Samenstelling

Rydapt XGVSAanvullende monitoring Novartis Europharm ltd.

Toedieningsvorm: Capsule, zacht
Sterkte: 25 mg

Bevat tevens: ethanol 83 mg per capsule, en macrogolglycerolhydroxystearaat.

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Samenstelling

Alecensa (als hydrochloride) XGVSAanvullende monitoring Roche Nederland bv

Toedieningsvorm: Capsule, hard
Sterkte: 150 mg

Bevat tevens 6 mg natrium/capsule.

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Samenstelling

Caprelsa XGVSAanvullende monitoring Genzyme Europe bv

Toedieningsvorm: Tablet, omhuld
Sterkte: 100 mg, 300 mg

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Samenstelling

Sutent (malaat) XGVS Pfizer bv

Toedieningsvorm: Capsule, hard
Sterkte: 12,5 mg, 25 mg, 50 mg

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Samenstelling

Kisqali (als succinaat) XGVSAanvullende monitoring Novartis Europharm ltd.

Toedieningsvorm: Tablet, omhuld
Sterkte: 200 mg

Bevat tevens: sojalecithine.

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Advies

Er is voor midostaurine nog geen advies vastgesteld. Voor de behandeling van Acute Myeoloïde Leukemie staat op HOVON de geldende behandelrichtlijn.

Advies

Voor niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) is de geldende behandelrichtlijn te vinden op oncoline.

Advies

Voor vandetanib bij lokaal gevorderd of gemetastaseerd medullair schildkliercarcinoom staat het advies van de commissie BOM op NVMO.org. Zie voor de behandeling van schildkliercarcinoom de geldende behandelrichtlijn via oncoline schildkliercarcinoom.

Advies

Voor de behandeling van niercelcarcinoom staat op oncoline.nl de geldende behandelrichtlijn (2011), met de plaats van sunitinib daarbij.

Voor de behandeling van een maligne gastro-intestinale stromatumor staat op oncoline.nl de geldende behandelrichtlijn (2011), met de plaats van sunitinib daarbij.

Voor sunitinib bij neuro-endocriene pancreastumoren staat het advies van de commissie BOM op NVMO.org. Voor de behandeling van neuro-endocriene tumoren van de pancreas staat op oncoline.nl de geldende behandelrichtlijn (2013).

Advies

Zie voor het advies voor ribociclib bij lokaal gevorderd of gemetastaseerd HR-positief, HER2-negatief mammacarcinoom (eerstelijnsbehandeling) de commissie BOM.

Voor de behandeling van mammacarcinoom staat op oncoline de geldende behandelrichtlijn.

Farmacotherapeutisch rapport 2017 ribociclib Kisqali® eerstelijnsbehandeling van hormoonreceptor-positieve, HER2-negatieve gevorderde of gemetastaseerde borstkanker

Indicaties

Nieuw gediagnosticeerde acute myeloïde leukemie (AML) met FLT3-mutatie bij volwassenen, in combinatie met standaard inductietherapie met daunorubicine en cytarabine en hoge dosis consolidatiechemotherapie met cytarabine, gevolgd door midostaurine als onderhoudsmonotherapie indien een complete respons is bereikt.
Agressieve systemische mastocytose (ASM), systemische mastocytose met geassocieerde hematologische neoplasie (SM-AHN) of mestcelleukemie (MCL) bij volwassenen als monotherapie.

Indicaties

Anaplastisch lymfoomkinase (ALK)-positief gevorderd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC), als monotherapie bij volwassenen:

bij eerstelijnszorg;
na eerdere behandeling met crizotinib.

Indicaties

Niet-reseceerbaar lokaal gevorderd of gemetastaseerd, agressief en symptomatisch medullair schildkliercarcinoom (MTC), bij volwassenen en kinderen van 5 jaar en ouder.

Indicaties

Gevorderd en/of gemetastaseerd niercelcarcinoom (mRCC) bij volwassenen.
Inoperabele en/of gemetastaseerde maligne gastro-intestinale stromatumor (GIST) bij volwassenen na falen van imatinib, als gevolg van resistentie of intolerantie.
Inoperabele of gemetastaseerde goed gedifferentieerde neuro-endocriene tumoren van de pancreas (pancreasNET) met ziekteprogressie bij volwassenen.

Indicaties

Mammacarcinoom

Lokaal gevorderd of gemetastaseerd hormoonreceptorpositief (HR-positief), humane epidermale-groeifactorreceptor 2-negatief (HER2-negatief) mammacarcinoom, in combinatie met een aromataseremmer of fulvestrant (als eerste endocriene therapie), of als eerdere endocriene therapie is gegeven. Combineer bij pre- of perimenopauzale vrouwen de endocriene therapie met een gonadoreline-agonist.

Dosering

Bij AML eerst de aanwezigheid van de FLT3-mutatie (interne tandemduplicatie of tyrosinekinasedomein) bevestigen met een gevalideerde test alvorens met de behandeling te beginnen.

Profylactisch anti-emetica toedienen (wees voorzichtig met granisetron en ondansetron vanwege mogelijke QT-verlenging, zie rubriek Interacties).

Klap alles open Klap alles dicht

AML

Volwassenen

50 mg 2×/dag (elke 12 uur) op dag 8–21 van de inductie- en consolidatiecycli van de chemotherapie. Bij complete respons daarna monotherapie 50 mg 2×/dag elke dag van een cyclus van 28 dagen als onderhoudstherapie tot recidief optreedt; max. 12 cycli. Indien een hematopoëtische stamceltransplantatie (SCT) nodig is, midostaurine staken 48 uur voorafgaand aan de voorbereidende behandeling voor SCT.

Zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of stopzetting van de behandeling bij (ernstige) bijwerkingen (QT-verlenging, longinfiltraat, neutropenie (ANC), overige niet-hematologische toxiciteit) de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2, tabel 1).

ASM, SM-AHN of MCL:

Volwassenen

100 mg 2×/dag (elke 12 uur). De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.

Zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of stopzetting van de behandeling bij (ernstige) bijwerkingen (verlaagd Hb, neutropenie (ANC), verlaagd trombocytenaantal, misselijkheid en/of braken, overige niet-hematologische toxiciteit) de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2, tabel 2).

Bij nierfunctiestoornis: bij een licht tot matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring ≥ 30 ml/min) is een aanpassing van de dosering niet vereist; er zijn zeer weinig gegevens over toepassing bij een ernstige nierfunctiestoornis (geen gegevens bij eindstadium nierfalen); wees hier voorzichtig mee en controleer op toxiciteit.

Bij leverfunctiestoornis: bij een lichte tot matige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 5–9) is een aanpassing van de dosering niet vereist; de farmacokinetiek is niet beoordeeld bij een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore ≥ 10), wees voorzichtig met de toepassing hierbij en controleer op toxiciteit.

Missen of uitbraken van een dosis: bij uitbraken of missen van een ingenomen dosis, geen nieuwe dosis innemen, maar doorgaan met de volgende geplande dosis.

Toedieningsinformatie: de capsules in hun geheel doorslikken met water tijdens de maaltijd. De capsules niet openen of fijnmaken vanwege onnauwkeurig doseren en een onaangename smaak.

Dosering

Vóór behandeling een ALK-positieve status vaststellen met een gevalideerde ALK-test.

Klap alles open Klap alles dicht

ALK-positief gevorderd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC):

Volwassenen (incl. ouderen ≥ 65 jaar):

600 mg 2×/dag tijdens de maaltijd. De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.

Bij een verminderde nierfunctie is een dosisaanpassing niet nodig.

Bij een licht of matig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 5-9) is een dosisaanpassing niet nodig; bij een ernstig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore ≥ 10) is de begindosering 450 mg 2×/dag tijdens de maaltijd.

Bij bijwerkingen: de dosering verlagen in stappen van 150 mg 2×/dag (dus na 1 dosisverlaging is de dosis 450 mg 2×/dag), indien dit bij het optreden van bijwerkingen noodzakelijk is. Zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of staken van de behandeling bij (ernstige) bijwerkingen (symptomatische bradycardie, ILD/pneumonitis, levertoxiciteit, spiertoxiciteit (waaronder verhoging CK)) de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2, tabellen 1 en 2).

Bij uitbraken van een ingenomen dosis, geen nieuwe dosis innemen, maar doorgaan met de volgende geplande dosis.

Een vergeten dosis binnen 6 uur alsnog innemen; als het langer dan 6 uur geleden is de dosis overslaan en de volgende dosis op het normale geplande tijdstip innemen.

Toedieningsinformatie: de capsules in zijn geheel (zonder openen of oplossen) innemen bij de maaltijd. Voedsel verbetert de biologische beschikbaarheid.

Dosering

Klap alles open Klap alles dicht

Lokaal gevorderd of gemetastaseerd, agressief en symptomatisch medullair schildkliercarcinoom:

Volwassenen (incl. ouderen):

300 mg 1×/dag. De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.

