Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Alkeran XGVS Aspen Netherlands bv
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 2 mg
Alkeran (als hydrochloride) XGVS Aspen Netherlands bv
- Toedieningsvorm
- Poeder voor infusievloeistof
- Sterkte
- 50 mg
- Verpakkingsvorm
- met solvens 10 ml
Bevat na reconstitutie tevens per flacon: natrium 53,4 mg (2,32 mmol), ethanol 0,4 g (0,52 ml) en propyleenglycol 6,2 g.
Melfalan XGVS Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Poeder voor infusievloeistof
- Sterkte
- 50 mg
- Verpakkingsvorm
- met solvens 10 ml
Bevat na reconstitutie tevens per flacon: natrium 15,6 mg (0,68 mmol), ethanol 0,4 g (0,52 ml) en propyleenglycol 6,0 ml.
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Busilvex XGVS Pierre Fabre Benelux
- Toedieningsvorm
- Concentraat voor infusievloeistof
- Sterkte
- 6 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- ampul 10 ml
Bevat tevens: dimethylacetamide (DMA).
Busulfan XGVS Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Concentraat voor infusievloeistof
- Sterkte
- 6 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- ampul 10 ml
Bevat tevens: dimethylacetamide (DMA).
Myleran XGVS Aspen Netherlands bv
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 2 mg
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
De geldende behandelrichtlijn voor multipel myeloom (MM) staat op hovon.nl.
Voor mammacarcinoom, ovariumcarcinoom, maligne melanoom van de extremiteit en weke delensarcoom van de extremiteit staan op richtlijnendatabase.nl de geldende behandelrichtlijnen.
Voor neuroblastoom bij kinderen staat op skion.nl de geldende behandelrichtlijn.
Advies
Voor de behandeling van chronische myeloïde leukemie (CML) staat op hovon.nl de geldende behandelrichtlijn (2018).
Voor de plaats van busulfan bij stamceltransplantatie: zie Vademecum Hematologie.
Indicaties
Tablet, oraal:
- multipel myeloom;
- gevorderd ovariumadenocarcinoom;
- mammacarcinoom, als monotherapie of in combinatietherapie.
Infuus voor regionale arteriële perfusie:
- gelokaliseerd maligne melanoom van de extremiteiten;
- gelokaliseerd sarcoom van de weke delen van de extremiteiten.
Intraveneus, conventionele dosering:
- multipel myeloom, als monotherapie of in combinatietherapie;
- gevorderd ovariumcarcinoom, als monotherapie of in combinatietherapie.
Intraveneus, hoge dosering (met of zonder autologe hematopoëtische stamceltransplantatie):
- multipel myeloom;
- gevorderd neuroblastoom bij kinderen.
Indicaties
Tablet:
- Palliatieve behandeling van de chronische fase van chronische myeloïde leukemie (zonder blastenformatie).
- Myelofibrose met ernstige hypermetabole symptomen, met hepatomegalie na splenectomie of met symptomatische trombocytose.
- Essentiële trombocytemie en polycytemia vera, als tweedelijnsbehandeling.
- Voorbereiding op een autologe of allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (HPCT) als onderdeel van een hooggedoseerde chemotherapie (meestal in combinatie met cyclofosfamide).
Infusievloeistof:
- Voorbereiding op een conventionele hematopoëtische stamceltransplantatie (HPCT):
- busulfan gevolgd door cyclofosfamide (BuCy2) bij volwassenen als deze combinatie de beste optie is;
- busulfan gevolgd door cyclofosfamide (BuCy4) of melfalan (BuMel) bij kinderen.
- Voorbereiding op een hematopoëtische stamceltransplantatie bij volwassenen die in aanmerking komen voor een verminderde intensiteit conditionering (RIC) regime. Hierbij wordt busulfan gevolgd door fludarabine.
Doseringen
De absorptie na orale toediening is variabel. Het kan daarom nodig zijn de dosering voorzichtig te verhogen totdat beenmergsuppressie optreedt om zeker te zijn van het bereiken van therapeutische spiegels.
Bij een hoge tumorlast vóór en tijdens de behandeling maatregelen nemen ter preventie van uraatnefropathie zoals een adequate hydratie, alkaliseren van de urine en zonodig toedienen van allopurinol of rasburicase. Tevens de nierfunctie bewaken. Dit vanwege het mogelijk optreden van het tumorlysissyndroom.
