ook'.
Kruisresistentie met middelen met een ander werkingsmechanisme is niet waarschijnlijk. Letermovir is volledig werkzaam tegen virussen met substituties die resistentie veroorzaken voor CMV-DNA-polymeraseremmers (cidofovir, foscarnet, (val)ganciclovir). Er is geen antagonisme waargenomen in combinatie met maribavir.
Onvoldoende onderzocht: de werkzaamheid en veiligheid zijn niet vastgesteld bij:
- terminale nierziekte (met of zonder dialyse); er is geen onderzoek gedaan naar de toepassing hierbij;
- patiënten < 18 jaar;
- gebruik van letermovir langer dan 200 dagen na stamceltransplantatie.
Overdosering
Symptomen
Bij gebruik van doses variërend van 720-1440 mg gedurende 14 dagen geen andere symptomen dan de beschreven bijwerkingen.
Neem voor meer informatie over een vergiftiging met letermovir contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Letermovir remt het CMV-DNA-terminasecomplex dat nodig is voor het knippen en verpakken van DNA voor de productie van nieuwe viruspartikels. Letermovir tast de vorming van virale genomen met de juiste eenheidslengte aan en interfereert met de rijping van virionen.
Kinetische gegevens
| F | bij HSCT-ontvangers: oraal ca. 35%, met een grote interindividuele variabiliteit (van ca. 37%), bij combinatie met ciclosporine geschat op 85%. |
| F | bij ontvangers van een niertransplantaat: oraal ca. 60%, toegediend zonder ciclosporine. |
| T max | oraal na 1,5-3,0 uur. |
| V d | ca. 0,65 l/kg. |
| Overig | Er is distributie naar de organen en weefsels, waarbij de hoogste concentraties bereikt worden in het maag-darmkanaal, de galwegen en lever, de laagste concentraties in de hersenen. |
| Overig | De steady-state wordt in 9-10 dagen bereikt. |
| Eiwitbinding | ca. 98%. |
| Metabolisering | opname in hepatocyten door de opnametransporters OATP1B1/3, daarna deels UGT1A1/1A3-gemedieerde glucuronidering. |
| Eliminatie | grotendeels onveranderd via de gal met de feces (ca. 93% van de dosis), een kleine hoeveelheid als acyl-glucuronide (ca. 6% van de dosis), met de urine < 2% van de dosis. Het is onbekend of dialyse significant kan bijdragen aan eliminatie uit de circulatie. |
| T 1/2el | ca. 12 uur. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
letermovir hoort bij de groep antivirale middelen, andere.