Kinderen van ≥ 5 jaar:

Begindosering: bij een lichaamsoppervlak 0,7–< 0,9 m² 100 mg om de dag, bij 0,9–< 1,2 m² 100 mg/dag, bij 1,2–< 1,6 m² schema voor 7 dagen (100–200–100–200–100–200–100 mg/dag), bij ≥ 1,6 m² 200 mg/dag. Indien goed verdragen na 8 weken de dosis verhogen tot: bij een lichaamsoppervlak 0,7–< 0,9 m² 100 mg/dag, bij 0,9–< 1,2 m² schema voor 7 dagen (100–200–100–200–100–200–100 mg/dag), bij 1,2–< 1,6 m² 200 mg/dag, bij ≥ 1,6 m² 300 mg/dag. In klinische onderzoeken was de hoogste dosis bij kinderen 150 mg/m²/dag. De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.

Verminderde nierfunctie: Bij een licht verminderde nierfunctie (creatinineklaring ≥ 50 ml/min) is een dosisaanpassing niet nodig. Bij een matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring 30–50 ml/min) kan bij volwassenen gestart worden met 200 mg 1×/dag, de werkzaamheid en veiligheid van deze dosis is echter niet vastgesteld. Bij kinderen kan een verlaagde (start)dosis worden gegeven volgens tabel 1 in rubriek 4.2 van de officiële productinformatie CBG/EMA. Gebruik bij een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) wordt, zowel bij volwassenen als kinderen, vanwege onvoldoende gegevens niet aanbevolen.

Verminderde leverfunctie: Gebruik bij een verminderde leverfunctie (zie voor de criteria de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen) wordt vanwege onvoldoende gegevens niet aanbevolen.

Ernstige bijwerkingen: zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of staken van de behandeling bij (ernstige) bijwerkingen bij volwassenen en bij kinderen (verlenging QT-interval, hypertensie, hartfalen, interstitiële longziekte, diarree, huidreacties) de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2 en 4.4).

Een gemiste dosis alsnog zo snel mogelijk innemen, tenzij binnen 12 uur de volgende dosis ingenomen moet worden, dan de gemiste dosis niet meer innemen.

Toedieningsinformatie: tabletten steeds op hetzelfde tijdstip innemen, met of zonder voedsel. Bij slikklachten kan de tablet (zonder deze te breken) worden opgelost in een half gevuld glas niet-koolzuurhoudend water door ca. 10 min te roeren; de suspensie direct innemen en het glas met wat water naspoelen en dit eveneens opdrinken. Deze suspensie kán ook door een sonde worden toegediend.

Dosering

Bij dit geneesmiddel wordt (tevens) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op Sunitinib van tdm-monografie.org.

Overweeg in verband met het mogelijk optreden van het tumorlysissyndroom bij hoge tumorlast vóór en tijdens de behandeling maatregelen te nemen ter preventie van uraatnefropathie, zoals adequate hydratie.

Klap alles open Klap alles dicht

Niercelcarcinoom of gastro-intestinale stromatumor:

Volwassenen (incl. ouderen ≥ 65 j.):

50 mg 1×/dag gedurende 4 opeenvolgende weken, gevolgd door een rustperiode van 2 weken (= cyclus van 6 weken). Eventuele dosisaanpassingen doorvoeren in stappen van 12,5 mg óf de behandeling onderbreken op basis van de individuele veiligheid en tolerantie. De dagdosis bedraagt minimaal 25 mg en maximaal 75 mg.

In combinatie met een krachtige CYP3A4-remmer: de dosering verlagen tot minimaal 37,5 mg/dag.

In combinatie met een krachtige CYP3A4-inductor: de dosering verhogen tot maximaal 87,5 mg/dag.

Neuro-endocriene tumoren van de pancreas:

Volwassenen (incl. ouderen ≥ 65 j.):

37,5 mg 1×/dag zonder geplande rustperiode. Eventuele dosisaanpassingen doorvoeren in stappen van 12,5 mg óf de behandeling onderbreken op basis van de individuele veiligheid en tolerantie. Tijdens het klinisch onderzoek was de maximale dosering 50 mg/dag.

In combinatie met een CYP3A4-remmer: de dosering verlagen tot minimaal 25 mg/dag.

In combinatie met een CYP3A4-inductor: de dosering verhogen tot maximaal 62,5 mg/dag.

Verminderde nierfunctie: bij verminderde nierfunctie en bij hemodialyse is een aanpassing van de begindosering niet nodig.

Verminderde leverfunctie: bij een licht tot matig verminderde nierfunctie (Child-Pughscore 5–9) is een aanpassing van de begindosering niet nodig. Vanwege onvoldoende gegevens kan geen doseringsadvies worden gegeven bij een ernstig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 10–15); toepassing hierbij wordt niet aanbevolen.

Een vergeten dosis mag niet meer worden ingenomen.

Toedieningsinformatie: kan met of zonder voedsel worden ingenomen.

Dosering

Klap alles open Klap alles dicht

Lokaal gevorderd of gemetastaseerd HR-positief, HER2-negatief mammacarcinoom:

Volwassenen (incl. ouderen):

600 mg 1×/dag gedurende 21 dagen, gevolgd door 7 dagen géén behandeling (= cyclus van 28 dagen). In combinatie geven met een letrozol (of een andere aromataseremmer) óf fulvestrant. De aromataseremmer gedurende de hele cyclus van 28 dagen eenmaal daags innemen; fulvestrant op dag 1, 15 en 29 en daarna 1×/maand. De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.

In combinatie met sterke CYP3A4-remmers (alleen indien noodzakelijk): 400 mg 1×/dag. Indien de dosis van ribociclib al eerder was verlaagd tot 400 mg, dan bij het opstarten van de sterke CYP4A4-remmer 200 mg 1×/dag geven. Indien de dosis al eerder was verlaagd tot 200 mg, dan de behandeling van ribociclib onderbreken bij opstarten van de sterke CYP3A4-remmer. Bij staken van de sterke CYP3A4-remmer na ten minste 5 eliminatiehalfwaardetijden van de betreffende werkzame stof (raadpleeg de betreffende geneesmiddeltekst) de dosis van ribociclib weer ophogen tot het niveau van vóór het opstarten van de sterke CYP3A4-remmer. Zie voor meer informatie de rubriek Interacties.

Verminderde leverfunctie: Bij een licht verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 5–6) is een dosisaanpassing niet nodig. Bij matig tot ernstig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 7–15) is de aanbevolen startdosis 400 mg 1×/dag (op basis van farmacokinetisch onderzoek). Ribociclib is niet formeel onderzocht bij een matig tot ernstig verminderde leverfunctie.

Verminderde nierfunctie: bij een licht tot matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring ≥ 30 ml/min) is een aanpassing van de dosering niet nodig. Bij een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) is de aanbevolen startdosis 400 mg 1×/dag, met zorgvuldige controle op bijwerkingen.

Ernstige bijwerkingen: zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of staken van de behandeling bij (ernstige) bijwerkingen (o.a. neutropenie, hepatobiliaire toxiciteit, verlenging QT-tijd) de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2, tabellen 1 t/m 5).

Vergeten of uitbraken van een dosis: neem géén nieuwe tablet in, maar vervolg het normale innameschema.

Toedieningsinformatie: de tabletten in hun geheel (zonder kauwen, breken of verpulveren) doorslikken met of zonder voedsel, iedere dag op ongeveer hetzelfde tijdstip, bij voorkeur 's morgens. Nuttig géén grapefruit-/pompelmoessap (zie de rubriek Interacties). Neem géén tablet in die niet intact is (gebarsten, etc.).

Bijwerkingen

Bij AML (combinatietherapie + onderhouds (mono-)therapie: Zeer vaak (> 10%): hypotensie. Dyspneu, keelpijn, bloedneus (bij ca. 28%). Stomatitis, misselijkheid (ca. 83%), braken (ca. 61%), buikpijn, aambeien. Exfoliatieve dermatitis (ca. 62%; bij ca. 14% graad 3/4 CTCAE), hyperhidrose. Hoofdpijn (ca. 46%), slapeloosheid. Gewrichtspijn, rugpijn. Koorts (ca. 35%). Overgevoeligheid. Febriele neutropenie (ca. 83% graad 3/4 CTCAE), lymfopenie, petechiën (ca. 36%). Hyperglykemie. Hypokaliëmie (ca. 62%, ca. 14% graad 3/4 CTCAE), hypernatriëmie, stijging ALAT (bij ca. 84%, graad 3/4 CTCAE bij ca. 19%), ASAT (bij ca. 74%), daling Hb (bij ca. 97%; bij ca. 79% graad 3/4 CTCAE), ANC (bij ca. 87%; graad 3/4 ca. 86%), verlenging APTT.