Bij hoge doses-therapie profylactische toediening van middelen tegen infecties overwegen.
Multipel myeloom
Volwassenen (incl. ouderen)
Oraal: monotherapie veelal 0,15 mg/kg lichaamsgewicht/dag in verdeelde doses (al dan niet in combinatie met prednison) gedurende 4 dagen elke 6 weken.
I.v. als infusie: in mono- of combinatiechemotherapie veelal 8–30 mg/m² lichaamsoppervlak (al dan niet in combinatie met prednison) elke 2–6 weken. Hoge doses tussen 100–200 mg/m² lichaamsoppervlak worden gewoonlijk in een enkelvoudige i.v.-dosis toegediend; bij doses > 140 mg/m² lichaamsoppervlak is autologe hematopoëtische stamcel transplantatie noodzakelijk.
Mammacarcinoom
Volwassenen (incl. ouderen)
Oraal: 6 mg/m² lichaamsoppervlak/dag (of 0,15 mg/kg lichaamsgewicht/dag) gedurende 5 dagen, met herhaling elke 6 weken.
Ovariumadenocarcinoom
Volwassenen (incl. ouderen)
Oraal: veelal 0,2 mg/kg lichaamsgewicht/dag gedurende 5 dagen elke 4–8 weken.
I.v. als infusie: monotherapie veelal 40 mg/m² lichaamsoppervlak/dag (of 1 mg/kg lichaamsgewicht/dag) elke 4 weken. Combinatiechemotherapie: veelal 12–16 mg/m² lichaamsoppervlak/dag of (0,3–0,4 mg/kg lichaamsgewicht/dag) elke 4–6 weken.
Neuroblastoom
Kinderen
I.v. als infusie: in monotherapie of in combinatie met chemotherapie of radiotherapie, veelal 100–240 mg/m² lichaamsoppervlak (soms gelijk verdeeld over 3 opeenvolgende dagen) in combinatie met autologe hematopoëtische stamcel transplantatie.
Maligne melanoom en weke-delensarcoom
Volwassenen (incl. ouderen)
Melfalan wordt toegediend via regionale perfusie onder hyperthermie, meestal in combinatie met operatief ingrijpen. De dosering wordt individueel bepaald.
Verminderde nierfunctie: bij orale toediening een lagere initiële dosering geven totdat de tolerantie is vastgesteld. Bij conventionele i.v.-doses (8–40 mg/m² lichaamsoppervlak) volgens de fabrikant de initiële dosis halveren bij patiënten met een matige tot ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 50 ml/min) en de opvolgende doses vaststellen op geleide van de hematologische suppressie. Bij hoge i.v.-doses (100–240 mg/m² lichaamsoppervlak) de dosis verlagen afhankelijk van de ernst van de nierinsufficiëntie, of er hematopoëtische stamcellen worden teruggegeven en de therapeutische behoefte.
Leverinsufficiëntie: een aanpassing van de dosis is niet nodig.
Toediening: bij i.v.-toediening van normale doses deze langzaam toedienen via een koppelstuk in de slang van een snellopend infuus (of anders verdund in een infusiezak), om de kans op extravasatie met ernstige weefselbeschadiging te voorkómen; bij hoge doses overwegen deze via een centraal veneuze lijn toe te dienen. Bij i.v.-toediening de patiënt beschermen tegen uitwendig contact met de melfalanoplossing.
Doseringen
Geef vooral bij de parenterale toediening als premedicatie anti-emetica en verder middelen tegen epileptische aanvallen, zoals fenytoïne of benzodiazepinen, van 12 uur voor de eerste dosis tot 24 na de laatste dosis busulfan. Ter preventie van uraatnefropathie vanaf 3 dagen vóór en tijdens de behandeling maatregelen nemen zoals een adequate hydratie, gebruik van allopurinol of febuxostat en alkaliseren van de urine.
