Samenstelling
Alkeran XGVS Aspen Netherlands bv
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 2 mg
Alkeran (als hydrochloride) XGVS Aspen Netherlands bv
- Toedieningsvorm
- Poeder voor infusievloeistof
- Sterkte
- 50 mg
- Verpakkingsvorm
- met solvens 10 ml
Bevat na reconstitutie tevens per flacon: natrium 53,4 mg (2,32 mmol), ethanol 0,4 g (0,52 ml) en propyleenglycol 6,2 g.
Melfalan XGVS Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Poeder voor infusievloeistof
- Sterkte
- 50 mg
- Verpakkingsvorm
- met solvens 10 ml
Bevat na reconstitutie tevens per flacon: natrium 15,6 mg (0,68 mmol), ethanol 0,4 g (0,52 ml) en propyleenglycol 6,0 ml.
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Tepadina XGVS Adienne Pharma & Biotech
- Toedieningsvorm
- Poeder voor concentraat voor infusievloeistof
- Sterkte
- 15 mg, 100 mg
Thiotepa XGVS Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Poeder voor concentraat voor infusievloeistof
- Sterkte
- 15 mg, 100 mg
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Busulfan XGVS Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Concentraat voor infusievloeistof
- Sterkte
- 6 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- ampul 10 ml
Bevat tevens: dimethylacetamide (DMA).
Myleran XGVS Aspen Netherlands bv
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 2 mg
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Temodal XGVS Merck Sharp & Dohme bv
- Toedieningsvorm
- Capsule, hard
- Sterkte
- 100 mg, 250 mg
Temozolomide XGVS Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Capsule, hard
- Sterkte
- 5 mg, 20 mg, 100 mg, 140 mg, 180 mg, 250 mg
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Dacarbazine (als citraat) XGVS Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Poeder voor injectie-/infusievloeistof
- Sterkte
- 200 mg
- Toedieningsvorm
- Poeder voor infusievloeistof
- Sterkte
- 500 mg, 1000 mg
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
De geldende behandelrichtlijn voor multipel myeloom (MM) staat op hovon.nl.
Voor borstkanker, ovariumcarcinoom, maligne melanoom van de extremiteit en weke delensarcoom van de extremiteit staan op richtlijnendatabase.nl de geldende behandelrichtlijnen.
Voor neuroblastoom bij kinderen staat op skion.nl de geldende behandelrichtlijn.
Advies
Zie voor de verschillende regimes voor autologe en allogene beenmergtransplantaties bij de diverse aandoeningen het handboek van de European Society for Blood and Marrow Transplantation (2019) op ebmt.org (hoofdstuk 13 en 15).
Advies
Voor de behandeling van chronische myeloïde leukemie (CML) staat op hovon.nl de geldende behandelrichtlijn (2018).
Voor de plaats van busulfan bij stamceltransplantatie: zie Vademecum Hematologie.
Advies
Zie voor de adviezen van temozolomide in combinatie met radiotherapie bij multiform glioblastoom en temozolomide bij het maligne glioom de commissie BOM. De geldende behandelrichtlijn voor de behandeling van maligne glioom en multiform glioblastoom staat op richtlijnendatabase: gliomen.
Advies
Voor de behandeling van melanoom en wekedelen-sarcoom staan op de richtlijnendatabase.nl de geldende behandelrichtlijnen.
Zie voor de behandeling van Hodgkin-lymfoom de geldende behandelrichtlijn van HOVON.
Indicaties
Tablet, oraal:
- multipel myeloom;
- gevorderd ovariumadenocarcinoom;
- mammacarcinoom, als monotherapie of in combinatietherapie.
Infuus voor regionale arteriële perfusie:
- gelokaliseerd maligne melanoom van de extremiteiten;
- gelokaliseerd sarcoom van de weke delen van de extremiteiten.
Intraveneus, conventionele dosering:
- multipel myeloom, als monotherapie of in combinatietherapie;
- gevorderd ovariumcarcinoom, als monotherapie of in combinatietherapie.
Intraveneus, hoge dosering (met of zonder autologe hematopoëtische stamceltransplantatie):
- multipel myeloom;
- gevorderd neuroblastoom bij kinderen.
Indicaties
In combinatie met andere chemotherapeutica bij volwassenen en kinderen:
- als voorbereidende behandeling van een allogene of autologe hematopoëtische stamceltransplantatie (HPCT) bij hematologische ziekten;
- bij behandeling van vaste tumoren, wanneer een hoge dosis chemotherapie ondersteund met HPCT voldoende is.
Indicaties
Tablet:
- Palliatieve behandeling van de chronische fase van chronische myeloïde leukemie (zonder blastenformatie).
- Myelofibrose met ernstige hypermetabole symptomen, met hepatomegalie na splenectomie of met symptomatische trombocytose.
- Essentiële trombocytemie en polycytemia vera, als tweedelijnsbehandeling.
- Voorbereiding op een autologe of allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (HPCT) als onderdeel van een hooggedoseerde chemotherapie (meestal in combinatie met cyclofosfamide).
Infusievloeistof:
- Voorbereiding op een conventionele hematopoëtische stamceltransplantatie (HPCT):
- busulfan gevolgd door cyclofosfamide (BuCy2) bij volwassenen als deze combinatie de beste optie is;
- busulfan gevolgd door cyclofosfamide (BuCy4) of melfalan (BuMel) bij kinderen.
- Voorbereiding op een hematopoëtische stamceltransplantatie bij volwassenen die in aanmerking komen voor een verminderde intensiteit conditionering (RIC) regime. Hierbij wordt busulfan gevolgd door fludarabine.
Indicaties
- Nieuw gediagnosticeerd multiform glioblastoom bij volwassenen, in combinatie met radiotherapie en daarna als monotherapie.
- Maligne glioom bij kinderen vanaf 3 jaar en volwassenen, zoals multiform glioblastoom of anaplastisch astrocytoom, bij recidieven of progressie na standaardtherapie.
Indicaties
- gemetastaseerd maligne melanoom;
- in combinatiechemotherapie bij vergevorderd Hodgkinlymfoom;
- in combinatiechemotherapie bij vergevorderd wekedelensarcoom (met uitzondering van mesothelioom en Kaposi-sarcoom).
Doseringen
De absorptie na orale toediening is variabel. Het kan daarom nodig zijn de dosering voorzichtig te verhogen totdat beenmergsuppressie optreedt om zeker te zijn van het bereiken van therapeutische spiegels.
Bij een hoge tumorlast vóór en tijdens de behandeling maatregelen nemen ter preventie van uraatnefropathie zoals een adequate hydratie, alkaliseren van de urine en zonodig toedienen van allopurinol of rasburicase. Tevens de nierfunctie bewaken. Dit vanwege het mogelijk optreden van het tumorlysissyndroom.
Bij hoge doses-therapie profylactische toediening van middelen tegen infecties overwegen.
Multipel myeloom
Volwassenen (incl. ouderen)
Oraal: monotherapie veelal 0,15 mg/kg lichaamsgewicht/dag in verdeelde doses (al dan niet in combinatie met prednison) gedurende 4 dagen elke 6 weken.
I.v. als infusie: in mono- of combinatiechemotherapie veelal 8–30 mg/m² lichaamsoppervlak (al dan niet in combinatie met prednison) elke 2–6 weken. Hoge doses tussen 100–200 mg/m² lichaamsoppervlak worden gewoonlijk in een enkelvoudige i.v.-dosis toegediend; bij doses > 140 mg/m² lichaamsoppervlak is autologe hematopoëtische stamcel transplantatie noodzakelijk.
Mammacarcinoom
Volwassenen (incl. ouderen)
Oraal: 6 mg/m² lichaamsoppervlak/dag (of 0,15 mg/kg lichaamsgewicht/dag) gedurende 5 dagen, met herhaling elke 6 weken.
Ovariumadenocarcinoom
Volwassenen (incl. ouderen)
Oraal: veelal 0,2 mg/kg lichaamsgewicht/dag gedurende 5 dagen elke 4–8 weken.
I.v. als infusie: monotherapie veelal 40 mg/m² lichaamsoppervlak/dag (of 1 mg/kg lichaamsgewicht/dag) elke 4 weken. Combinatiechemotherapie: veelal 12–16 mg/m² lichaamsoppervlak/dag of (0,3–0,4 mg/kg lichaamsgewicht/dag) elke 4–6 weken.