Vaak (1–10%): hypertensie, sinustachycardie, pericardeffusie. Pleurale effusie, acuut ademnoodsyndroom (ARDS), infectie van de bovenste luchtwegen (o.a. nasofaryngitis). Syncope, tremor. Botpijn, pijn in extremiteit, nekpijn. Keratitis, ooglidoedeem. Droge huid. Anorectaal ongemak. Gewichtstoename. Kathetergerelateerde trombose. Hyperurikemie. Hypercalciëmie.

Soms (0,1–1%): neutropenische sepsis.

Verder is gemeld: interstitiële longziekte.

Bij AML, de onderhouds (mono-)therapie: de algehele incidentie van bijwerkingen tijdens de onderhoudsfase is in het algemeen lager dan gedurende de inductie- en de consolidatiefase. Tijdens de onderhoudsfase komen met name de volgende bijwerkingen voor: QT-verlenging (bij ca. 12%), misselijkheid (ca. 46%), braken, (ca. 19%), hyperglykemie (bij ca. 20%), afname ANC (bij ca. 21%), leukopenie (bij ca. 8%).

Bij ASM, SM-AHN en MCL (monotherapie): Zeer vaak (> 10%): pleurale effusie, dyspneu, hoest, infectie van de bovenste luchtwegen (o.a. sinusitis), bloedneus. Misselijkheid (bij ca. 82%), braken (ca. 68%), diarree (ca. 51%), obstipatie (ca. 29%). Duizeligheid, hoofdpijn (ca. 26%). Vermoeidheid (ca. 31%), koorts (ca. 27%), perifeer oedeem (ca. 35%). Urineweginfectie. Hyperglykemie (niet nuchter; bij ca. 94%). Daling ANC (bij ca. 59%), absoluut lymfocytenaantal (bij ca. 73%). Stijging ALAT (bij ca. 33%), ASAT (bij ca. 34%), totaal bilirubine (bij ca. 40%), lipase (bij ca. 39%), amylase (bij ca. 20%).

Vaak (1–10%): hypotensie, hematoom. Bronchitis, pneumonie, orale herpesinfectie, orofaryngeale pijn. Sepsis, herpes zoster. Overgevoeligheid. Dyspepsie, maag-darmbloeding. Vertigo, tremor, aandachtsstoornis. Asthenie, rillingen, oedeem. Gewichtstoename. Cystitis. Erysipelas. Febriele neutropenie.

Soms (0,1–1%): anafylactische shock.

Verder zijn gemeld: hartfalen (soms fataal) en tijdelijke dalingen van de LVEF. Interstitiële longziekte.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): misselijkheid (ca. 22%), braken, obstipatie (ca. 36%), diarree (ca. 18%). Gewichtstoename. Oedeem (ca. 34%; bv. perifeer, gegeneraliseerd, periorbitaal, rond het ooglid). Myalgie (ca. 31%). Huiduitslag (ca. 20%, waaronder erythemateus, maculeus, papuleus, maculopapuleus, exfoliatief en acneïforme dermatitis). Anemie (ca. 16%). Stijging van waarden van ASAT, ALAT, bilirubine en creatinekinase.

Vaak (1-10%): bradycardie. Stomatitis, mondulcera, dysgeusie/hypogeusie. Acute nierbeschadiging. Visusstoornissen (bv. wazig zien, dubbel zien, asthenopie, mouches volantes). Fotosensibilisatie. Stijging alkalische fosfatase, creatinine in het bloed.

Soms (0,1-1%): interstitiële longziekte/pneumonitis. Geneesmiddelgeïnduceerd leverletsel.

Bijwerkingen

Let op: bijwerkingen kunnen lang aanhouden door de lange halfwaardetijd van vandetanib (19 dagen).

Zeer vaak (> 10%): luchtweginfecties. Verlengd QT_c-interval (fatale afloop is gemeld), hypertensie. Verminderde eetlust. Insomnia, depressie. Hoofdpijn, paresthesie, dysesthesie, duizeligheid. Wazig zien, corneaverandering (o.a. corneatroebeling). Misselijkheid, dyspepsie, buikpijn, diarree. Huiduitslag waaronder fotosensibilisatie, acne, droge huid, jeuk, dermatitis, nagelafwijking. Urineweginfecties, proteïnurie, nefrolithiase. Asthenie, vermoeidheid, oedeem. Hypocalciëmie.

Vaak (1-10%): sepsis, schimmelinfectie, griep. Hypertensieve crisis, ischemisch CVA. Pneumonitis, hemoptoë, bloedneus. Droge mond, stomatitis, dysfagie, gastritis, gastro-intestinale bloeding, cholelithiase, colitis, obstipatie. Hypothyroïdie. Angst. Tremor, lethargie, bewustzijnsverlies, evenwichtsstoornis, smaakstoornis. Halovisie, fotopsie, glaucoom, conjunctivitis, droog oog, keratopathie. Hand-voetsyndroom, folliculitis, furunkel (andere stafylokokkeninfecties zijn gemeld, maar minder frequent), haaruitval. Dysurie, verhoogde aandrang, hematurie, pollakisurie, pyelonefritis, nierfalen. Koorts. Dehydratie. Hypokaliëmie, hypercalciëmie, hyperglykemie, hyponatriëmie, verhoogde waarden van ASAT/ALAT, creatinine. Gewichtsafname.

Soms (0,1-1%): (acuut) hartfalen, veranderde hartfrequentie, aritmie (o.a. ventriculair), hartstilstand. Respiratoir falen, aspiratiepneumonie. Convulsies, clonus, hersenoedeem. Cataract, accommodatiestoornis. Gastro-intestinale perforatie, diverticulitis, appendicitis, buikwandabces, peritonitis, pancreatitis, ileus, fecale incontinentie. Bulleuze dermatitis, cellulitis. Anurie. Gestoorde wondgenezing. Verhoogd Hb, verhoogd serumamylase.

Verder zijn gemeld: 'torsade de pointes', Stevens-Johnsonsyndroom, erythema multiforme, aneurysma, arteriële dissectie, interstitiële longziekte (fatale afloop is gemeld) en reversibele posterieure-leuko-encefalopathiesyndroom (RPLS).

Kinderen: het veiligheidsprofiel komt overeen met dat van volwassenen. Er zijn geen langetermijngegevens beschikbaar.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): hypertensie. Dyspneu, hoesten, bloedneus. Stomatitis, misselijkheid, braken, dyspepsie, obstipatie, diarree. Mucositis, koorts, perifeer oedeem, gezichtsoedeem, vermoeidheid. Hoofdpijn, duizeligheid, smaakstoornis. Verminderde eetlust. Slapeloosheid. Droge huid, huiduitslag (maculeus, papuleus, maculo-papuleus, folliculair, pruritisch, erythemateus, exfoliatief), psoriaforme dermatitis, huidverkleuring (vooral geel), pigmentatiestoornis, haarkleurverandering, hand-voetsyndroom. Artralgie, rugpijn, pijn in extremiteit. Hypothyroïdie. Anemie, leukopenie, neutropenie, trombocytopenie.

Vaak (1-10%): myocardischemie (acuut coronair syndroom, angina pectoris, instabiele angina), verlaagde ejectiefractie. Diep-veneuze trombose, opvliegers, blozen. Longembolie, pleurale effusie, pneumonie, bronchitis, hemoptyse, inspanningsgebonden dyspneu, nasofaryngitis, verstopte neus, droge neus, orofaryngeale pijn. Sepsis, septische shock. Abces in ledematen. Bloedend tandvlees, mondzweren, orale candidiasis, gingivaal abces, tandabces, orale pijn, droge mond, cheilitis, orale herpes, glossodynie, dysfagie. Oesofageale candidiasis, gastro-oesofageale reflux-oesofagitis, abdominale distensie, bloedingen in maag-darmkanaal, flatulentie, anaal abces, perineaal abces. Leverabces. Pancreasabces. Griepachtige verschijnselen, koude rillingen, pijn op de borst. Myalgie, spierzwakte, spierspasmen. Perifere neuropathie, hypo-esthesie, hyperesthesie, paresthesie. Depressie. Periorbitaal oedeem, ooglidoedeem, toegenomen traanproductie. Eczeem, acne, blaarvorming, dermatitis, subcutaan abces, hyperkeratose, nagelverkleuring, nagelafwijking, alopecia. (Acuut) nierfalen, proteïnurie, chromaturie. Dehydratie. Gewichtsverlies. Hypoglykemie. Lymfopenie. Stijging ALAT, ASAT, lipase, amylase, creatinine en urinezuur.

Soms (0,1-1%): myocardinfarct, (congestief) hartfalen, cardiomyopathie, pericardiale effusie, verlengd QT-interval. Longbloeding, respiratoir falen. CVA. Tumorbloeding. Gastro-intestinale perforatie, diverticulitis, colitis, anale fistel. Leverfalen, cholecystitis, abnormale leverfunctie. Pancreatitis. Bloeding in de urinewegen. Osteomyelitis, Osteonecrose van de kaak. Necrotiserende fasciitis, Abdominale sepsis, abdominaal abces. Fistel. Verstoorde wondgenezing. Overgevoeligheid. Hyperthyroïdie. Pancytopenie. Stijging creatinekinase.