Chronische myeloïde leukemie in de chronische fase:
Volwassenen:
Inductiebehandeling: oraal ca. 0,06 mg/kg lichaamsgewicht/dag (afgerond op een heel aantal tabletten) in 1 gift. Aanvankelijk max. 4 mg/dag. Op geleide van de respons na 3 weken eventueel verhogen. De inductiebehandeling onderbreken indien het aantal leukocyten is gedaald tot 15–25 × 10 9/l (gewoonlijk na 12–20 weken). Verdere daling van het leukocytenaantal kan optreden in de hierop volgende 2 weken. Voortgezette inductiedosis na dit punt of een daling van het trombocytenaantal < 100 × 10 9 gaat gepaard met een grote kans op langdurige, mogelijk irreversibele, beenmergaplasie.
Onderhoudsbehandeling: individueel, gebruikelijk is oraal 0,5–2 mg/dag in 1 gift, maar de individuele behoefte kan veel minder zijn. De tablet niet breken, maar bij een dosering lager dan 2 mg/dag therapievrije dagen inlassen. Het doel is een aantal leukocyten van 10–15 × 10 9/l te handhaven. In combinatie met andere cytotoxische middelen lagere doses gebruiken.
Myelofibrose:
Volwassenen:
Oraal 2–4 mg/dag onder strikte controle van het bloedbeeld; niet toedienen bij leukopenie of trombocytopenie.
Essentiële trombocytemie:
Volwassenen:
Oraal 2–4 mg/dag. De behandeling onderbreken wanneer het aantal trombocyten < 500 × 10 9/l is of het aantal leukocyten < 5 × 10 9/l.
Polycythaemia vera:
Volwassenen:
Inductiebehandeling: oraal 4–6 mg/dag gedurende 4–6 weken onder strikte controle van het bloedbeeld, in het bijzonder van de trombocytenaantallen. Bij een terugval opnieuw behandelen of een onderhoudsdosering instellen met 2–3 mg/dag. Indien de polycytemie voornamelijk onder controle wordt gebracht met behulp van aderlating, kunnen kortdurende behandelingen met busulfan worden gegeven om het aantal trombocyten onder controle te houden.
Voorbereiding op hemopoëtische stamceltransplantatie:
Volwassenen en kinderen:
Oraal of i.v.: zie voor de doseringschema's bij de voorbereiding op hemopoëtische stamceltransplantatie (conventioneel of verminderde intensiteit conditionering regime) de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2).
Overweeg bij obese patiënten de dosis aan te passen aan het gecorrigeerde ideale lichaamsgewicht. Gebruik bij kinderen met een BMI > 30 wordt afgeraden.
Toedieningsinformatie: tabletten niet breken; indien een lagere sterkte tablet nodig is, de toedieningsfrequentie verlagen (naar bv. 1 tablet om de dag). Het concentraat voor infusie verdunnen tot een eindconcentratie van ca. 0,5 mg/ml. Het infuus toedienen via een centraalveneuze katheter, afhankelijk van de indicatie met een inlooptijd van 1–2 uur.
Bijwerkingen
Oraal, intraveneus: zeer vaak (> 10%): beenmergdepressie, leidend tot anemie, neutropenie (en evt. koorts) en trombocytopenie. Misselijkheid, braken (tot 30% bij orale toediening), diarree. Spierpijn, spieratrofie. Sensatie van warmte en/of tinteling bij infusie. Na hoge dosering: stomatitis, alopecia.
Vaak (1-10%): alopecia (conventionele dosering). In het begin van de behandeling tijdelijke significante verhoging van het bloedureum bij patiënten met myeloom en nierbeschadiging.
Zelden (0,01-0,1%): allergische reacties zoals urticaria, oedeem, (maculopapuleuze) huiduitslag, jeuk en anafylactische shock, met name na i.v.-toediening, zelden gepaard gaand met hartstilstand. Interstitiële pneumonitis en pulmonale fibrose (soms fataal). Stomatitis. Gestoorde leverfunctie variërend van abnormale uitkomsten van een leverfunctietest tot hepatitis en geelzucht. Veno-occlusieve ziekte na hoge i.v.-dosering. Hemolytische anemie.
Verder zijn gemeld: secundaire acute myeloïde leukemie (AML), myelodysplastisch syndroom (MDS), zie ook Waarschuwingen en voorzorgen. Diepveneuze trombose en longembolie (in combinatietherapie). Azoöspermie, amenorroe.