Neuroblastoom
Kinderen
I.v. als infusie: in monotherapie of in combinatie met chemotherapie of radiotherapie, veelal 100–240 mg/m² lichaamsoppervlak (soms gelijk verdeeld over 3 opeenvolgende dagen) in combinatie met autologe hematopoëtische stamcel transplantatie.
Maligne melanoom en weke-delensarcoom
Volwassenen (incl. ouderen)
Melfalan wordt toegediend via regionale perfusie onder hyperthermie, meestal in combinatie met operatief ingrijpen. De dosering wordt individueel bepaald.
Verminderde nierfunctie: bij orale toediening een lagere initiële dosering geven totdat de tolerantie is vastgesteld. Bij conventionele i.v.-doses (8–40 mg/m² lichaamsoppervlak) volgens de fabrikant de initiële dosis halveren bij patiënten met een matige tot ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 50 ml/min) en de opvolgende doses vaststellen op geleide van de hematologische suppressie. Bij hoge i.v.-doses (100–240 mg/m² lichaamsoppervlak) de dosis verlagen afhankelijk van de ernst van de nierinsufficiëntie, of er hematopoëtische stamcellen worden teruggegeven en de therapeutische behoefte.
Verminderde leverfunctie: een aanpassing van de dosis is niet nodig.
Toediening: bij i.v.-toediening van normale doses deze langzaam toedienen via een koppelstuk in de slang van een snellopend infuus (of anders verdund in een infusiezak), om de kans op extravasatie met ernstige weefselbeschadiging te voorkómen; bij hoge doses overwegen deze via een centraal veneuze lijn toe te dienen. Bij i.v.-toediening de patiënt beschermen tegen uitwendig contact met de melfalanoplossing.
Doseringen
De hoogte van de dosering is mede afhankelijk van de combinatie met andere chemotherapeutica.
Autologe HPCT bij hematologische ziekten:
Volwassenen (incl. ouderen):
Als intraveneuze infusie: Lymfoom: 125–300 mg/m² lichaamsoppervlak 1×/dag gedurende 2–4 opeenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT; totale cumulatieve dosis is max. 900 mg/m².
CZS–lymfoom: 185 mg/m² lichaamsoppervlak 1×/dag gedurende 2 opeenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT; totale cumulatieve dosis is max. 370 mg/m².
Multipel myeloom: 150–250 mg/m² lichaamsoppervlak 1×/dag gedurende 3 opeenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT; totale cumulatieve dosis is max. 750 mg/m².
Andere hematologische ziekten: 125–300 mg/m² 1×/dag gedurende 2–4 opeenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT; totale cumulatieve dosis is max. 900 mg/m².
Autologe HPCT bij vaste tumoren:
Volwassenen (incl. ouderen):
Als intraveneuze infusie: Mammacarcinoom: 120–250 mg/m² lichaamsoppervlak 1×/dag gedurende 3–5 opeenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT; totale cumulatieve dosis is max. 800 mg/m².
CZS–tumoren: 125–250 mg/m² lichaamsoppervlak per dag verdeeld over 1–2 giften, gedurende 3–4 opeenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT; totale cumulatieve dosis is max. 750 mg/m².
Ovariumcarcinoom: 250 mg/m² lichaamsoppervlak 1×/dag gedurende 2 opeenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT; totale cumulatieve dosis is max. 500 mg/m².
Kiemceltumoren: 150–250 mg/m² lichaamsoppervlak 1×/dag gedurende 3 opeenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT; totale cumulatieve dosis is max. 750 mg/m².
Andere vaste tumoren: 120–250 mg/m² lichaamsoppervlak per dag verdeeld over 1–2 giften, gedurende 2–5 opeenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT; totale cumulatieve dosis is max. 800 mg/m².
Autologe HPCT bij vaste tumoren:
Kinderen:
Als intraveneuze infusie: CZS–tumoren: 250–350 mg/m² lichaamsoppervlak 1×/dag gedurende 3 opeenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT; totale cumulatieve dosis is max. 1050 mg/m².
Andere vaste tumoren: 150–350 mg/m² lichaamsoppervlak 1×/dag gedurende 2–3 opeenvolgende dagen voorafgaand aan autologe HPCT; totale cumulatieve dosis is max. 1050 mg/m².
Allogene HPCT bij hematologische ziekten:
Volwassenen (incl. ouderen):
Als intraveneuze infusie: Lymfoom: 370 mg/m² lichaamsoppervlak per dag verdeeld over 2 giften, gedurende 1 dag voorafgaand aan allogene HPCT; totale cumulatieve dosis is max. 370 mg/m².
Multipel myeloom: 185 mg/m² lichaamsoppervlak in één gift gedurende 1 dag voorafgaand aan allogene HPCT; totale cumulatieve dosis is max. 185 mg/m².
Leukemie: 185–481 mg/m² lichaamsoppervlak per dag verdeeld over 1–2 giften, gedurende 1–2 opeenvolgende dagen voorafgaand aan allogene HPCT; totale cumulatieve dosis is max. 555 mg/m².
Thalassemie: 370 mg/m² lichaamsoppervlak per dag verdeeld over 2 giften, gedurende 1 dag voorafgaand aan allogene HPCT; totale cumulatieve dosis is max. 370 mg/m².
Andere hematologische ziekten: 185–481 mg/m² lichaamsoppervlak per dag verdeeld over 1–2 giften, gedurende 1–3 opeenvolgende dagen voorafgaand aan allogene HPCT; totale cumulatieve dosis is max. 555 mg/m².
Allogene HPCT bij hematologische ziekten:
Kinderen:
Als intraveneuze infusie: Leukemie: 250 mg/m² lichaamsoppervlak verdeeld over 2 giften, gedurende 1 dag voorafgaand aan allogene HPCT; totale cumulatieve dosis is max. 250 mg/m².
Thalassemie: 200–250 mg/m² lichaamsoppervlak verdeeld over 2 giften, gedurende 1 dag voorafgaand aan allogene HPCT; totale cumulatieve dosis is max. 250 mg/m².
Refractaire cytopenie: 125 mg/m² lichaamsoppervlak 1×/dag gedurende 3 opeenvolgende dagen voorafgaand aan allogene HPCT; totale cumulatieve dosis is max. 375 mg/m².
Genetische ziekten: 125 mg/m² lichaamsoppervlak 1×/dag gedurende 2 opeenvolgende dagen voorafgaand aan allogene HPCT; totale cumulatieve dosis is max. 250 mg/m².
Sikkelcelanemie: 250 mg/m² lichaamsoppervlak verdeeld over 2 giften gedurende 1 dag voorafgaand aan allogene HPCT; totale cumulatieve dosis is max. 250 mg/m².
Andere hematologische ziekten: 125–250 mg/m² lichaamsoppervlak per dag verdeeld over 1–2 giften, gedurende 1–3 opeenvolgende dagen voorafgaand aan allogene HPCT; totale cumulatieve dosis is max. 375 mg/m².
Verminderde nierfunctie: bij een licht tot matig verminderde nierfunctie is een dosisaanpassing niet nodig. Er kan geen doseeradvies worden gegeven bij een ernstig verminderde nierfunctie vanwege het ontbreken van gegevens.
Verminderde leverfunctie: een dosisaanpassing wordt niet aanbevolen bij kortstondige veranderingen van de leverparameters. Er kan geen doseeradvies worden gegeven bij overige aanwijzingen van een verminderde leverfunctie vanwege het ontbreken van gegevens. Zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.
Toediening: na reconstitutie en verdere verdunning (met 0,9% NaCl) tot een eindconcentratie 0,5–1 mg/ml toedienen als intraveneuze infusie gedurende 2–4 uur via een centrale veneuze katheter.
Doseringen
Geef vooral bij de parenterale toediening als premedicatie anti-emetica en verder middelen tegen epileptische aanvallen, zoals fenytoïne of benzodiazepinen, van 12 uur voor de eerste dosis tot 24 na de laatste dosis busulfan. Ter preventie van uraatnefropathie vanaf 3 dagen vóór en tijdens de behandeling maatregelen nemen zoals een adequate hydratie, gebruik van allopurinol of febuxostat en alkaliseren van de urine.