Zelden (0,01–0,1%): 'Torsade de pointes'. Trombotische microangiopathie (bv. trombotische trombocytopenische purpura (TTP), hemolytisch-uremisch syndroom (HUS)). Pyoderma gangraenosum, erythema multiforme, toxische epidermale necrolyse (TEN), Stevens-Johnsonsyndroom (SJS). Tumorlysissyndroom. Rabdomyolyse, myopathie. Nefrotisch syndroom. Hepatitis. Thyroïditis. Angio-oedeem. Reversibele posterieure-leuko-encefalopathiesyndroom (RPLS=PRES).

Verder zijn gemeld: aneurysma en -dissectie (mogelijk met fatale afloop).

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): dyspneu, hoest. Stomatitis, misselijkheid, braken, diarree, obstipatie, (boven)buikpijn. Verminderde eetlust. Infecties, zoals urineweginfectie, luchtweginfectie, gastro-enteritis en sepsis (< 1%). Hoofdpijn, duizeligheid. Rugpijn. Vermoeidheid, asthenie, koorts, perifeer oedeem. Huiduitslag (waaronder maculopapuleuze huiduitslag), jeuk, alopecia. Stijging ALAT, ASAT en bloedbilirubine. Leukopenie, neutropenie (bij ca. 74%; CTCAE-graad 3 of 4 bij ca. 59%), anemie.

Vaak (1-10%): syncope, verlengde QT-tijd. Dysgeusie, dyspepsie. Hepatotoxiciteit zoals hepatocellulaire schade, auto-immuunhepatitis en leverfalen. Erytheem, droge huid, vitiligo. Vertigo. Droge ogen, toegenomen traanvorming. Droge mond, orofaryngeale pijn. Hypocalciëmie, hypokaliëmie, hypofosfatemie. Trombocytopenie, febriele neutropenie, lymfopenie.

Verder is gemeld: toxische epidermale necrolyse (TEN).

Interacties

Midostaurine wordt uitgebreid gemetaboliseerd door CYP3A4. Combinatie met sterke CYP3A4-inductoren (bv. carbamazepine, fenytoïne, rifampicine, sint-janskruid) is gecontra-indiceerd. Wees voorzichtig met de combinatie met sterke CYP3A4-remmers (bv. claritromycine, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, cobicistat, ritonavir en sommige andere HIV-proteaseremmers).

Midostaurine en zijn metabolieten remmen en/of induceren in vitro diverse CYP-enzymen en transporters. In vivo lijkt midostaurine ten minste een matig sterke CYP3A4-inductor . Wees daarom voorzichtig met de combinatie met geneesmiddelen die een smalle therapeutische breedte hebben en voor een belangrijk deel worden gemetaboliseerd door CYP3A4/5 en daarnaast ook door CYP1A2, CYP2B6, CYP2D6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1. Zo ook voorzichtig zijn met de combinatie met geneesmiddelen die substraat zijn voor de transporters Pgp (bv. paclitaxel), BCRP (bv. atorvastatine), OATP1B1 (bv. digoxine) en/of BSEP omdat midostaurine deze in vitro beïnvloedt.

Wees voorzichtig met de combinatie met andere geneesmiddelen die het QT–interval verlengen zoals amiodaron, kinidine, disopyramide, sotalol, domperidon, tricyclische antidepressiva, sommige antipsychotica, methadon, macrolide antibiotica, fluorchinolonen, enkele antimycotica, selectieve serotonine 5HT₃-receptorantagonisten (granisetron, ondansetron). Overweeg QT-intervalbepalingen aan de hand van een ECG indien combinatie toch noodzakelijk is.

Het is onbekend of midostaurine de effectiviteit van hormonale anticonceptiva kan verlagen; daarom aanvullend een barrièremiddel toepassen.

Een dosis van 100 mg midostaurine bevat ca. 14 vol% watervrij ethanol, wat overeenkomt met 333 mg alcohol (= 8,4 ml bier of 3,5 ml wijn). Daarom midostaurine niet combineren met geneesmiddelen die niet met alcohol gebruikt kunnen worden zoals metronidazol en disulfiram.

Interacties

Wees voorzichtig met geneesmiddelen die eveneens bradycardie kunnen geven (bv. β-blokkers).

Alectinib en de actieve metaboliet M4 remmen Pgp en kunnen daarmee de plasmaconcentratie verhogen van geneesmiddelen die substraat zijn voor deze transporter. Wees daarom voorzichtig met de combinatie met geneesmiddelen die een substraat zijn voor Pgp én een smalle therapeutische breedte hebben zoals digoxine, dabigatran, sirolimus, everolimus, topotecan, nilotinib en lapatinib.

Alectinib en de actieve metaboliet M4 remmen de transporter BCRP. Hierdoor kunnen de plasmaspiegels stijgen van substraten voor BCRP zoals rosuvastatine, sulfasalazine, methotrexaat, topotecan, lapatinib en mitoxantron.

Omdat na metabolisering van alectinib door CYP3A4 een even actieve metaboliet ontstaat, blijkt combinatie met CYP3A4 remmers of -inductoren een relatief klein effect te hebben en is dosisaanpassing van alectinib niet nodig. Wees echter toch alert bij de combinatie met sterke CYP3A4-remmers (bijwerkingen) of -inductoren (verminderde werkzaamheid).

De werkzaamheid van orale anticonceptiva kan mogelijk verminderen.

Interacties

Let op: houdt met de beoordeling van de interacties rekening met de lange halfwaardetijd van vandetanib (19 dagen).

De combinatie met geneesmiddelen die het QT-interval verlengen is gecontra-indiceerd (bv. intraveneus erytromycine, mizolastine, moxifloxacine, arseentrioxide, klasse IA en III anti-aritmica) en combinatie wordt afgeraden met: ondansetron, methadon, haloperidol, chloorpromazine, sulpiride, zuclopentixol, pentamidine en lumefantrine.

Gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A4-inductoren (zoals carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital, rifampicine, sint-janskruid) vermijden omdat de plasmaconcentratie van vandetanib kan worden verlaagd. Gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A4-remmers (zoals itraconazol) blijkt weinig invloed te hebben op de farmacokinetiek van vandetanib.

Wees voorzichtig bij gelijktijdig gebruik van OCT2-substraten; de blootstelling aan metformine stijgt bijvoorbeeld met ca. 74%. Mogelijk is een dosisaanpassing van het OCT2-substraat nodig.

Wees voorzichtig bij gelijktijdig gebruik van Pgp-substraten zoals digoxine en dabigatran. De blootstelling aan digoxine stijgt met ca. 23%; bovendien kan digoxine, doordat het bradycardie veroorzaakt, de kans op QT-verlenging vergroten. Bij gelijktijdig gebruik met Pgp-substraten met een smalle therapeutische breedte (bv. digoxine, colchicine, dabigatran, aliskiren) klinisch monitoren op bijwerkingen van het substraat; mogelijk is een verlaging van de dosis nodig.

Interacties

Gelijktijdige toediening van sunitinib met krachtige remmers van CYP3A4 (zoals claritromycine, erytromycine, itraconazol, ritonavir, grapefruit- en pompelmoessap) kan de concentratie van sunitinib verhogen. Gelijktijdig gebruik met krachtige inductoren van CYP3A4 (zoals carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, rifampicine, sint-janskruid) kan de concentratie van sunitinib verlagen. Combinatie met krachtige CYP3A4-remmers en inductoren vermijden. Als vermijden niet mogelijk is, de dosering aanpassen, zie Dosering.

Wees voorzichtig bij de combinatie met geneesmiddelen die het QT-interval verlengen (o.a. kinidine, disopyramide, sotalol, tricyclische antidepressiva, sommige antipsychotica, macrolide antibiotica, fluorchinolonen, enkele azool-antimycotica).

Bij gelijktijdige behandeling met antistollingsmiddelen, wordt periodieke controle van bloedplaatjes, INR en een lichamelijk onderzoek aanbevolen.

Vanwege de kans op hypoglykemie tijdens de behandeling met sunitinib, regelmatig de bloedglucosespiegel controleren en zonodig de dosering van bloedglucoseverlagende geneesmiddelen aanpassen.

Wees voorzichtig bij voorafgaand of gelijktijdig gebruik van intraveneus toegediende bisfosfonaten vanwege toename van de kans op osteonecrose van de kaak.

Bij gelijktijdig gebruik met temsirolimus kan dosis-limiterende toxiciteit optreden, zoals graad 3 of 4 erythemateuze maculopapuleuze huiduitslag en ernstige jicht of cellulitis.