Bij regionale perfusie van een ledemaat: zeer vaak (> 10%): spierpijn, spieratrofie, spierfibrose, verhoogde waarden creatinekinase in bloed.
Vaak (1-10%): compartimentsyndroom.
Verder zijn gemeld: rabdomyolyse, spiernecrose.
Bijwerkingen
Het bijwerkingenprofiel en de frequenties van bijwerkingen kunnen verschillen naargelang de gebruikte dosering en toegevoegde oncologische medicatie. Meer details hierover zijn te vinden in de officiële productinformatie CBG/EMA, paragraaf 4.8.
Zeer vaak (> 10%): virale infectie (waaronder rinitis, faryngitis), bacteriële infectie, CMV- of EBV-reactivatie. Allergische reactie. Anorexia. Angst, depressie, slapeloosheid, hoofdpijn, duizeligheid. Tachycardie, hypertensie, hypotensie, trombose, vasodilatatie. Dyspneu, hoest, epistaxis, hikken, neusbloeding. Stomatitis, dyspepsie, misselijkheid, braken, buikpijn, diarree, obstipatie, ascites. Hepatomegalie, geelzucht. Huiduitslag, jeuk, alopecia. Spierpijn, rugpijn, artralgie. Dysurie, oligurie, hemorragische cystitis. Asthenie, koude rillingen, koorts, pijn (aan de borst), oedeem, pijn of ontsteking op de plaats van de infusie, slijmvliesontsteking. Gewichtstoename. Anemie, (febriele) neutropenie, trombocytopenie, pancytopenie. Verhoogde waarden van: creatinine, transaminasen, bilirubine, γ-GT en alkalische fosfatase. Stoornis in de elektrolytenhuishouding, hypoalbuminemie, hyperglykemie.
Vaak (1-10%): invasieve schimmelinfectie. Aritmie, atriumfibrilleren, cardiomegalie, pericardiale effusie, pericarditis, verminderde ejectiefractie. Hyperventilatie, alveolaire bloeding, astma, atelectase, pleurale effusie, pneumonie. Hematemese, ileus, oesofagitis. Veno-occlusieve leveraandoening (HVOD; vaker bij kinderen en vaker bij eerdere bestraling of een eerdere stamceltransplantatie). Verwardheid. Huidschilfering, erytheem, pigmentatiestoornis. Hematurie, matige nierinsufficiëntie, verhoogde serumconcentratie van ureum.
Soms (0,1-1%): hypoxie. Epileptische aanvallen, encefalopathie, cerebrale bloeding. Ventriculaire extrasystolen, bradycardie, trombose in de dijbeenslagader, capillaire-leksyndroom. Delier, nervositeit, hallucinaties, agitatie. Bloeding van het maag-darmstelsel.
Verder zijn gemeld: trombotische microangiopathie. ARDS met respiratoir falen. Sepsis, hersenabces, cellulitis. Secundaire maligniteiten. Myasthenia gravis. Dunner worden van de cornea, ooglensafwijking o.a. cataract. Voortijdige menopauze, ovariumfalen. Hypoplasie van de tanden. Verhoogd LDH in bloed, hyperurikemie.
Interacties
Immunisatie met levende vaccins wordt ontraden vanwege de toegenomen kans op infectie bij verlaagde immuuncompetentie.
Toepassing ná recente radiotherapie of behandeling met cytotoxische middelen geeft meer kans op myelotoxiciteit.
Combinatie met ciclosporine heeft tot een verslechterde nierfunctie geleid bij patiënten die voorbereid werden op een autologe hematopoëtische stamcel transplantatie.
Interacties
Itraconazol en metronidazol kunnen de uitscheiding van busulfan in klinisch belangrijke mate verminderen; gelijktijdig gebruik wordt ontraden, indien dit niet mogelijk is dan vaker het bloedbeeld controleren. Met fluconazol is deze interactie niet waargenomen. Een verminderde klaring van busulfan treedt mogelijk ook op bij comedicatie met paracetamol, indien gelijktijdig of voorafgaand (< 72 uur) aan busulfan toegevoegd; paracetamol vermindert de glutathionspiegel in bloed en weefsels (zie ook de rubriek Kinetische gegevens).