Chronische myeloïde leukemie in de chronische fase:
Volwassenen:
Inductiebehandeling: oraal ca. 0,06 mg/kg lichaamsgewicht/dag (afgerond op een heel aantal tabletten) in 1 gift. Aanvankelijk max. 4 mg/dag. Op geleide van de respons na 3 weken eventueel verhogen. De inductiebehandeling onderbreken indien het aantal leukocyten is gedaald tot 15–25 × 10 9/l (gewoonlijk na 12–20 weken). Verdere daling van het leukocytenaantal kan optreden in de hierop volgende 2 weken. Voortgezette inductiedosis na dit punt of een daling van het trombocytenaantal < 100 × 10 9 gaat gepaard met een grote kans op langdurige, mogelijk irreversibele, beenmergaplasie.
Onderhoudsbehandeling: individueel, gebruikelijk is oraal 0,5–2 mg/dag in 1 gift, maar de individuele behoefte kan veel minder zijn. De tablet niet breken, maar bij een dosering lager dan 2 mg/dag therapievrije dagen inlassen. Het doel is een aantal leukocyten van 10–15 × 10 9/l te handhaven. In combinatie met andere cytotoxische middelen lagere doses gebruiken.
Myelofibrose:
Volwassenen:
Oraal 2–4 mg/dag onder strikte controle van het bloedbeeld; niet toedienen bij leukopenie of trombocytopenie.
Essentiële trombocytemie:
Volwassenen:
Oraal 2–4 mg/dag. De behandeling onderbreken wanneer het aantal trombocyten < 500 × 10 9/l is of het aantal leukocyten < 5 × 10 9/l.
Polycythaemia vera:
Volwassenen:
Inductiebehandeling: oraal 4–6 mg/dag gedurende 4–6 weken onder strikte controle van het bloedbeeld, in het bijzonder van de trombocytenaantallen. Bij een terugval opnieuw behandelen of een onderhoudsdosering instellen met 2–3 mg/dag. Indien de polycytemie voornamelijk onder controle wordt gebracht met behulp van aderlating, kunnen kortdurende behandelingen met busulfan worden gegeven om het aantal trombocyten onder controle te houden.
Voorbereiding op hemopoëtische stamceltransplantatie:
Volwassenen en kinderen:
Oraal of i.v.: zie voor de doseringschema's bij de voorbereiding op hemopoëtische stamceltransplantatie (conventioneel of verminderde intensiteit conditionering regime) de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2).
Overweeg bij obese patiënten de dosis aan te passen aan het gecorrigeerde ideale lichaamsgewicht. Gebruik bij kinderen met een BMI > 30 wordt afgeraden.
Toediening: tabletten niet breken; indien een lagere sterkte tablet nodig is, de toedieningsfrequentie verlagen (naar bv. 1 tablet om de dag). Het concentraat voor infusie verdunnen tot een eindconcentratie van ca. 0,5 mg/ml. Het infuus toedienen via een centraalveneuze katheter, afhankelijk van de indicatie met een inlooptijd van 1–2 uur.
Doseringen
Onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom
Volwassenen:
Combinatiebehandelingsfase: 75 mg/m² lichaamsoppervlak per dag gedurende 42 dagen (max. 49 dagen) in combinatie met focale radiotherapie (60 Gy toegediend in 30 fracties). Bij een neutrofielenaantal 0,5–1,5 × 10 9/l, trombocytenaantal 10–100 × 10 9/l óf CTCAE graad 2 niet-hematologische toxiciteit (behalve alopecia, misselijkheid en braken), de behandeling onderbreken tot herstel; bij een neutrofielenaantal < 0,5 × 10 9/l, trombocytenaantal < 10 × 10 9/l óf graad 3–4 niet-hematologische toxiciteit (behalve alopecia, misselijkheid en braken), de behandeling definitief staken.
Monotherapiefase (start 4 weken na de combinatiebehandelingsfase; max. 6 cycli): cyclus 1: 150 mg/m² lichaamsoppervlak 1× /dag gedurende 5 dagen, gevolgd door 23 dagen zonder behandeling. Indien neutrofielenaantal ≥ 1,5 × 10 9/l, trombocytenaantal ≥ 100 × 10 9/l én niet-hematologische toxiciteit (behalve alopecia, misselijkheid en braken) ≤ graad 2, de dosis verhogen tot 200 mg/m²/dag bij de start van cyclus 2. Bij uitblijven van toxiciteit deze dosis handhaven in de volgende cycli. Indien de dosis bij cyclus 2 niet is verhoogd, geen verdere dosisescalatie toepassen in de volgende cycli.
Recidiverend of progressief maligne glioom
Volwassenen en kinderen ≥ 3 jaar:
Niet eerder behandelde patiënten: 200 mg/m² lichaamsoppervlak 1×/dag gedurende 5 dagen, gevolgd door 23 dagen zonder behandeling (cyclusduur van 28 dagen).
Bij eerder behandelde patiënten (chemotherapie): begindosering 150 mg/m²/dag, te verhogen tot 200 mg/m²/dag in de tweede cyclus, indien neutrofielenaantal ≥ 1,5 × 10 9/l én trombocytenaantal ≥ 100 × 10 9/l is.
Ouderen (> 65 j.): er is geen dosisaanpassing nodig. Er is bij personen > 70 jaar wel meer kans op neutropenie en trombocytopenie.
Nier- of leverfunctiestoornis: op basis van farmacokinetische gegevens is de verwachting dat een dosisaanpassing niet nodig is.
Bij braken na inname géén tweede dosis innemen.
Bij ernstige bijwerkingen: zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of staken van de behandeling bij (ernstige) bijwerkingen (neutropenie, trombocytopenie, niet-hematologische toxiciteit (behalve alopecia, misselijkheid en braken) de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2).
Toediening: de capsules heel (zonder openmaken of fijnkauwen) innemen op de nuchtere maag met een glas water.
Doseringen
Stel adequate anti–emetische therapie in.
Melanoom
Volwassenen
Monotherapie: i.v. 200–250 mg/m² lichaamsoppervlak/dag gedurende 5 dagen elke 3 weken óf i.v. 850 mg/m² lichaamsoppervlak op dag 1 elke 3 weken.
Hodgkinlymfoom
Volwassenen
Combinatiechemotherapie: dosis is afhankelijk van het gekozen regime. Bijvoorbeeld ABVD-schema(adriamycine, bleomycine, vinblastine en dacarbazine): i.v. 375 mg/m² lichaamsoppervlak op dag 1 elke 15 dagen. Behandelduur is doorgaans 6 cycli.
Wekedelensarcoom
Volwassenen
Combinatiechemotherapie: i.v. 250 mg/m² lichaamsoppervlak/dag gedurende 5 dagen elke 3 weken.
Bij een lichte tot matige nier– of leverinsufficiëntie is een dosisvermindering meestal niet nodig. Bij een gecombineerde nier– en leverinsufficiëntie is de eliminatie van dacarbazine vertraagd; er kan echter geen doseringsadvies worden gegeven.
Toediening: doseringen tot 200 mg/m² lichaamsoppervlak als langzame injectie toedienen (bv. 1 min) en doseringen > 200 mg/m² lichaamsoppervlak intraveneus toedienen als infusie in 15–30 min.
Bijwerkingen
Oraal, intraveneus: zeer vaak (> 10%): beenmergdepressie, leidend tot anemie, neutropenie (en evt. koorts) en trombocytopenie. Misselijkheid, braken (tot 30% bij orale toediening), diarree. Spierpijn, spieratrofie. Sensatie van warmte en/of tinteling bij infusie. Na hoge dosering: stomatitis, alopecia.
Vaak (1-10%): alopecia (conventionele dosering). In het begin van de behandeling tijdelijke significante verhoging van het bloedureum bij patiënten met myeloom en nierbeschadiging.
Zelden (0,01-0,1%): allergische reacties zoals urticaria, oedeem, (maculopapuleuze) huiduitslag, jeuk en anafylactische shock, met name na i.v.-toediening, zelden gepaard gaand met hartstilstand. Interstitiële pneumonitis en pulmonale fibrose (soms fataal). Stomatitis. Gestoorde leverfunctie variërend van abnormale uitkomsten van een leverfunctietest tot hepatitis en geelzucht. Veno-occlusieve ziekte na hoge i.v.-dosering. Hemolytische anemie.