Interacties

Ribociclib wordt in belangrijke mate gemetaboliseerd door CYP3A4. Combinatie met sterke CYP3A4-remmers (zoals claritromycine, itraconazol, posaconazol, voriconazol, sommige HIV-proteaseremmers, grapefruit-/pompelmoessap)) vermijden. Indien een sterke CYP3A4-remmer toch noodzakelijk is, moet de dosis van ribociclib worden verlaagd (zie de rubriek Dosering). De aanbevolen dosisaanpassingen zijn echter niet in klinisch onderzoek onderzocht; daarom zorgvuldig controleren op bijwerkingen door ribociclib. Bij combinatie met een matig-sterke CYP3A4-remmer (zoals erytromycine, fluconazol, verapamil, diltiazem, apepritant) hoeft de dosis van ribociclib niet te worden aangepast; controleer echter in dat geval ook extra op bijwerkingen.

Vermijd gelijktijdig gebruik met tamoxifen, omdat de blootstelling aan tamoxifen ongeveer tweemaal hoger wordt.

Vermijd combinatie met sterke CYP3A4-inductoren (zoals rifampicine, fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital, sint-janskruid) vanwege een verlaging van de blootstelling aan ribociclib. Bij combinatie met minder sterke inductoren zoals efavirenz is er een kans op verminderde werkzaamheid, vooral bij toegepaste lagere doses ribociclib (400 mg of 200 mg 1×/dag).

Ribociclib is zelf een matig tot sterke CYP3A4-remmer (matig-sterk bij een dosis van 400 mg, sterk bij een dosis van 600 mg). Wees daarom voorzichtig of vermijd de combinatie met geneesmiddelen die in belangrijke mate door CYP3A4 worden gemetaboliseerd én een nauwe therapeutische breedte hebben zoals alfuzosine, domperidon, kinidine, ciclosporine, sirolimus, tacrolimus, everolimus, sommige statinen, alfentanil, fentanyl, methadon, carbamazepine, alprazolam, oraal midazolam, pimozide, quetiapine, ergotamine, vinca-alkaloïden, PDE-5-remmers, sommige calciumantagonisten en sommige HIV-proteaseremmers.

Mogelijk remt ribociclib de geneesmiddeltransporters Pgp, BCRP, OAT1B1/1B3, OCT1, OCT2, MTE1 en BSEP (op basis van in vitro-gegevens). Wees voorzichtig en controleer op bijwerkingen bij de combinatie met geneesmiddelen die gebruik maken van deze transporters en tevens een smalle therapeutische breedte hebben zoals digoxine, pravastatine, rosuvastatine en metformine.

Vermijd de combinatie met andere geneesmiddelen die het QT-interval verlengen zoals amiodaron, kinidine, disopyramide, sotalol, domperidon, tricyclische antidepressiva, sommige antipsychotica, methadon, macrolide antibiotica, fluorchinolonen, enkele antimycotica, chloroquine, pimozide, selectieve serotonine 5HT₃- receptorantagonisten (granisetron, ondansetron).

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens onvoldoende gegevens. Bij dieren aanwijzingen voor schadelijkheid (afname van skeletossificatie en gewicht van foetus). Verder zijn gezien o.a. een verstoorde bevalling, minder jongen per nest en postnatale ontwikkelingsstoornissen zoals versneld openen van de ogen en een latere ontwikkeling van de schrikreflex op geluid.
Advies: Gebruik ontraden.
Vruchtbaarheid: Bij dieren is midostaurine geassocieerd met verminderde vruchtbaarheid (testiculaire degeneratie en atrofie, afgenomen motiliteit van sperma, oligo- en aspermie, verminderd aantal zwangerschappen, - innestelingen, - levende embryo's en toegenomen resorpties).
Overig: Vruchtbare vrouwen wordt aangeraden binnen zeven dagen vóór aanvang van gebruik een zwangerschap uit te sluiten. Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste 4 maanden na de therapie. Het is onbekend of midostaurine de effectiviteit van hormonale anticonceptiva kan verlagen; daarom aanvullend een barrièremiddel toepassen.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens onbekend. Bij dieren bij supratherapeutische doseringen aanwijzingen voor schadelijkheid (kleine foetussen met vertraagde botvorming, skeletafwijkingen, kleine orgaanafwijkingen, verlies van embryo/foetus).
Advies: Gebruik ontraden.
Overig: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste 3 maanden na de therapie. De werkzaamheid van orale anticonceptiva kan mogelijk verminderen.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren schadelijk gebleken (vertraagde foetale ontwikkeling, vroegtijdige ossificatie, cardiale bloedvatafwijkingen).
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.
Vruchtbaarheid: Bij dierstudies is verminderde vrouwelijke vruchtbaarheid gevonden, maar geen effect op de mannelijke vruchtbaarheid.
Overig: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste vier maanden na de therapie.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren is bij hogere dosering sunitinib (2,7-5,5 keer de systemische blootstelling van therapeutische doses) schadelijk gebleken (skeletmisvormingen van vooral wervels, een gespleten gehemelte of lip). Tevens verminderd aantal foetussen door toename van aantal resorpties en van post-implantatieverliezen.
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.
Vruchtbaarheid: In dieronderzoek heeft sunitinib effect gehad op de mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid; bij de mannelijke vruchtbaarheid echter met achttienmaal hogere doses dan klinisch gebruikelijk is.
Overige: Een vruchtbare vrouw dient effectieve anticonceptieve maatregelen te nemen tijdens de behandeling.

Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens onbekend. Bij dieren misvormingen en varianten van uitwendige en inwendige organen en het skelet. Tevens lager gewicht van de foetus.
Advies: Gebruik ontraden.
Vruchtbaarheid: Bij dieren zijn bij therapeutische doseringen antiproliferatieve effecten op de kiemcellen in de testes waargenomen, met als gevolg atrofie van de tubuli seminiferi.
Overig: Een mogelijk nog vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen tijdens én tot ten minste 21 dagen na de therapie; tevens vóór aanvang van de behandeling zwangerschap uitsluiten.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Bij dieren ja (midostaurine en de 2 actieve metabolieten). Een nadelig effect op de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Het geven van borstvoeding ontraden gedurende en ten minste 4 maanden na de therapie.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Het geven van borstvoeding ontraden.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Ja, bij dieren. Bij dieren is na het zogen vandetanib aangetroffen in het plasma van de jongen. Een nadelig effect op de zuigeling bij de mens kan niet worden uitgesloten.
Advies: Het gebruik van het middel of het geven van borstvoeding is gecontra–indiceerd.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Ja, bij dieren. Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Het geven van borstvoeding ontraden.

Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Bij dieren ja, met een hogere concentratie ribociclib in de moedermelk ten opzichte van het bloedplasma.
Advies: Geen borstvoeding geven tot ten minste 21 dagen na de laatste dosis.

Contra-indicaties

Zie de rubriek Interacties.

Contra-indicaties

QT_c-interval > 480 ms;
aangeboren verlengd QT_c-syndroom.

Zie voor meer contra-indicaties de rubrieken Lactatie en Interacties.

Contra-indicaties

overgevoeligheid voor soja of pinda.

Waarschuwingen en voorzorgen

Midostaurine is niet onderzocht bij acute promyelocytenleukemie.

QT-verlenging is waargenomen. Wees voorzichtig bij risicofactoren voor QT-verlenging zoals hypokaliëmie, hypocalciëmie, hypomagnesiëmie, relevante hartziekte, bradycardie, comedicatie met geneesmiddelen die QT-interval verlengen en congenitale of verworven QT-verlenging. Zie ook de rubriek Interacties.

Hartfalen: Bij de indicaties ASM, SM-AHN en MCL komen hartfalen (soms fataal) en tijdelijke dalingen van de LVEF voor. Wees zeer voorzichtig bij risicopatiënten en controleer bij aanvang van de behandeling en op klinische indicatie tijdens de behandeling de LVEF. Patiënten met pre-existent symptomatisch hartfalen zijn in de klinische onderzoeken niet geïncludeerd.

Neutropenie en infectierisico: vóór aanvang van de behandeling en regelmatig tijdens de behandeling een leukocytendifferentiatie uitvoeren; een onderbreking van de behandeling kan nodig zijn. De behandeling definitief staken bij terugkerende of langdurige, ernstige neutropenie. Eerst een eventuele actieve, ernstige infectie onder controle brengen alvorens met de behandeling te beginnen. Controleer nauwgezet op het ontstaan van tekenen en symptomen van een infectie en neem zonodig passende maatregelen.

Interstitiële longziekte: let op verergering van bestaande longklachten of het ontstaan van nieuwe pulmonale symptomen. Bij het optreden van longklachten die wijzen op een interstitiële longziekte (ILD) of pneumonitis de behandeling onderbreken en de oorzaak onderzoeken; bij vaststelling van behandelinggerelateerde ILD of een pneumonitis ≥ graad 3 (CTCAE) de behandeling definitief staken.