Deferasirox kan de blootstelling aan busulfan verhogen. Controleer bij (onlangs) gebruik van deferasirox de plasmaspiegel van busulfan regelmatig en pas zo nodig de dosis aan.
Bij combinatie met hoge doses cyclofosfamide, de eerste dosis cyclofosfamide ≥ 24 uur na laatste toediening busulfan toedienen zodat er minder kans is op ernstige bijwerkingen, zoals afsluiting van de leverader (HVOD). Toediening van melfalan binnen 24 uur na busulfan vergroot de kans op longtoxiciteit. Indien anesthesie moet worden toegepast bij patiënten met mogelijke pulmonale toxiciteit de concentratie ingeademende medicinale zuurstof zo laag mogelijk houden; na de operatieve ingreep de ademhalingsfunctie nauwgezet volgen.
Vaccinatie met levende vaccins vermijden bij patiënten met verlaagde immunocompetentie.
Bij combinatie met tioguanine kunnen nodulaire regeneratieve hyperplasie van de lever, portale hypertensie en/of oesofagusvarices ontstaan.
Fenytoïne kan op theoretische gronden, in combinatie met hoge doses oraal toegediend busulfan, door inductie van glutathion-S-transferase leiden tot afname van het myeloablatief effect; bij i.v. toegediend busulfan is hiervoor echter geen bewijs gevonden.
Indien mogelijk busulfan niet geven in combinatie met óf kort na radiotherapie.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens onvoldoende gegevens, bij dieren schadelijk gebleken. Melfalan is potentieel mutageen en carcinogeen.
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.
Vruchtbaarheid: Raad een man voorafgaand aan de behandeling aan om advies in te winnen over cryopreservatie van sperma, omdat melfalan tot verminderde fertiliteit kan leiden.
Overig: Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste drie maanden na de therapie. Vermijd bij de indicatie ovariumcarcinoom het gebruik van hormonale anticonceptiva.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Wel is aangetoond dat busulfan bij de mens chromosoomafwijkingen kan veroorzaken. Bij dieren schadelijk gebleken (afwijkingen skeletspieren en ledematen, onvruchtbaarheid door ontbreken van kiemcellen in testes en ovaria).
Farmacologisch effect: Verminderde groei na toediening in het 3e trimester.
Advies: Gebruik van de tablet ontraden, met name in het 1e trimester. Gebruik van de infusievloeistof is gecontra-indiceerd.
Vruchtbaarheid: Busulfan en dimethylacetamide kunnen schadelijk zijn voor de mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid. Raad een vruchtbare man voorafgaand aan de behandeling aan om advies in te winnen over cryopreservatie van sperma wegens de kans op irreversibele onvruchtbaarheid.
Overige: Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste 6 maanden na de therapie.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Een nadelig effect bij de zuigeling is niet uit te sluiten.
Advies: Het geven van borstvoeding is gecontra-indiceerd.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend.
Farmacologisch effect: Een carcinogene werking bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Het geven van borstvoeding is gecontra-indiceerd.
Contra-indicaties
Zie de rubriek Lactatie.
Contra-indicaties
Zie rubriek Lactatie.
Waarschuwingen en voorzorgen
Controleer regelmatig het volledige bloedbeeld (bepaling Hb, leukocyten- en trombocytenaantal) in verband met beenmergremming, die ook na staken van de therapie nog kan optreden. Op grond hiervan kan onderbreking van de behandeling, dosisaanpassing of verlenging van het therapie-vrije interval nodig zijn. Bij verminderde nierfunctie extra alert zijn omdat ook uremie beenmergsuppressie kan geven en daarnaast de klaring van melfalan gereduceerd kan zijn. Wees voorzichtig bij toepassing ná recente radiotherapie of behandeling met andere cytotoxische middelen vanwege het eerder bereiken van toxiciteit op het beenmerg.
Trombo-embolische complicaties: bij gebruik van melfalan in combinatie met lenalidomide en prednison of thalidomide en prednison of dexamethason is er meer kans op trombo-embolische complicaties. Neem tijdens de behandeling met melfalan bij aanwezigheid van risicofactoren voor trombose profylactisch antitrombotische maatregelen.