Verder zijn gemeld: secundaire acute myeloïde leukemie (AML), myelodysplastisch syndroom (MDS), zie ook Waarschuwingen en voorzorgen. Diepveneuze trombose en longembolie (in combinatietherapie). Azoöspermie, amenorroe.
Bij regionale perfusie van een ledemaat: zeer vaak (> 10%): spierpijn, spieratrofie, spierfibrose, verhoogde waarden creatinekinase in bloed.
Vaak (1-10%): compartimentsyndroom.
Verder zijn gemeld: rabdomyolyse, spiernecrose.
Bijwerkingen
Behandeling met thiotepa veroorzaakt bij alle patiënten ernstige beenmergremming. De ernstige toxiciteit voor het hematologische stelsel, het leverstelsel en het ademhalingsstelsel worden beschouwd als te verwachten gevolgen van de voorbereidende behandeling en het transplantatieproces. Hieronder vallen infecties en de graft-versus-hostreactie die, hoewel niet rechtstreeks, de voornaamste oorzaken van morbiditeit en mortaliteit zijn, vooral bij allogene stamceltransplantatie.
Zeer vaak (> 10%): aritmie, hypertensie. Acute en chronische graft-versus-hostreactie (bij allogene HPCT). Idiopathisch pneumoniesyndroom, epistaxis. Infectie, sepsis. Stomatitis, oesofagitis, misselijkheid, braken, dyspepsie, buikpijn, diarree, enteritis, colitis. Veno-occlusieve leveraandoening, hepatomegalie, geelzucht. Duizeligheid, hoofdpijn, paresthesie, encefalopathie, convulsie, verwardheid, veranderde geestestoestand. Conjunctivitis, wazig zien. Ototoxiciteit, tinnitus. Mucositis, exantheem, jeuk, alopecia. Rugpijn, spierpijn, artralgie. Hemorragische cystitis. Azoöspermie, amenorroe, vaginale bloeding. Lymfoedeem. Asthenie, rillingen, koorts, gegeneraliseerd oedeem, pijn of ontsteking op de injectieplaats. Anorexie, verminderde eetlust, gewichtstoename. Leukopenie, trombocytopenie, anemie, granulocytopenie, pancytopenie, febriele neutropenie. Hyperglykemie. Toename van transaminasen, amylase en bilirubine.
Vaak (1-10%): tachycardie, hartfalen. Bloeding (o.a. hersenbloeding), embolie. Pulmonaal oedeem, hoest, pneumonitis. 'Multiple organ dysfunction syndrome'. Maag-darmperforatie, obstipatie, ileus. Intracranieel aneurysma, extrapiramidale stoornis, cognitieve stoornis, angst. Dysurie, oligurie, nierfalen, cystitis, hematurie. Cataract. Erytheem. Secundaire maligniteit. Menopauzale symptomen, hypopituïtarisme, onvruchtbaarheid (bij zowel man als vrouw). Toename van creatinine, ureum, ASAT, γ-GT.
Soms (0,1-1%): toxische shocksyndroom (TSS). Cardiomyopathie, myocarditis. Hypoxie. Delier, nervositeit, hallucinatie, agitatie. Maag-darmzweer. Pigmentstoornis, erytrodermische psoriasis.
Verder zijn gemeld: ernstige toxische huidreacties zoals Stevens-Johnsonsyndroom en toxische epidermale necrolyse. Leuko-encefalopathie.
Bij kinderen zijn hiernaast ook gemeld:
Zeer vaak (> 10%): hartstilstand, bloeding. Hypogonadisme, groeistoornis, hypothyroïdie. Geheugenstoornis, parese. Desquamatie. Blaasaandoeningen. Toename van ALAT.
Vaak (1-10%): cardiovasculaire insufficiëntie. Pulmonale bloeding, ademstilstand. Intestinale obstructie. Leverfalen. Elektrolytenstoornissen. Trombocytopenische purpura. Verlenging van de protrombinetijd.
Gemeld: pulmonale arteriële hypertensie.
Bijwerkingen
Het bijwerkingenprofiel en de frequenties van bijwerkingen kunnen verschillen naargelang de gebruikte dosering en toegevoegde oncologische medicatie. Meer details hierover zijn te vinden in de officiële productinformatie CBG/EMA, paragraaf 4.8.
Zeer vaak (> 10%): virale infectie (waaronder rinitis, faryngitis), bacteriële infectie, CMV- of EBV-reactivatie. Allergische reactie. Anorexia. Angst, depressie, slapeloosheid, hoofdpijn, duizeligheid. Tachycardie, hypertensie, hypotensie, trombose, vasodilatatie. Dyspneu, hoest, epistaxis, hikken, neusbloeding. Stomatitis, dyspepsie, misselijkheid, braken, buikpijn, diarree, obstipatie, ascites. Hepatomegalie, geelzucht. Huiduitslag, jeuk, alopecia. Spierpijn, rugpijn, artralgie. Dysurie, oligurie, hemorragische cystitis. Asthenie, koude rillingen, koorts, pijn (aan de borst), oedeem, pijn of ontsteking op de plaats van de infusie, slijmvliesontsteking. Gewichtstoename. Anemie, (febriele) neutropenie, trombocytopenie, pancytopenie. Verhoogde waarden van: creatinine, transaminasen, bilirubine, γ-GT en alkalische fosfatase. Stoornis in de elektrolytenhuishouding, hypoalbuminemie, hyperglykemie.
Vaak (1-10%): invasieve schimmelinfectie. Aritmie, atriumfibrilleren, cardiomegalie, pericardiale effusie, pericarditis, verminderde ejectiefractie. Hyperventilatie, alveolaire bloeding, astma, atelectase, pleurale effusie, pneumonie. Hematemese, ileus, oesofagitis. Veno-occlusieve leveraandoening (HVOD; vaker bij kinderen en vaker bij eerdere bestraling of een eerdere stamceltransplantatie). Verwardheid. Huidschilfering, erytheem, pigmentatiestoornis. Hematurie, matige nierinsufficiëntie, verhoogde serumconcentratie van ureum.
Soms (0,1-1%): hypoxie. Epileptische aanvallen, encefalopathie, cerebrale bloeding. Ventriculaire extrasystolen, bradycardie, trombose in de dijbeenslagader, capillaire-leksyndroom. Delier, nervositeit, hallucinaties, agitatie. Bloeding van het maag-darmstelsel.
Verder zijn gemeld: trombotische microangiopathie. ARDS met respiratoir falen. Sepsis, hersenabces, cellulitis. Secundaire maligniteiten. Myasthenia gravis. Dunner worden van de cornea, ooglensafwijking o.a. cataract. Voortijdige menopauze, ovariumfalen. Hypoplasie van de tanden. Verhoogd LDH in bloed, hyperurikemie.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): convulsie, hemiparese, dysfasie, afasie, hoofdpijn. Misselijkheid, braken, obstipatie, diarree. Anorexie. Vermoeidheid. Huiduitslag, alopecia.
Vaak (1-10%): bloeding, longembolie, diepveneuze trombose, hypertensie. Pneumonie, bronchitis, bovenste luchtweginfectie, bv. sinusitis, dyspneu, hoest. Infectie (o.a. met Herpes zoster),, faryngitis (o.a. nasofaryngeaal, streptokokkenfaryngitis), orale candidiase.. Stomatitis, buikpijn, dyspepsie, smaakstoornis, dysfagie. Ataxie, evenwichtsstoornis, verminderde cognitie, geheugenstoornis, verminderde concentratie, verminderd bewustzijn, spraakstoornis, (draai-)duizeligheid, slaperigheid, neuropathie (o,a, perifere neuropathie, polyneuropathie), paresthesie, tremor. Agitatie, depressie, angst, verwardheid, slapeloosheid. Visusstoornis (zoals gezichtsuitval, verminderd zicht, wazig zien, diplopie, oogpijn). Doofheid (o.a. bilateraal, unilateraal, neurosensorisch), oorsuizen, oorpijn. Droge huid, jeuk, erytheem. Spierzwakte, myalgie, myopathie, artralgie, rugpijn. Allergische reactie. Koorts, griepachtige symptomen, asthenie, malaise, (perifeer) oedeem. Cushing-achtig beeld. Hyperglykemie. Stijging van leverenzymwaarden (o.a. ALAT, ASAT). Anemie, leukopenie, lymfopenie, trombocytopenie, (febriele) neutropenie. Veranderingen in het gewicht.