Maag-darmstoornissen: deze komen zeer vaak voor. Vooral bij de indicaties ASM, SM-AHN en MCL leidden deze bijwerkingen in het klinisch onderzoek tot een dosisaanpassing, onderbreken of staken van de behandeling. Deze bijwerkingen treden vooral op tijdens de eerste 6 maanden van de behandeling. Overweeg ondersteunende, profylactische geneesmiddelen. Ook de hulpstof macrogolglycerolhydroxystearaat kan maagklachten en diarree veroorzaken.

Onderzoeksgegevens: er zijn zeer weinig gegevens over toepassing bij een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min) en geen gegevens bij eindstadium nierfalen. Er zijn geen gegevens over het gebruik bij een ernstige leverfunctiestoornis (Child Pughscore 10–15). Er is beperkte ervaring bij AML-patiënten van 60–70 jaar en geen ervaring bij patiënten > 70 jaar. In zijn algemeenheid midostaurine alleen gebruiken indien de patiënt met een leeftijd ≥ 60 jaar in aanmerking komt voor intensieve inductiechemotherapie en een adequate performance status (ECOG) hebben, zonder significante comorbiditeiten. De werkzaamheid en veiligheid zijn niet vastgesteld bij kinderen (< 18 jaar).

Waarschuwingen en voorzorgen

Bradycardie kan optreden. Controleer op klinische indicatie hartslag en bloeddruk. Wees voorzichtig met geneesmiddelen die eveneens bradycardie kunnen geven en met antihypertensiva.

Leverfunctie: een stijging van ALAT en ASAT van > 5× ULN en van bilirubine van > 3× de ULN komt voor. De meerderheid van deze gevallen ontstaat binnen de eerste 3 maanden van de behandeling. Ook is geneesmiddelgeïnduceerd leverletsel (met CTCAE graad 3–4 ASAT/ALAT-verhogingen) gemeld. Controleer daarom vóór de behandeling en gedurende de eerste 3 maanden elke 2 weken de leverfunctie (ASAT, ALAT, totaal bilirubine) en daarna op klinische indicatie. Bij een ernstige leverfunctiestoornis wordt een lagere dosis aanbevolen, zie dosering.

Myalgie komt zeer vaak voor. CTCAE graad 3 myalgie komt bij ca. 1% van de patiënten voor; de mediane tijd tot optreden hiervan is ca. 14 dagen. Gedurende de eerste maand van de behandeling elke 2 weken de CK-waarden bepalen en verder indien klinisch geïndiceerd. Laat de patiënt zich melden bij onverklaarbare spierpijn of spierzwakte. Gebaseerd op de ernst van myalgie of CK-verhoging kan de behandeling onderbroken worden met een herstart in dezelfde of een lagere dosering.

Interstitiële longziekte: let op verergering van bestaande longklachten of het ontstaan van nieuwe pulmonale symptomen. Bij het optreden van longklachten die wijzen op een interstitiële longziekte (ILD) zoals pneumonitis de behandeling staken en de oorzaak onderzoeken; bij vaststelling van behandelinggerelateerde ILD de behandeling definitief staken.

Adviseer patiënten in verband met de kans op fotosensibilisatie langdurige blootstelling aan de zon te vermijden gedurende en ten minste 7 dagen na beëindigen van de behandeling. Het gebruik van een breedspectrum (UVA/UVB)-zonnebrandcrème en lippenbalsem (SPF ≥ 50) wordt geadviseerd.

Onderzoeksgegevens: de werkzaamheid en veiligheid zijn niet vastgesteld bij kinderen (< 18 j.), ouderen (> 80 j.) en bij een hoog lichaamsgewicht (> 130 kg). Alectinib is niet onderzocht bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis; echter het wordt nauwelijks geëlimineerd door de nieren, dus een dosisaanpassing is niet nodig.

Waarschuwingen en voorzorgen

RET-mutaties: vlak vóór starten met vandetanib, wordt een test op RET ('rearranged during transfection')-mutaties aangeraden, omdat vandetanib bij een patiënt zonder RET-mutatie mogelijk verminderd werkzaam is. Evalueer of het eventuele voordeel van de therapie dan nog opweegt tegen de kans op (ernstige) bijwerkingen.

QT-verlenging: gebruik van vandetanib gaat zeer vaak gepaard met aanzienlijke en concentratie-afhankelijke QT-verlenging. De eerste verlenging treedt meestal op gedurende de eerste 3 maanden van de behandeling, maar kán ook later optreden. Om deze reden zijn contra-indicaties geformuleerd (zie de rubrieken Contra-Indicaties en Interacties) en mag vandetanib niet worden toegediend bij een voorgeschiedenis van 'torsade de pointes', tenzij alle risicofactoren daarvoor zijn verholpen. De veiligheid en werkzaamheid zijn niet (voldoende) onderzocht bij een voorgeschiedenis van ventriculaire aritmie. Controleer vóór en tijdens de behandeling, in elk geval na 1, 3, 6 én 12 weken, én daarna driemaandelijks gedurende 1 jaar, de elektrolytenbalans (K, Ca en Mg), TSH en beoordeel het ECG. Dit schema ook aanhouden na een dosisverlaging vanwege een verlenging van het QT-interval óf na een onderbreking van de behandeling langer dan 2 weken. Controleer extra bij (verergering van) diarree, dehydratie en/of nierinsufficiëntie.

Hypertensie treedt zeer vaak op en kan overgaan in een hypertensieve crisis. Vandetanib mag alleen worden gebruikt als de bloeddruk voldoende onder controle kan worden gehouden. Controleer regelmatig de bloeddruk; bij verhoging kan dosisverlaging óf onderbreking van de behandeling noodzakelijk zijn.

Aneurysma en arteriële dissectie: de kans hierop is groter bij gebruik van remmers van de VEGF-route, ook indien geen sprake is van hypertensie. Weeg voor aanvang van de behandeling af of bij aanwezigheid van risicofactoren (bv. hypertensie, een voorgeschiedenis van aneurysma) een behandeling met vandetanib is geïndiceerd.

Controleer ook regelmatig op symptomen van hartfalen. Tijdelijk of definitief staken van de behandeling kán nodig zijn. Het is mogelijk dat het ontstane hartfalen niet meer reversibel is. De veiligheid en werkzaamheid zijn niet (voldoende) onderzocht bij een voorgeschiedenis van een myocardinfarct.

Interstitiële longziekte/pneumonitis: bij optreden van symptomen als dyspneu, hoesten en koorts de behandeling onderbreken en een onderzoek instellen naar interstitiële longziekte (ILD). Bij bevestiging van de diagnose ILD de behandeling definitief staken.

Leverfunctie: tijdens de behandeling komt stijging van het ALAT vaak voor. Deze verdwijnt doorgaans tijdens voortzetting van de behandeling, soms kan een onderbreking van de behandeling nodig zijn. Controleer periodiek de waarde van het ALAT. De veiligheid en werkzaamheid zijn niet (voldoende) onderzocht bij een leverfunctiestoornis (gedefinieerd als een waarde van bilirubine > 1,5 × ULN.) Gebruik door volwassenen en kinderen bij een leverfunctiestoornis met deze bilirubinewaarden wordt niet aanbevolen (tenzij er sprake is van het syndroom van Gilbert); ook kan vandetanib worden gebruikt bij een leverstoornis met een ALAT, ASAT of AF > 2,5 × ULN, of > 5,0 × ULN, als deze waarden naar het oordeel van de arts in verband staan met uitzaaiingen in de lever.

Wees voorzichtig bij hersenmetastasen vanwege meer kans op intracraniële bloedingen.

Reversibele posterieure-leuko-encefalopathiesyndroom: maak een MRI-scan van de hersenen bij symptomen als convulsies, hoofdpijn, verwardheid en visusstoornissen, omdat deze kunnen passen bij de bijwerking reversibele posterieure-leuko-encefalopathiesyndroom (RPLS).

Ernstige huidreacties en fotosensibilisatie: vanwege de kans op ernstige huidreacties de patiënt onmiddellijk contact laten opnemen bij eerste tekenen van ernstige overgevoeligheidsreacties zoals blaas-, blaar- en schilfervorming. Lichte tot matige huidreacties kunnen symptomatisch worden behandeld, zonodig kan de dosis worden verlaagd óf de therapie onderbroken. Bij ernstige huidreacties de therapie staken en de patiënt doorverwijzen naar een gespecialiseerde arts. Bescherm tevens de huid tegen de zon (beschermende kleding, breedspectrum-zonnebrandcrème en lippenbalsem) vanwege mogelijke fotosensibilisatie.

Onderzoeksgegevens: Er is geen ervaring bij kinderen < 9 jaar met erfelijk medullair schildkliercarcinoom. De veiligheid en werkzaamheid zijn verder niet (voldoende) onderzocht bij:

een calcitoninespiegel < 500 picog/ml;
ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min);
ouderen > 75 jaar;
kinderen < 5 jaar.