Vóór aanvang van de behandeling het risico van leukemogenese (AML en MDS) afwegen tegenover het therapeutisch voordeel, vooral bij combinatietherapie met lenalidomide of thalidomide en prednison. Controleer vóór, tijdens én na de behandeling op eerste tekenen van deze aandoeningen.
Hoge dosering in combinatie met stamceltransplantatie: diarree, braken en stomatitis zijn de dosisbeperkende toxiciteiten. Vóórbehandeling met cyclofosfamide vermindert de ernst van deze gastro-intestinale beschadigingen door hoge dosering melfalan.
Voor mannen in de vruchtbare jaren: zie de rubriek Zwangerschap.
Voor kinderen is melfalan in conventionele dosering zelden bestemd.
Onderzoeksgegevens: er zijn weinig gegevens over het gebruik van hoge doses bij ouderen (> 65 j.).
De hulpstof propyleenglycol kan bij langdurig gebruik en/of gebruik van hoge doses, ernstige bijwerkingen geven, vooral bij een verlaagd metabolisme ervan, zoals bij jonge kinderen. Er gelden doseringslimieten; zie de informatie van de EMA: Questions and answers on propylene glycol (pdf 0,2 MB) hierover.
Waarschuwingen en voorzorgen
Werkzaamheid: bij de palliatieve behandeling van de chronische fase van chronische myeloïde leukemie is busulfan niet werkzaam zodra blastentransformatie heeft plaatsgevonden. Bij kinderen met Philadelphia-chromosoom-positieve chronische myeloïde leukemie (Ph+ CML) kan busulfan worden gebruikt, Ph- CML bij kinderen reageert echter slecht op behandeling met busulfan.
Busulfan niet geven in combinatie met of kort na radiotherapie.
Het complete bloedbeeld regelmatig controleren in verband met beenmergremming, die ook na staken van de therapie nog kan optreden. Gedurende de inductiefase bij CML de toediening onderbreken, wanneer het aantal leukocyten is gezakt tot 15–25 × 109/l of eerder wanneer het aantal trombocyten < 100 × 109/l wordt en het bloedbeeld ten minste wekelijks controleren. De dosis niet eerder verhogen dan wanneer na 3 weken onvoldoende respons is verkregen. Gedurende onderhoudsbehandeling van CML is het doel om het aantal leukocyten tussen 10–15 × 109/l te handhaven, waarbij minstens iedere 4 weken het bloedbeeld wordt gecontroleerd.
Overige controles: er zijn geen gegevens over het gebruik bij verminderde leverfunctie. Bij verminderde leverfunctie regelmatig leverfunctietesten uitvoeren om een eventuele hepatotoxiciteit vroegtijdig te constateren; na een stamceltransplantatie óók gedurende 28 dagen na de transplantatie. Controleer regelmatig de hartfunctie (zowel een ECG (voor de ritmestoornissen) als echografie (verminderde ejectiefractie, cardiomegalie, pericardiale effusie/harttamponade) en overweeg regelmatige controle van de nierfunctie.
Longtoxiciteit: het toxische effect van andere cytotoxische stoffen op de longen of van eerdere bestraling van het mediastinum kan additief zijn; bij optreden van longtoxiciteit de toediening staken. Toediening van melfalan binnen 24 uur na busulfan vergroot de kans op longtoxiciteit. Zie ook de rubriek Interacties.
Hepatische veno-occlusieve ziekte (HVOD) is een ernstige complicatie die kan optreden tijdens gebruik van busulfan. Bij een stamcelceltransplantatie of bij radiotherapie (sterker of gelijk aan drie cycli chemotherapie) in de geschiedenis is er meer kans op deze complicatie.
Carcinogeniteit: busulfan wordt als carcinogeen geclassificeerd, Het gebruik van busulfan wordt in verband gebracht met het ontstaan van leukemie en een aantal maligne solide tumoren. Verder is na langdurige behandeling uitgebreide epitheliale dysplasie gemeld, soms lijkend op premaligne laesies. Wees daarom terughoudend met busulfan bij polycythaemia vera en essentiële trombocytose, met name bij jongere of asymptomatische patiënten.
Tevens zijn chromosoomafwijkingen gemeld. Busulfan interfereert met oögenese en spermatogenese en kan bij beide geslachten steriliteit veroorzaken. Zie ook de rubriek Zwangerschap.