Soms (0,1-1%): hartkloppingen. Hersenbloeding, blozen, opvliegers. Respiratoir falen (soms fataal), (interstitiële) pneumonitis, longfibrose, neusverstopping. Opportunistische infectie, soms fataal (o.a. pneumocystis jiroveci-pneumonie (PCP), sepsis, herpes-meningo-encefalitis, cytomegalovirus (CMV)-infectie, infectie met hepatitis B, infectie met herpes simplex, wondinfectie). Abdominale distensie, fecale incontinentie, (virale) gastro-enteritis, aambeien, droge mond. Anafylaxie. Status epilepticus, extrapiramidale stoornis, hemiplegie, reukstoornis, hyperesthesie, afwijkende coördinatie, loopstoornis, sensibiliteitsstoornis. Gedragsproblemen, emotionele labiliteit, hallucinatie, apathie. Droge ogen. Gehoorbeschadiging, hyperacusis, otitis media. Toxische epidermale necrolyse (TEN), Stevens-Johnsonsyndroom (SJS), angio-oedeem, erythema multiforme, erytrodermie, huidexfoliatie, fotosensibilisatie, urticaria, dermatitis, toegenomen transpiratie, afwijkende pigmentatie. Stijfheid. Leverbeschadiging, hepatitis, cholestase, leverfalen (soms fataal). Dysurie. Diabetes insipidus. Menorragie, amenorroe, vaginitis, erectiestoornis, borstpijn. Gezichtsoedeem, tongverkleuring, dorst, tandaandoening. Myelodysplastisch syndroom (MDS), secundaire maligniteiten (o.a. myeloïde leukemie). Hypokaliëmie, hyperbilirubinemie, stijging waarden alkalische fosfatase (AF), γ-glutamyltransferase. Pancytopenie, aplastische anemie (soms fataal), petechiën.
Verder zijn gemeld: geneesmiddelreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS).
Bijwerkingen
Vaak (1-10%): anemie, leukopenie, trombocytopenie. Anorexie, misselijkheid, braken.
Soms (0,1-1%): infecties. Alopecia, hyperpigmentatie, gevoeligheid voor licht. Griepachtige symptomen (de eerste dagen na toediening).
Zelden (0,01-0,1%): pancytopenie, agranulocytose. Anafylactische reacties. Hoofdpijn, visusstoornis, verwardheid, lethargie, convulsies. faciale paresthesie (kort na toediening), overmatig blozen (kort na toediening). Diarree. Levernecrose door veno-occlusieve ziekte (mogelijk fataal). Erytheem, maculopapuleus exantheem, urticaria. Nierfunctiestoornis. Irritatie op toedieningsplaats. Verhoogde leverenzymwaarden (ALAT, ASAT, AF), verhoogd LDH, verhoogd serumcreatinine, verhoogd bloedureum.
Interacties
Immunisatie met levende vaccins wordt ontraden vanwege de toegenomen kans op infectie bij verlaagde immuuncompetentie.
Toepassing ná recente radiotherapie of behandeling met cytotoxische middelen geeft meer kans op myelotoxiciteit.
Combinatie met ciclosporine heeft tot een verslechterde nierfunctie geleid bij patiënten die voorbereid werden op een autologe hematopoëtische stamcel transplantatie.
Interacties
Gebruik van levende vaccins (o.a. gelekoortsvaccin) is gecontra–indiceerd gedurende en tot ten minste 3 maanden na de behandeling, in verband met de kans op (dodelijke) gegeneraliseerde vaccinatieziekte.
Gelijktijdige toediening van CYP2B6-remmers (bv. clopidogrel en ticlopidine) of CYP3A4-remmers (bv. azoolantimycotica, macroliden, zoals erytromycine, claritromycine en sommige proteaseremmers) kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van thiotepa en mogelijk tot verlaging van de concentraties van de actieve metaboliet. Combinatie met inductoren van het cytochroom P450 (bv. rifampicine, carbamazepine, fenobarbital) versterkt het metabolisme van thiotepa met als gevolg verhoogde plasmaconcentraties van de actieve metaboliet.
Thiotepa is een zwakke CYP2B6-remmer. Gelijktijdige toediening van stoffen die door CYP2B6 worden gemetaboliseerd, zoals ifosfamide, tamoxifen, bupropion en efavirenz, kan mogelijk leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van deze stoffen. Via dit mechanisme kan gelijktijdige toediening van thiotepa met cyclofosfamide leiden tot verlaagde concentraties van de actieve metaboliet van cyclofosfamide (4-OHCP). Thiotepa daarom niet gelijktijdig met cyclofosfamide toedienen wanneer beide geneesmiddelen tijdens dezelfde voorbereidende behandeling worden gebruikt; thiotepa pas toedienen na afloop van de cyclofosfamide-infusie.
Wees voorzichtig met de combinatie met andere geneesmiddelen die eveneens hepatotoxisch of nefrotoxisch zijn, of pulmonale toxiciteit kuinnen geven.
Cytostatica, zoals thiotepa, kunnen de plasmaspiegel van fenytoïne belangrijk verlagen met als gevolg het optreden van convulsies.
Door remming van het plasma-pseudocholinesterase kan thiotepa het effect van suxamethonium versterken.
Interacties
Itraconazol en metronidazol kunnen de uitscheiding van busulfan in klinisch belangrijke mate verminderen; gelijktijdig gebruik wordt ontraden, indien dit niet mogelijk is dan vaker het bloedbeeld controleren. Met fluconazol is deze interactie niet waargenomen. Een verminderde klaring van busulfan treedt mogelijk ook op bij comedicatie met paracetamol, indien gelijktijdig of voorafgaand (< 72 uur) aan busulfan toegevoegd; paracetamol vermindert de glutathionspiegel in bloed en weefsels (zie ook de rubriek Kinetische gegevens).
Deferasirox kan de blootstelling aan busulfan verhogen. Controleer bij (onlangs) gebruik van deferasirox de plasmaspiegel van busulfan regelmatig en pas zo nodig de dosis aan.
Bij combinatie met hoge doses cyclofosfamide, de eerste dosis cyclofosfamide ≥ 24 uur na laatste toediening busulfan toedienen zodat er minder kans is op ernstige bijwerkingen, zoals afsluiting van de leverader (HVOD). Toediening van melfalan binnen 24 uur na busulfan vergroot de kans op longtoxiciteit. Indien anesthesie moet worden toegepast bij patiënten met mogelijke pulmonale toxiciteit de concentratie ingeademende medicinale zuurstof zo laag mogelijk houden; na de operatieve ingreep de ademhalingsfunctie nauwgezet volgen.
Vaccinatie met levende vaccins vermijden bij patiënten met verlaagde immunocompetentie.
Bij combinatie met tioguanine kunnen nodulaire regeneratieve hyperplasie van de lever, portale hypertensie en/of oesofagusvarices ontstaan.
Fenytoïne kan op theoretische gronden, in combinatie met hoge doses oraal toegediend busulfan, door inductie van glutathion-S-transferase leiden tot afname van het myeloablatief effect; bij i.v. toegediend busulfan is hiervoor echter geen bewijs gevonden.
Indien mogelijk busulfan niet geven in combinatie met óf kort na radiotherapie.
Interacties
Er is meer kans op beenmergsuppressie bij de combinatie met andere myelosuppressieve geneesmiddelen; dit is ook gezien bij de comedicatie met carbamazepine, fenytoïne en cotrimoxazol.
In combinatie met corticosteroïden is er meer kans op Pneumocystis jiroveci-pneumonie. In combinatie met dexamethason (of andere corticosteroïden) is fataal respiratoir falen gemeld.
Valproïnezuur kan een kleine vermindering van de temozolomideklaring veroorzaken.
Interacties
Bij combinatie met doxorubicine vermeerdert bij kinderen de kans op cardiomyopathie.
Kan de effecten van methoxsaleen versterken als gevolg van fotosensibilisatie.
Vermijd combinatie met hepatotoxische geneesmiddelen vanwege het grotere risico van veno-occlusieve ziekte.
Vermijd immunisatie met levende vaccins tot ten minste 3 maanden na de laatste toediening.
Verhoog de frequentie van INR-monitoring bij gelijktijdige toediening van orale anticoagulantia.
De absorptie van fenytoïne kan verminderd zijn.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens onvoldoende gegevens, bij dieren schadelijk gebleken. Melfalan is potentieel mutageen en carcinogeen.
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.
Vruchtbaarheid: Raad een man voorafgaand aan de behandeling aan om advies in te winnen over cryopreservatie van sperma, omdat melfalan tot verminderde fertiliteit kan leiden.
Overig: Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste drie maanden na de therapie. Vermijd bij de indicatie ovariumcarcinoom het gebruik van hormonale anticonceptiva.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren carcinogeen, mutageen en teratogeen gebleken.
Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd.
Vruchtbaarheid: Gebruik van thiotepa kan leiden tot een verminderde vruchtbaarheid bij man en vrouw. Raad een man voorafgaand aan de behandeling aan om advies in te winnen over cryopreservatie van sperma.
Overig: Vlak vóór aanvang van de behandeling zwangerschap uitsluiten. Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én de man tevens tot ten minste 1 jaar na de therapie.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Wel is aangetoond dat busulfan bij de mens chromosoomafwijkingen kan veroorzaken. Bij dieren schadelijk gebleken (afwijkingen skeletspieren en ledematen, onvruchtbaarheid door ontbreken van kiemcellen in testes en ovaria).
Farmacologisch effect: Verminderde groei na toediening in het 3e trimester.
Advies: Gebruik van de tablet ontraden, met name in het 1e trimester. Gebruik van de infusievloeistof is gecontra-indiceerd.
Vruchtbaarheid: Busulfan en dimethylacetamide kunnen schadelijk zijn voor de mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid. Raad een vruchtbare man voorafgaand aan de behandeling aan om advies in te winnen over cryopreservatie van sperma wegens de kans op irreversibele onvruchtbaarheid.
Overige: Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste 6 maanden na de therapie.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren schadelijk gebleken.
Advies: Gebruik ontraden.
Vruchtbaarheid: Mannen wordt aangeraden voorafgaand aan de behandeling advies in te winnen over cryopreservatie van sperma omdat temozolomide tot irreversibele infertiliteit kan leiden.
Overige: Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen tijdens en tot ten minste zes maanden (vrouw) of drie maanden (man) na de therapie.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren schadelijk gebleken (mutageen, teratogeen en carcinogeen).
Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd.
Overig: Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste zes maanden (vrouw) of drie maanden (man) na de therapie.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Een nadelig effect bij de zuigeling is niet uit te sluiten.
Advies: Het geven van borstvoeding is gecontra-indiceerd.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Thiotepa kan oraal worden geresorbeerd en heeft ernstige bijwerkingen. Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend.
Farmacologisch effect: Een carcinogene werking bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Het geven van borstvoeding is gecontra-indiceerd.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Gebruik ontraden.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend.
Farmacologisch effect: mutageen en carcinogeen.
Advies: Het gebruik van het geneesmiddel of het geven van borstvoeding is gecontra–indiceerd.
Contra-indicaties
Zie de rubriek Lactatie.
Contra-indicaties
Zie rubriek Lactatie.
Contra-indicaties
- ernstige myelosuppressie (ANC < 0,5 × 109/l en/of trombocyten < 10 × 109/l);
- overgevoeligheid voor dacarbazine.
Contra-indicaties
- ernstige lever- of nierfunctiestoornis.
- leukopenie en/of trombocytopenie.
Zie voor meer contra-indicaties de rubrieken Zwangerschap en Lactatie.
Waarschuwingen en voorzorgen
Controleer regelmatig het volledige bloedbeeld (bepaling Hb, leukocyten- en trombocytenaantal) in verband met beenmergremming, die ook na staken van de therapie nog kan optreden. Op grond hiervan kan onderbreking van de behandeling, dosisaanpassing of verlenging van het therapie-vrije interval nodig zijn. Bij verminderde nierfunctie extra alert zijn omdat ook uremie beenmergsuppressie kan geven en daarnaast de klaring van melfalan gereduceerd kan zijn. Wees voorzichtig bij toepassing ná recente radiotherapie of behandeling met andere cytotoxische middelen vanwege het eerder bereiken van toxiciteit op het beenmerg.
Trombo-embolische complicaties: bij gebruik van melfalan in combinatie met lenalidomide en prednison of thalidomide en prednison of dexamethason is er meer kans op trombo-embolische complicaties. Neem tijdens de behandeling met melfalan bij aanwezigheid van risicofactoren voor trombose profylactisch antitrombotische maatregelen.
Vóór aanvang van de behandeling het risico van leukemogenese (AML en MDS) afwegen tegenover het therapeutisch voordeel, vooral bij combinatietherapie met lenalidomide of thalidomide en prednison. Controleer vóór, tijdens én na de behandeling op eerste tekenen van deze aandoeningen.
Hoge dosering in combinatie met stamceltransplantatie: diarree, braken en stomatitis zijn de dosisbeperkende toxiciteiten. Vóórbehandeling met cyclofosfamide vermindert de ernst van deze gastro-intestinale beschadigingen door hoge dosering melfalan.
Voor mannen in de vruchtbare jaren: zie de rubriek Zwangerschap.
Voor kinderen is melfalan in conventionele dosering zelden bestemd.
Onderzoeksgegevens: er zijn weinig gegevens over het gebruik van hoge doses bij ouderen (> 65 j.).
De hulpstof propyleenglycol kan bij langdurig gebruik en/of gebruik van hoge doses, ernstige bijwerkingen geven, vooral bij een verlaagd metabolisme ervan, zoals bij jonge kinderen. Er gelden doseringslimieten; zie de informatie van de EMA: Questions and answers on propylene glycol hierover.
Waarschuwingen en voorzorgen
Myelotoxiciteit: in verband met de ernstige beenmergremming regelmatig het bloedbeeld controleren (incl. een differentiële telling van leuko- en trombocyten) tijdens behandeling en gedurende ten minste 30 dagen ná de hematopoëtische stamceltransplantatie. Zo nodig een ondersteunende behandeling van trombocyten, erytrocyten en groeifactoren zoals G-CSF geven. Overweeg profylactisch of empirisch gebruik van geneesmiddelen tegen bacteriële, schimmel- of virusinfecties tijdens de neutropenische periode.
Leverfunctie: het gebruik van thiotepa bij een verminderde leverfunctie is niet onderzocht. Thiotepa wordt voornamelijk in de lever gemetaboliseerd; wees daarom voorzichtig bij een verminderde leverfunctie, in het bijzonder een ernstig verminderde leverfunctie. Controleer regelmatig tijdens en ná de behandeling de leverfunctie (levertransaminasewaarden en de serumbilirubinewaarde) om eventuele hepatotoxiciteit in een vroeg stadium vast te stellen. Wees voorzichtig met de combinatie met geneesmiddelen die eveneens hepatotoxisch zijn. Bij eerdere radiotherapie of bij een eerdere stamceltransplantatie is er mogelijk een toegenomen kans op veno-occlusieve aandoening van de lever.
Hart-, nier- en longtoxiciteit: wees voorzichtig bij een voorgeschiedenis van hartaandoeningen en nieraandoeningen; regelmatige controle van hart– en nierfunctie is noodzakelijk. Wees voorzichtig met de combinatie met geneesmiddelen die eveneens nefrotoxisch zijn. Het gebruik van thiotepa bij een verminderde nierfunctie is niet onderzocht. Longtoxiciteit uit zich o.a. in pneumoniesyndroom of pneumonitis; bij verergering van bestaande longklachten of het ontstaan van nieuwe pulmonale symptomen deze aandoeningen uitsluiten. Wees voorzichtig met de combinatie met geneesmiddelen die eveneens longtoxiciteit kunnen veroorzaken.
Eerdere bestraling van de hersenen of craniospinale bestraling kan bijdragen tot ernstige toxische reacties zoals encefalopathie.
Er is meer kans op het ontstaan van een secundaire maligniteit bij gebruik van thiotepa.
Voor behandeling van vruchtbare mannen, zie Zwangerschap.
Waarschuwingen en voorzorgen
Werkzaamheid: bij de palliatieve behandeling van de chronische fase van chronische myeloïde leukemie is busulfan niet werkzaam zodra blastentransformatie heeft plaatsgevonden. Bij kinderen met Philadelphia-chromosoom-positieve chronische myeloïde leukemie (Ph+ CML) kan busulfan worden gebruikt, Ph- CML bij kinderen reageert echter slecht op behandeling met busulfan.
Busulfan niet geven in combinatie met of kort na radiotherapie.
Het complete bloedbeeld regelmatig controleren in verband met beenmergremming, die ook na staken van de therapie nog kan optreden. Gedurende de inductiefase bij CML de toediening onderbreken, wanneer het aantal leukocyten is gezakt tot 15–25 × 109/l of eerder wanneer het aantal trombocyten < 100 × 109/l wordt en het bloedbeeld ten minste wekelijks controleren. De dosis niet eerder verhogen dan wanneer na 3 weken onvoldoende respons is verkregen. Gedurende onderhoudsbehandeling van CML is het doel om het aantal leukocyten tussen 10–15 × 109/l te handhaven, waarbij minstens iedere 4 weken het bloedbeeld wordt gecontroleerd.
Overige controles: er zijn geen gegevens over het gebruik bij verminderde leverfunctie. Bij verminderde leverfunctie regelmatig leverfunctietesten uitvoeren om een eventuele hepatotoxiciteit vroegtijdig te constateren; na een stamceltransplantatie óók gedurende 28 dagen na de transplantatie. Controleer regelmatig de hartfunctie (zowel een ECG (voor de ritmestoornissen) als echografie (verminderde ejectiefractie, cardiomegalie, pericardiale effusie/harttamponade) en overweeg regelmatige controle van de nierfunctie.
Longtoxiciteit: het toxische effect van andere cytotoxische stoffen op de longen of van eerdere bestraling van het mediastinum kan additief zijn; bij optreden van longtoxiciteit de toediening staken. Toediening van melfalan binnen 24 uur na busulfan vergroot de kans op longtoxiciteit. Zie ook de rubriek Interacties.
Hepatische veno-occlusieve ziekte (HVOD) is een ernstige complicatie die kan optreden tijdens gebruik van busulfan. Bij een stamcelceltransplantatie of bij radiotherapie (sterker of gelijk aan drie cycli chemotherapie) in de geschiedenis is er meer kans op deze complicatie.
Carcinogeniteit: busulfan wordt als carcinogeen geclassificeerd, Het gebruik van busulfan wordt in verband gebracht met het ontstaan van leukemie en een aantal maligne solide tumoren. Verder is na langdurige behandeling uitgebreide epitheliale dysplasie gemeld, soms lijkend op premaligne laesies. Wees daarom terughoudend met busulfan bij polycythaemia vera en essentiële trombocytose, met name bij jongere of asymptomatische patiënten.
Tevens zijn chromosoomafwijkingen gemeld. Busulfan interfereert met oögenese en spermatogenese en kan bij beide geslachten steriliteit veroorzaken. Zie ook de rubriek Zwangerschap.
Waarschuwingen en voorzorgen
Lleverbeschadiging, soms met fataal verloop, is gemeld. Vóór de behandeling een leverfunctietest uitvoeren; bij afwijkende waarden behandeling zorgvuldig afwegen. Na elke behandelcyclus, en bij een behandelcyclus van 42 dagen tevens halverwege de cyclus, een leverfunctietest uitvoeren. Levertoxiciteit kan verscheidene weken of langer ná de laatste behandeling met temozolomide nog optreden.
Opportunistische infecties en reactivatie van infecties: bij gelijktijdige behandeling met temozolomide en radiotherapie is profylaxe tegen Pneumocystis jiroveci-pneumonie vereist voor de 42 dagen behandeling, ongeacht de lymfocytentelling. Bij lymfopenie de profylaxe voortzetten tot de lymfopenie tot graad ≤ 1 hersteld is. Alle patiënten, in het bijzonder die corticosteroïden krijgen, controleren op de ontwikkeling van deze pneumonie. In combinatie met radiotherapie zijn gevallen van herpes-meningo-encefalitis (ook met fataal verloop) gemeld. Reactivatie van HBV komt ook voor (ook met fataal verloop). Vóór aanvang van de behandeling controleren op hepatitis B; bij een positieve hepatitis B-serologie (waaronder actieve hepatitis) een expert op het gebied van leveraandoeningen raadplegen. Tijdens de behandeling de patiënt nauwgezet controleren en begeleiden.
Vanwege misselijkheid en braken wordt bij multiform glioblastoom anti-emetische therapie aanbevolen vóór de initiële dosis van de combinatiebehandeling met radiotherapie en tijdens monotherapie. Bij recidiverend of progressief maligne glioom kan anti–emetische therapie nodig zijn bij ernstig braken tijdens de voorafgaande cyclus.
Beenmergremming treedt bij maligne glioom meestal binnen de eerste cycli op, met een nadir tussen dag 21–28 en een herstel binnen 1–2 weken. Het volledige bloedbeeld controleren op dag 22 van de cyclus (of binnen 48 uur van die dag), en wekelijks tot het neutrofielenaantal > 1,5 × 109/l en trombocytenaantal > 100 × 109/l is. Langdurige pancytopenie komt voor, wat kan leiden tot aplastische anemie (soms met fataal verloop); comedicatie met carbamazepine, fenytoïne en cotrimoxazol kan echter ook de oorzaak van de aplastische anemie zijn. Wees voorzichtig bij ouderen (> 70 jaar) in verband met een toegenomen kans op neutropenie en trombocytopenie.
Onderzoeksgegevens: wees voorzichtig bij een ernstig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 10–15) of bij een verminderde nierfunctie vanwege het ontbreken van gegevens. De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen jonger dan drie jaar zijn niet vastgesteld; bij oudere kinderen is de ervaring zeer beperkt.
Voor behandeling van vruchtbare mannen, zie de rubriek Zwangerschap.
Waarschuwingen en voorzorgen
Controleer regelmatig het bloedbeeld in verband met beenmergremming, die ook na staken van de therapie nog kan optreden. Op grond hiervan kan onderbreking van de behandeling, dosisaanpassing of verlenging van het therapie-vrije interval nodig zijn.
Staak de behandeling bij optreden van lever- of nierfunctiestoornissen of symptomen van een overgevoeligheidsreactie.
Vermijd alcohol en controleer in verband met het risico van veno-occlusieve ziekte leidend tot levernecrose regelmatig de levergrootte, leverfunctie en het bloedbeeld (m.n. eosinofiele granulocyten).
Voorzichtig injecteren om extravasatie met plaatselijk pijn en weefselbeschadiging te voorkomen, bij extravasatie direct het injecteren stoppen en de resterende dosis in een andere ader toedienen.
Onderzoeksgegevens: de veiligheid en werkzaamheid bij kinderen < 15 jaar zijn niet vastgesteld. Er is weinig ervaring bij ouderen.
Voor behandeling van vruchtbare mannen, zie de rubriek Zwangerschap.
Overdosering
Neem voor meer informatie over een vergiftiging met melfalan contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Neem voor meer informatie over een vergiftiging met thiotepa contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Symptomen
Sterke myeloablatie en pancytopenie, ook effecten op het centrale zenuwstelsel, lever, longen en maag-darmkanaal. Van de hulpstof dimethylacetamide (DMA): effecten op het centrale zenuwstelsel, hepatotoxiciteit.
Therapie
Er is geen specifiek antidotum, anders dan hemopoëtische stamceltransplantatie. Case reports melden de mogelijkheid van dialyseren. Ook tegen de hulpstof DMA is geen specifiek antidotum.
Voor meer informatie over een vergiftiging met busulfan neem contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Symptomen
met name hematologisch van aard; beenmergsuppressie, pancytopenie, met of zonder infectie. Bij één casus na 10 g in 5 dagen pancytopenie, koorts, multi-orgaanfalen en overlijden.
Voor meer informatie over een vergiftiging met temozolomide neem contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Symptomen
klachten passend bij beenmergsuppressie.
Voor meer informatie over symptomen en behandeling, neem contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Melfalan is een stikstofmosterdderivaat met alkylerende werking. Door een covalente binding aan guanine van het DNA treedt cross-linking van DNA op. Melfalan interfereert daarmee met de normale mitose en celdeling in snel delend weefsel.
Kinetische gegevens
Resorptie | grote variatie, aanzienlijk minder bij inname met voedsel. |
F | 56–85%. |
T max | 0,5 uur; aanzienlijke variatie. |
V d | 0,41–0,57 l/kg. |
Overig | Beperkte penetratie door de bloed–hersenbarrière. |
Metabolisering | in het plasma wordt melfalan gehydrolyseerd tot inactieve mono- en dihydroxyderivaten. Mogelijk is er ook sprake van spontane afbraak (zonder enzymatisch metabolisme). |
T 1/2el | ca. 60–90 min (oraal), 80 min (i.v.), 40 min (bij hyperthermische perfusie). |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Thiotepa is een alkylerend oncolyticum, verwant aan stikstofmosterd. Door vrijkomen van ethyleenimine-radicalen vindt alkylering van DNA plaats, met verstoring van de DNA-synthese.
Kinetische gegevens
V d | 41–75 l/m². Thiotepa is zeer lipofiel en passeert de bloed-hersenbarrière. Ook de actieve belangrijke metaboliet TEPA (tri-ethyleenfosforamide) passeert de bloed-hersenbarrière goed. |
Metabolisering | Snel en uitvoerig levermetabolisme: thiotepa ondergaat oxidatieve ontzwaveling via CYP450 van de CYP2B- en CYP3A-iso-enzymfamilies naar actieve alkylerende metabolieten (o.a. TEPA). |
Eliminatie | Thiotepa, TEPA en enkele andere metabolieten worden met de urine uitgescheiden. |
T 1/2el | 1,5–4 uur. |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Alkylerend oncolyticum. In waterige media ontstaan door het loslaten van de methaansulfonaatgroepen koolstofionen, die het DNA kunnen alkyleren met als gevolg een cytotoxisch effect. Het selectieve effect van busulfan op de granulocytopoëse bij chronische myeloïde leukemie is niet volledig begrepen.
Kinetische gegevens
F | oraal zeer variabel, bij volwassenen 47–100% en bij kinderen grotere spreiding, vanaf 22% |
V d | ca. 0,6 l/kg, > 1 l/kg bij kinderen. |
Overig | bij hogere doses is de concentratie in de cerebrospinale vloeistof vergelijkbaar met die in het plasma. Deels irreversibele binding aan bloedcellen en plasma-eiwitten, respectievelijk ca. 47 en 32%. |
Metabolisering | via een reactie met glutathion in de lever tot inactieve metabolieten. |
Eliminatie | vnl. met de urine, 1–2% onveranderd. Met de feces verwaarloosbaar. Mogelijk is er vanwege de irreversibele proteïnebinding sprake van lang in het lichaam achterblijvende metabolieten. Er is gemeld dat busulfan gedialyseerd kan worden. |
T 1/2el | 2–3 uur. |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Triazeenderivaat, verwant aan dacarbazine (DTIC). Temozolomide wordt snel omgezet in de actieve metaboliet monomethyl-triazeno-imidazoolcarboxamide (MTIC), dat na hydrolyse tot (o.a.) methylhydrazine een DNA-alkylerende werking heeft.
Kinetische gegevens
Resorptie | snel. Beïnvloeding door gelijktijdige toediening met voedsel is niet uitgesloten. |
T max | ca. 20 min. |
Overig | passeert snel de bloed-hersenbarrière. De blootstelling in de liquor cerebrospinalis is ca. 30% van die in het plasma. |
Metabolisering | Niet in de lever. Wordt snel omgezet in de metaboliet MTIC, waarna na hydrolyse het werkzame methylhydrazine ontstaat. |
Eliminatie | vnl. met de urine, waarvan 5–10% onveranderd. |
T 1/2el | ca. 1,8 uur. |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Alkylerend oncolyticum. Dacarbazine werkt waarschijnlijk ten dele als antimetaboliet die de DNA-opbouw verstoort en ten dele als alkylerende stof die wordt geactiveerd in de lever. De ontledingsproducten hebben geen antitumor-activiteit, maar kunnen de vaatwand beschadigen.
Kinetische gegevens
Metabolisering | is zelf inactief en wordt gedeeltelijk in de lever omgezet in o.a. het actieve 5-amino-4–imidazole-carboxamide (A.I.C., een voorloper van purine) en een methylkation, dat een alkylerend effect heeft, en inactieve metabolieten. De metabolisering verloopt o.a. via CYP1A2 en CYP2E1. |
Eliminatie | met de urine: onveranderd (20–50%) via tubulaire secretie en als metabolieten. |
T 1/2el | ca. 5 uur. |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
melfalan hoort bij de groep alkylerende middelen.
- bendamustine (L01AA09) Vergelijk
- busulfan (L01AB01) Vergelijk
- carmustine (L01AD01) Vergelijk
- chloorambucil (L01AA02) Vergelijk
- chloormethine (L01AA05) Vergelijk
- cyclofosfamide (L01AA01) Vergelijk
- dacarbazine (L01AX04) Vergelijk
- ifosfamide (L01AA06) Vergelijk
- procarbazine (L01XB01) Vergelijk
- temozolomide (L01AX03) Vergelijk
- thiotepa (L01AC01) Vergelijk
- treosulfan (L01AB02) Vergelijk
Groepsinformatie
thiotepa hoort bij de groep alkylerende middelen.
- bendamustine (L01AA09) Vergelijk
- busulfan (L01AB01) Vergelijk
- carmustine (L01AD01) Vergelijk
- chloorambucil (L01AA02) Vergelijk
- chloormethine (L01AA05) Vergelijk
- cyclofosfamide (L01AA01) Vergelijk
- dacarbazine (L01AX04) Vergelijk
- ifosfamide (L01AA06) Vergelijk
- melfalan (L01AA03) Vergelijk
- procarbazine (L01XB01) Vergelijk
- temozolomide (L01AX03) Vergelijk
- treosulfan (L01AB02) Vergelijk
Groepsinformatie
busulfan hoort bij de groep alkylerende middelen.
- bendamustine (L01AA09) Vergelijk
- carmustine (L01AD01) Vergelijk
- chloorambucil (L01AA02) Vergelijk
- chloormethine (L01AA05) Vergelijk
- cyclofosfamide (L01AA01) Vergelijk
- dacarbazine (L01AX04) Vergelijk
- ifosfamide (L01AA06) Vergelijk
- melfalan (L01AA03) Vergelijk
- procarbazine (L01XB01) Vergelijk
- temozolomide (L01AX03) Vergelijk
- thiotepa (L01AC01) Vergelijk
- treosulfan (L01AB02) Vergelijk
Groepsinformatie
temozolomide hoort bij de groep alkylerende middelen.
- bendamustine (L01AA09) Vergelijk
- busulfan (L01AB01) Vergelijk
- carmustine (L01AD01) Vergelijk
- chloorambucil (L01AA02) Vergelijk
- chloormethine (L01AA05) Vergelijk
- cyclofosfamide (L01AA01) Vergelijk
- dacarbazine (L01AX04) Vergelijk
- ifosfamide (L01AA06) Vergelijk
- melfalan (L01AA03) Vergelijk
- procarbazine (L01XB01) Vergelijk
- thiotepa (L01AC01) Vergelijk
- treosulfan (L01AB02) Vergelijk
Groepsinformatie
dacarbazine hoort bij de groep alkylerende middelen.
- bendamustine (L01AA09) Vergelijk
- busulfan (L01AB01) Vergelijk
- carmustine (L01AD01) Vergelijk
- chloorambucil (L01AA02) Vergelijk
- chloormethine (L01AA05) Vergelijk
- cyclofosfamide (L01AA01) Vergelijk
- ifosfamide (L01AA06) Vergelijk
- melfalan (L01AA03) Vergelijk
- procarbazine (L01XB01) Vergelijk
- temozolomide (L01AX03) Vergelijk
- thiotepa (L01AC01) Vergelijk
- treosulfan (L01AB02) Vergelijk