Waarschuwingen en voorzorgen

Cardiovasculaire bijwerkingen: vóór en regelmatig tijdens de behandeling de bloeddruk controleren en hypertensie adequaat behandelen; bij ongecontroleerde ernstige hypertensie de behandeling tijdelijk staken. Cardiovasculaire complicaties (waarvan enkele fataal) zijn gemeld zoals myocardischemie, hartfalen, myocarditis, myocardinfarct, cardiomyopathie en aorta-aneurysma en -dissectie. Wees uiterst voorzichtig bij aanwezigheid van risicofactoren voor deze aandoeningen of bij een voorgeschiedenis van dergelijke aandoeningen. Patiënten met een recente (< 12 mnd.) cardiale voorgeschiedenis (bv. ernstige of instabiele angina pectoris, myocardinfarct, coronaire/perifere bypass-operatie, symptomatisch hartfalen, CVA, TIA of longembolie) waren niet geïncludeerd in de klinische onderzoeken. Controleer alle patiënten regelmatig op tekenen van hartfalen en evalueer de linkerventrikelfunctie. Overweeg bij alle patiënten een bepaling van de uitgangswaarde van de linkerventrikelejectiefractie. Bij ontwikkeling of achteruitgang van hartfalen staken van de behandeling met sunitinib overwegen. De dosering onderbreken of verlagen bij een ejectiefractie < 50% of > 20% onder de uitgangswaarde zonder klinisch bewijs voor hartfalen. Wees voorzichtig bij een voorgeschiedenis van QT-intervalverlenging, bestaande hartziekte, bradycardie, een elektrolytstoornis of het gebruik van geneesmiddelen waarvan bekend is dat zij het QT-interval verlengen (zie ook rubriek Interacties).

Bloedbeeld: naast (ernstige) infecties kunnen zowel bloedingen als trombo-embolische complicaties optreden. Vooral neusbloedingen komen voor, maar ook plotseling optredende tumorbloedingen. Aan het begin van elke behandelcyclus is een volledige telling van bloedcellen vereist. Vooral bij gelijktijdige behandeling met antistollingsmiddelen, wordt periodieke controle van de bloedplaatjes en PT of INR en een lichamelijk onderzoek aanbevolen.

Aneurysma en arteriële dissectie: de kans hierop is groter bij gebruik van remmers van de VEGF-route, ook indien geen sprake is van hypertensie. Weeg voor aanvang van de behandeling af of bij aanwezigheid van risicofactoren (bv. hypertensie, een voorgeschiedenis van aneurysma) een behandeling met sunitinib is geïndiceerd.

Hepatotoxiciteit: leverfunctietesten uitvoeren (ALAT, ASAT en bilirubine) vóór aanvang van de behandeling, gedurende elke behandelcyclus en wanneer klinisch aangewezen. De behandeling staken bij verschijnselen of symptomen van leverfalen. De veiligheid en werkzaamheid zijn niet onderzocht bij een ernstig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 10–15).

Nefrotoxiciteit: risicofactoren voor de ontwikkeling van een nierfunctiestoornis of nierfalen zijn (behalve een eventueel bestaand niercelcarcinoom) hoge leeftijd, diabetes mellitus, hypertensie, hartfalen, dehydratie/hypovolemie, een bestaande nierfunctiestoornis, rabdomyolyse en comedicatie met nefrotoxische geneesmiddelen, Het wordt aanbevolen een uitgangswaarde-urineanalyse uit te voeren en tijdens de behandeling regelmatig te controleren op de ontwikkeling of verergering van proteïnurie. De veiligheid van sunitinib is niet onderzocht bij milde tot ernstige proteïnurie. De behandeling staken bij optreden van nefrotisch syndroom.

Een nulmeting van de schildklierfunctie bij alle patiënten wordt aanbevolen. De behandeling met sunitinib alleen starten indien een bestaande hypo- of hyperthyroïdie adequaat is behandeld. Tijdens de behandeling iedere 3 maanden de schildklierfunctie controleren en nauwgezet controleren op verschijnselen of symptomen van een schildklierdisfunctie. Hypothyroïdie kan zowel vroeg als laat tijdens de behandeling optreden. Gevallen van hyperthyroïdie, gevolgd door hypothyroïdie, en gevallen van thyroïditis zijn gemeld.

Osteonecrose: overweeg een gebitsonderzoek en eventueel preventieve tandheelkunde vóór beginnen van de behandeling, in verband met de kans op osteonecrose van de kaak; vermijd invasieve tandingrepen. De kans op osteonecrose is groter bij voorafgaand of gelijktijdig gebruik van intraveneus toegediende bisfosfonaten.

Overweeg de diagnose trombotische microangiopathie (TMA) bij optreden van koorts, fluctuerende neurologische manifestatie, nierinsufficiëntie, vermoeidheid, een hemolytische anemie en trombocytopenie. Bij ontwikkeling van TMA de behandeling met sunitinib onmiddellijk staken.

Vanwege de kans op ernstige huidreacties de patiënt onmiddellijk contact laten opnemen bij eerste tekenen van ernstige overgevoeligheidsreacties zoals progressieve huiduitslag, vaak met blaas-, blaar- en schilfervorming. Bij ernstige overgevoeligheidsreacties de behandeling onderbreken. Bij bevestiging van de diagnose Stevens-Johnsonsyndroom of toxische epidermale necrolyse de behandeling niet meer hervatten. De behandeling eveneens staken indien zich een necrotiserende fasciitis ontwikkelt.

Laat de patiënt zich onmiddellijk melden bij eerste tekenen van pancreatitis zoals, vooral aanhoudende buikpijn, die ernstig kán zijn en naar de rug kan uitstralen, en mogelijk ook misselijkheid, braken, diarree en koorts. Bij vermoeden van pancreatitis de behandeling staken.

Reversibel posterieur leuko-encefalopathiesyndroom; bij optreden van hoofdpijn, insult, lethargie, verwardheid, blindheid en andere visuele en neurologische stoornissen, en soms tevens lichte tot ernstige hypertensie de behandeling onderbreken en de diagnose reversibel posterieur leuko-encefalopathiesyndroom (RPLS) uitsluiten.

Bij het ontstaan van een fistel de behandeling onderbreken. Er is weinig informatie over het continue gebruik van sunitinib bij bestaande fistels.

Vanwege een mogelijk verstoorde wondgenezing wordt aanbevolen de behandeling te onderbreken indien een grote operatieve ingreep noodzakelijk is.

Er zijn weinig gegevens over de veiligheid en werkzaamheid bij kinderen (< 18 jaar). Enige informatie hierover is te vinden in de officiële productinformatie CBG/EMA (rubrieken 4.8, 5.1 en 5.2), zie de link 'Zie ook'.

Waarschuwingen en voorzorgen

Verlenging QT-interval: vóór aanvang van de behandeling het ECG beoordelen en de behandeling alleen starten indien de QT_cF-tijd < 450 ms bedraagt. Na aanvang van de behandeling na ca. 14 dagen (eerste cyclus) opnieuw een ECG maken en tevens bij het begin van de tweede cyclus, daarna indien geïndiceerd. Onderbreek de behandeling bij een QT_cF-tijd > 480 ms, totdat de QT_cF-tijd weer ≤ 480 ms is en hervat de behandeling dan op een lager dosisniveau. Staak definitief de behandeling bij verlenging van de QT_cF-tijd > 500 ms óf bij een verandering van > 60 ms ten opzichte van de uitgangswaarde, wanneer deze afwijkingen optreden in combinatie met 'torsade de pointes' of polymorfe ventriculaire tachycardie of verschijnselen/klachten van een ernstige ritmestoornis. In klinisch onderzoek was de mediane tijd tot optreden van een verlenging van de QT_cF-tijd > 480 ms ca. 15 dagen. Het gebruik vermijden bij patiënten met een aanzienlijke kans op of al bestaande verlenging van de QT_c-tijd. Dit betreft o.a. patiënten met:

lange QT-tijdsyndroom;
significante hartaandoeningen of hartaandoeningen die niet afdoende onder controle zijn waaronder een recent myocardinfarct, congestief hartfalen, angina pectoris en bradyaritmie;
elektrolytstoornissen zoals hypocalciëmie, hypomagnesiëmie en hypokaliëmie;
comedicatie met andere geneesmiddelen die het QT-interval verlengen (zie de rubriek Interacties).

Elektrolytstoornissen: serumelektrolyten bepalen (inclusief kalium, calcium, magnesium en fosfor) vóór aanvang van de behandeling en bij het begin van de eerste 6 cycli en daarna indien klinisch geïndiceerd. Corrigeer elektrolytstoornissen vóór en tijdens de behandeling.