Overdosering
Neem voor meer informatie over een vergiftiging met melfalan contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Symptomen
Sterke myeloablatie en pancytopenie, ook effecten op het centrale zenuwstelsel, lever, longen en maag-darmkanaal. Van de hulpstof dimethylacetamide (DMA): effecten op het centrale zenuwstelsel, hepatotoxiciteit.
Therapie
Er is geen specifiek antidotum, anders dan hemopoëtische stamceltransplantatie. Case reports melden de mogelijkheid van dialyseren. Ook tegen de hulpstof DMA is geen specifiek antidotum.
Voor meer informatie over een vergiftiging met busulfan neem contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Melfalan is een stikstofmosterdderivaat met alkylerende werking. Door een covalente binding aan guanine van het DNA treedt cross-linking van DNA op. Melfalan interfereert daarmee met de normale mitose en celdeling in snel delend weefsel.
Kinetische gegevens
| Resorptie | grote variatie, aanzienlijk minder bij inname met voedsel. |
| F | 56–85%. |
| T max | 0,5 uur; aanzienlijke variatie. |
| V d | 0,41–0,57 l/kg. |
| Overig | Beperkte penetratie door de bloed–hersenbarrière. |
| Metabolisering | in het plasma wordt melfalan gehydrolyseerd tot inactieve mono- en dihydroxyderivaten. Mogelijk is er ook sprake van spontane afbraak (zonder enzymatisch metabolisme). |
| T 1/2el | ca. 60–90 min (oraal), 80 min (i.v.), 40 min (bij hyperthermische perfusie). |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Alkylerend oncolyticum. In waterige media ontstaan door het loslaten van de methaansulfonaatgroepen koolstofionen, die het DNA kunnen alkyleren met als gevolg een cytotoxisch effect. Het selectieve effect van busulfan op de granulocytopoëse bij chronische myeloïde leukemie is niet volledig begrepen.
Kinetische gegevens
| F | oraal zeer variabel, bij volwassenen 47–100% en bij kinderen grotere spreiding, vanaf 22% |
| V d | ca. 0,6 l/kg, > 1 l/kg bij kinderen. |
| Overig | bij hogere doses is de concentratie in de cerebrospinale vloeistof vergelijkbaar met die in het plasma. Deels irreversibele binding aan bloedcellen en plasma-eiwitten, respectievelijk ca. 47 en 32%. |
| Metabolisering | via een reactie met glutathion in de lever tot inactieve metabolieten. |
| Eliminatie | vnl. met de urine, 1–2% onveranderd. Met de feces verwaarloosbaar. Mogelijk is er vanwege de irreversibele proteïnebinding sprake van lang in het lichaam achterblijvende metabolieten. Er is gemeld dat busulfan gedialyseerd kan worden. |
| T 1/2el | 2–3 uur. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
melfalan hoort bij de groep alkylerende middelen.
- bendamustine (L01AA09) Vergelijk
- busulfan (L01AB01) Vergelijk
- carmustine (L01AD01) Vergelijk
- chloorambucil (L01AA02) Vergelijk
- chloormethine (L01AA05) Vergelijk
- cyclofosfamide (L01AA01) Vergelijk
- dacarbazine (L01AX04) Vergelijk
- ifosfamide (L01AA06) Vergelijk
- procarbazine (L01XB01) Vergelijk
- temozolomide (L01AX03) Vergelijk
- thiotepa (L01AC01) Vergelijk
- treosulfan (L01AB02) Vergelijk
Groepsinformatie
busulfan hoort bij de groep alkylerende middelen.
- bendamustine (L01AA09) Vergelijk
- carmustine (L01AD01) Vergelijk
- chloorambucil (L01AA02) Vergelijk
- chloormethine (L01AA05) Vergelijk
- cyclofosfamide (L01AA01) Vergelijk
- dacarbazine (L01AX04) Vergelijk
- ifosfamide (L01AA06) Vergelijk
- melfalan (L01AA03) Vergelijk
- procarbazine (L01XB01) Vergelijk
- temozolomide (L01AX03) Vergelijk
- thiotepa (L01AC01) Vergelijk
- treosulfan (L01AB02) Vergelijk