Neutropenie is de meest gemelde bijwerking: bij ca. 74%, CTCAE-graad 3 of 4 bij ca. 60%. De mediane tijd tot het optreden van neutropenie is ca. 16 dagen. Daarom vóór aanvang van de behandeling een volledig bloedbeeld bepalen, daarna elke twee weken gedurende de eerste 2 cycli, vervolgens bij het begin van elk van de volgende 4 cycli en daarna indien klinisch geïndiceerd. Onderbreking van de behandeling, dosisverlaging of op termijn (bij noodzaak tot een derde keer dosisverlaging) kan definitief staken van de behandeling nodig zijn.

Hepatobiliaire toxiciteit: vóór aanvang van de behandeling leverfunctietesten uitvoeren (ALAT, ASAT, bloedbilirubine), daarna elke twee weken gedurende de eerste 2 cycli, vervolgens bij het begin van elk van de volgende 4 cycli en daarna indien klinisch geïndiceerd. Bij afwijkingen met CTCAE-graad ≥ 2 vaker controleren. Onderbreking van de behandeling, dosisverlaging of definitief staken van de behandeling kan nodig zijn. De mediane tijd tot optreden van graad 3- of 4 -verhogingen van ALAT of ASAT is ca. 57 dagen.

Ernstige huidreacties: toxische epidermale necrolyse (TEN) is gemeld. Bij symptomen van ernstige huidreacties, zoals gevorderde en uitgebreide huiduitslag, vaak met blaren of mucosale laesies, de behandeling onmiddellijk staken.

Onderzoeksgegevens: er zijn geen gegevens over de werkzaamheid en veiligheid bij matig tot ernstig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 7–15). De werkzaamheid en veiligheid bij kinderen (< 18 j.) is niet vastgesteld; gezien de geregistreerde indicatie is er geen relevante toepassing bij kinderen.

Overdosering

Symptomen
(bij enkelvoudige doses van maximaal 600 mg) diarree, buikpijn, braken.

Therapie
Neem voor meer informatie over een vergiftiging met midostaurine contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Overdosering

Neem voor meer informatie over een vergiftiging met alectinib contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Overdosering

Symptomen
verlenging QT-tijd; tevens misselijkheid en braken en hematologische toxiciteit (neutropenie, trombocytopenie).

Neem voor meer informatie over een vergiftiging met ribociclib contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Proteïnekinaseremmer. Remt de werking van verschillende receptortyrosinekinasen, waaronder FLT3- en KIT-kinase. Door remming van de FLT3-receptorsignalering induceert midostaurine stopzetting van de celcyclus en apoptose in leukemische cellen met expressie van FLT3 ITD- of TDK-gemuteerde receptoren of overexpressie van FLT3-wildtype-receptoren. In vitro remt midostaurine D816V-gemuteerde KIT-receptoren en in veel mindere mate KIT-wildtype-receptoren. Door de remming van D816V-gemuteerde KIT-receptoren remt midostaurine mestcelproliferatie en -overleving en histamineafgifte. Midostaurine remt tevens verscheidene andere receptorkinasen zoals PDGFR, VEGFR2 en leden van de serine/threoninekinasefamilie PKC (proteïnekinase C) met als gevolg een groeistop van cellen. Combinatie met chemotherapie (cytarabine, doxorubicine, idarubicine en daunorubicine) resulteerde in een synergistische remming van de celgroei bij FLT3-ITD-gemuteerde AML-cellijnen.

Kinetische gegevens

Resorptie	bij inname met een standaard maaltijd neemt de resorptie met ca. 22% toe, met een vetrijke maaltijd met ca. 59%; de piekconcentraties nemen met ca. 25% af.
T _max	1–3 uur.
Overig	distributie voornamelijk in bloedplasma.
Eiwitbinding	> 98% (albumine, α1-zuur-glycoproteïne en lipoproteïne).
Metabolisering	uitgebreid; via CYP3A4 tot o.a. twee actieve metabolieten (samen ca. 66% van de totale plasmablootstelling na 96 uur). De actieve metabolieten worden ook door CYP3A4 gemetaboliseerd.
Eliminatie	voornamelijk met de feces voornamelijk als metabolieten (ca. 78%; onveranderd 3%). Met de urine < 4%.
T _1/2el	ca. 21 uur (midostaurine), 32 uur (actieve metaboliet 1), 471 uur (ca. 20 dagen, actieve metaboliet 2).

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Eigenschappen

Proteïnekinaseremmer. Remt zeer selectief en krachtig ALK- en RET-tyrosinekinasen. In preklinisch onderzoek leidde remming van de ALK-tyrosinekinase-activiteit tot blokkering van daaropvolgende signaalroutes, waaronder STAT 3 en P13K/AKT, en tot de inductie van tumorceldood (door apoptose). Alectinib vertoont activiteit tegen mutante vormen van het ALK-enzym, waaronder mutaties die verantwoordelijk zijn voor resistentie tegen crizotinib.

Kinetische gegevens

F	ca. 37% (niet-nuchtere condities).
T _max	4–6 uur (niet-nuchter).
V _d	ca. 6,8 l/kg.
Overig	uitgebreide verdeling in de weefsels.
Eiwitbinding	> 99% (alectinib, actieve metaboliet M4).
Metabolisering	gedeeltelijk, in de lever; voornamelijk door CYP3A4 tot o.a. de even actieve metaboliet M4. De metaboliet wordt eveneens voornamelijk door CYP3A4 verder omgezet.
Eliminatie	voornamelijk met de feces (ca. 84% onveranderd, ca. 6% als actieve metaboliet M4), met de urine ca. 0,5%.
T _1/2el	ca. 33 uur (alectinib), 31 uur (actieve metaboliet M4).

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Eigenschappen

Tyrosinekinaseremmer. Vandetanib remt de tyrosinekinase-activiteit van zowel EGFR (epidermale groeifactorreceptor) als VEGFR-2 (vasculaire endotheliale groeifactorreceptor–2) als RET ('rearranged during transfection', een receptor voor de 'glial cell line-derived neurotrophic factor' (GDNF) familie). Vermindert de angiogenese die door de tumorcel geïnduceerd wordt, de vaatpermeabiliteit en de microvatdichtheid in de tumor, waardoor tumorgroei geremd wordt.

Kinetische gegevens

T _max	4–10 uur.
V _d	106 l/kg.
Eiwitbinding	90–94%.
Metabolisering	in de lever, gedeeltelijk door CYP3A4 en door mono-oxygenase enzymen.
Eliminatie	met de feces (ca. 64%) en de urine (ca. 36%).
T _1/2	ca. 19 dagen.

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Eigenschappen

Proteïnekinaseremmer. Sunitinib remt verschillende receptortyrosinekinasen die betrokken zijn bij de tumorgroei, neoangiogenese en metastatische progressie: vasculaire endotheliale groeifactorreceptoren (VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3), receptoren van aan bloedplaatjes afgeleide groeifactoren ('platelet derived growthfactor receptor', PDGFR α en β), de stamcelfactorreceptor KIT, Fms-achtige tyrosinekinase-3 (FLT3), de kolonie-stimulerende-factor receptor CSF-1R en de van de gliacellijn afkomstige neurotrofische factorreceptor RET ('rearranged during transfection').

Kinetische gegevens

T _max	6–12 uur.
V _d	32 l/kg.
Eiwitbinding	95% (sunitinib), 90% (primaire actieve metaboliet).
Metabolisering	in de lever, voornamelijk door CYP3A4 tot de primaire (vergelijkbaar) actieve metaboliet desethylsunitinib, die door CYP3A4 verder wordt gemetaboliseerd.
Eliminatie	vnl. als sunitinib en actieve metaboliet; met de feces (61%) en de urine (16%).
T _1/2el	40–60 uur (sunitinib) en 80–110 uur (primaire actieve metaboliet).

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Eigenschappen

Proteïnekinaseremmer. Remt selectief cyclineafhankelijke kinase (CDK) 4 en 6. Na activering van de kinasen door binding aan cycline D-eiwitten (D-CDK4/6-complex) spelen deze een belangrijke rol in de progressie van de celcyclus via fosforylering van het retinoblastoomeiwit (pRb). Toediening van ribociclib leidt tot een verminderde fosforylering van pRb met als gevolg een stilstand van de celcyclus in de G1-fase en tot verminderde celproliferatie in borstkankercellijnen. Bij oestrogeenpositief mammacarcinoom werkt de combinatie ribociclib+anti-oestrogeen beter dan de afzonderlijke stoffen. Ribociclib werkt beter bij oestrogeenpositieve borstkankercellijnen dan bij oestrogeennegatieve.

Kinetische gegevens

T _max	1–4 uur.
V _d	ca. 15,6 l/kg.
Metabolisering	in grote mate; via CYP3A4 en daarna diverse fase II reacties.
Eliminatie	zowel met de feces (ca. 69%; 17% onveranderd) als de urine (ca. 23%; 12% onveranderd).
T _1/2el	30–55 uur.

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd