Samenstelling
Tyruko XGVS Aanvullende monitoring Sandoz bv
- Toedieningsvorm
- Concentraat voor infusievloeistof
- Sterkte
- 20 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- flacon 15 ml
Tysabri XGVS Biogen Netherlands
- Toedieningsvorm
- Concentraat voor infusievloeistof
- Sterkte
- 20 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- flacon 15 ml
Tysabri Biogen Netherlands
- Toedieningsvorm
- Concentraat voor infusievloeistof
- Sterkte
- 150 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- wegwerpspuit 1,0 ml
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Ocrevus XGVS Roche Nederland bv
- Toedieningsvorm
- Concentraat voor oplossing voor infusie
- Sterkte
- 30 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- flacon 10 ml
De uiteindelijke concentratie van het geneesmiddel na verdunning bedraagt circa 1,2 mg/ml.
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Fingolimod
(als hydrochloride)
Bijlage 2
Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Capsule
- Sterkte
- 0,5 mg
Gilenya
(als hydrochloride)
Bijlage 2
Novartis Europharm ltd.
- Toedieningsvorm
- Capsule
- Sterkte
- 0,25 mg, 0,5 mg
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Mayzent
(als fumaarzuur)
Bijlage 2
Aanvullende monitoring
Novartis Europharm ltd.
- Toedieningsvorm
- tablet, filmomhuld
- Sterkte
- 0,25 mg, 2 mg
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Als acute aanvalsbehandeling bij een aanval/relaps van multiple sclerose kan een stootkuur met methylprednisolon worden overwogen.
(Peg)interferon β, glatirameer, ozanimod, ponesimod, teriflunomide en dimethylfumaraat (of diroximelfumaraat) zijn eerstelijns ziektemodificerende middelen (DMD’s, disease modifying drugs) voor de onderhoudsbehandeling van ambulante patiënten (EDSS 0–5) met ‘relapsing’ multiple sclerose (RMS). Ze verminderen de frequentie van de exacerbaties, nieuwe laesies gezien bij beeldvormend onderzoek en hebben mogelijk een gunstig effect op de ziekteprogressie. Over de effecten op de lange termijn is onvoldoende bekend.
Alemtuzumab, cladribine, fingolimod, natalizumab, ocrelizumab en ofatumumab zijn tweedelijns DMD’s bij relapsing multiple sclerose (RMS). Ze zijn over het algemeen werkzamer dan de eerstelijnsmiddelen. De toepassing is echter risicovoller. Alleen bij zeer actieve ‘relapsing remitting’ MS kan worden overwogen om direct te starten met een effectievere maar risicovollere tweedelijns-DMD, zoals natalizumab.
Aan de vergoeding van natalizumab subcutaan zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.
Advies
Als acute aanvalsbehandeling bij een aanval/relaps van multiple sclerose kan een stootkuur met methylprednisolon worden overwogen.
(Peg)interferon β, glatirameer, ozanimod, ponesimod, teriflunomide en dimethylfumaraat (of diroximelfumaraat) zijn eerstelijns ziektemodificerende middelen (DMD’s, disease modifying drugs) voor de onderhoudsbehandeling van ambulante patiënten (EDSS 0–5) met ‘relapsing’ multiple sclerose (RMS). Ze verminderen de frequentie van de exacerbaties, nieuwe laesies gezien bij beeldvormend onderzoek en hebben mogelijk een gunstig effect op de ziekteprogressie. Over de effecten op de lange termijn is onvoldoende bekend.
Alemtuzumab, cladribine, fingolimod, natalizumab, ocrelizumab en ofatumumab zijn tweedelijns DMD’s bij relapsing multiple sclerose (RMS). Ze zijn over het algemeen werkzamer dan de eerstelijnsmiddelen. De toepassing is echter risicovoller. Alleen bij zeer actieve ‘relapsing remitting’ MS kan worden overwogen om direct te starten met een effectievere maar risicovollere tweedelijns-DMD, zoals ocrelizumab.
Ocrelizumab is als eerste geneesmiddel geregistreerd voor primair progressieve multiple sclerose (PPMS).
Advies
Als acute aanvalsbehandeling bij een aanval/relaps van multiple sclerose kan een stootkuur met methylprednisolon worden overwogen.
(Peg)interferon β, glatirameer, ozanimod, ponesimod, teriflunomide en dimethylfumaraat (of diroximelfumaraat) zijn eerstelijns ziektemodificerende middelen (DMD’s, disease modifying drugs) voor de onderhoudsbehandeling van ambulante patiënten (EDSS 0–5) met ‘relapsing’ multiple sclerose (RMS). Ze verminderen de frequentie van de exacerbaties, nieuwe laesies gezien bij beeldvormend onderzoek en hebben mogelijk een gunstig effect op de ziekteprogressie. Over de effecten op de lange termijn is onvoldoende bekend.
Alemtuzumab, cladribine, fingolimod, natalizumab, ocrelizumab en ofatumumab zijn tweedelijns DMD’s bij relapsing multiple sclerose (RMS). Ze zijn over het algemeen werkzamer dan de eerstelijnsmiddelen. De toepassing is echter risicovoller.
Aan de vergoeding van fingolimod zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.
Advies
Als acute aanvalsbehandeling bij een aanval/relaps van multiple sclerose kan een stootkuur met methylprednisolon worden overwogen.
(Peg)interferon β, glatirameer, ozanimod, ponesimod, teriflunomide en dimethylfumaraat (of diroximelfumaraat) zijn eerstelijns ziektemodificerende middelen (DMD’s, disease modifying drugs) voor de onderhoudsbehandeling van ambulante patiënten (EDSS 0–5) met ‘relapsing’ multiple sclerose (RMS). Ze verminderen de frequentie van de exacerbaties, nieuwe laesies gezien bij beeldvormend onderzoek en hebben mogelijk een gunstig effect op de ziekteprogressie. Over de effecten op de lange termijn is onvoldoende bekend.
Alemtuzumab, cladribine, fingolimod, natalizumab, ocrelizumab en ofatumumab zijn tweedelijns DMD’s bij relapsing multiple sclerose (RMS). Ze zijn over het algemeen werkzamer dan de eerstelijnsmiddelen. De toepassing is echter risicovoller.
Siponimod wordt alleen toegepast bij actieve secundair progressieve MS (actieve SPMS). Bij actieve SPMS zijn de resultaten van siponimod niet aangetoond beter dan van interferon β. Bij behandeling met siponimod, is vooraf de bepaling van het genotype voor CYP2C9 nodig.
Aan de vergoeding van siponimod zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.
Indicaties
Als monotherapie bij volwassenen met zeer actieve 'relapsing remitting' multipele sclerose (RRMS):
- een zeer actieve ziekte ondanks een volledige en geschikte behandeling met ten minste één ziektemodificerende therapie;
- of bij snel ontwikkelende ernstige RRMS (in 1 jaar minimaal 2 invaliderende relapsen én minimaal één gadolinium-aangekleurde laesie op de hersen-MRI of – vergeleken met een eerdere hersen-MRI – een significante toename in T2-laesies).
Gerelateerde informatie
Indicaties
- Relapsing multiple sclerose (RMS) bij volwassenen met bewijs van ziekteactiviteit die is gedefinieerd door klinische of beeldvormende kenmerken;
- Primair progressieve multiple sclerose (PPMS) bij volwassenen in een vroeg ziektestadium gebaseerd op ziekteduur (< 15 j.), mate van invaliditeit (EDSS 3,0–6,6) en beeldvormende kenmerken die typerend zijn voor ontstekingsactiviteit (zoals Gd-aankleurende T1-laesies en/of actieve T2-laesies).
Gerelateerde informatie
Indicaties
Als monotherapie bij zeer actieve 'relapsing remitting' multipele sclerose (RRMS) bij volwassenen en kinderen van 10 jaar en ouder:
- bij een zeer actieve ziekte ondanks een volledige en geschikte behandeling met ten minste één ziektemodificerend middel of
- bij snel ontwikkelende ernstige RRMS (in 1 jaar minimaal twee invaliderende schubs èn – vergeleken met een eerdere hersen-MRI – toename met ten minste één door gadolinium aangekleurde laesie of een significante toename in T2-laesies).
Gerelateerde informatie
Indicaties
- Secundair progressieve multiple sclerose (SPMS) met actieve ziekte, gedefinieerd door exacerbaties (relapsen, schubs, opstoten) of kenmerken van ontstekingsactiviteit aangetoond door beeldvormende technieken bij volwassenen.
Gerelateerde informatie
Doseringen
Vóór het starten met natalizumab: er moet een recente MRI (< 3 mnd.) beschikbaar zijn; test op anti-JCV-antilichamen en tel bij overschakelen van een andere DMT tevens het volledige aantal bloedcellen.
Houd bij overschakelen van een andere 'disease modifying therapy' (DMT) rekening met de halfwaardetijd en het werkingsmechanisme om additieve immunosuppressieve effecten te voorkomen en het risico van ziekteactivering te minimaliseren. Patiënten kunnen direct overschakelen van interferon β en glatirameer, zolang er geen behandelinggerelateerde afwijkingen zijn zoals neutropenie en lymfopenie. Zorg bij overschakelen van dimethylfumaraat of fingolimod voor een voldoende uitwasperiode om het lymfocytenaantal te herstellen. Na stoppen met fingolimod duurt het 1–2 maanden voordat het lymfocytenaantal naar het normale bereik is. De uitwasperiode na gebruik van teriflunomide is minimaal 3,5 maanden.
Observeer patiënten gedurende de eerste 12 doses tijdens de i.v.-infusie en de s.c.-injecties en gedurende 1 uur daarna op klachten en symptomen van overgevoeligheidsreacties. Als de patiënten geen infusie/injectiereacties hebben ondervonden, kan vervolgens de observatietijd van 1 uur na de i.v.-infusie of de s.c.-injectie naar klinisch oordeel worden verkort of geschrapt. Bij hervatten van de infusie/injecties na een behandelpauze van ≥ 6 maanden, is bij de eerste 12 doses opnieuw observatie tijdens en en gedurende 1 uur na infusie/injectie aangewezen.
Zeer actieve RRMS
Volwassenen
300 mg iedere 4 weken via i.v. infusie gedurende 1 uur of via s.c.-injectie (= 2 wegwerpspuiten direct na elkaar toedienen; max. tijd tussen de 2 spuiten is 30 min). Indien er na 6 maanden geen aanwijzingen zijn voor therapeutisch voordeel, voortzetting van de behandeling heroverwegen. Na 2 jaar de patiënt opnieuw informeren over de toegenomen kans op PML en de risicofactoren hiervoor: zoals de behandelduur, eerder gebruik van immunosuppressiva en de aanwezigheid van anti-JVC-antilichamen. De patiënt tijdens en tot 1 uur na de infusie controleren op overgevoeligheidsreacties.
De werkzaamheid van hernieuwde toediening is niet vastgesteld.
Ouderen > 65 jaar: vanwege een gebrek aan gegevens niet gebruiken.
Verminderde nier- of leverfunctie: op grond van kinetisch gegevens is een dosisaanpassing waarschijnlijk niet nodig.
Toediening
- Infusievloeistof: niet toedienen als bolusinjectie. Om de infusievloeistof te reconstitueren 15 ml concentraat injecteren in 100 ml natriumchloride-oplossing 0,9%. Na verdunning (met 100 ml natriumchloride 0,9%) bevat de infusievloeistof 2,6 mg/ml natalizumab.
- S.c.-injectie: plaatsen in het dijbeen, de buik of de achterzijde van de bovenarm; niet injecteren op plaatsen waar de huid geïrriteerd, rood, gekneusd, geïnfecteerd is of littekens vertoont. Plaats de tweede s.c.-injectie meer dan 3 cm van de eerste injectieplaats.
Doseringen
Vóór de behandeling screenen op hepatitis B-virus (HBV), omdat heractivering van HBV is gemeld bij andere anti-CD-20 antilichamen (zoals rituximab).
Vóór elke infusie premedicatie toedienen: → i.v. 100 mg methylprednisolon (of equivalent ervan) 30 min voor de infusie; → en een antihistaminicum 30–60 min voor de infusie; → eventueel paracetamol 30–60 min voor de infusie.
Controleer gedurende ten minste 1 uur na de infusie op infusiegerelateerde reacties en overgevoeligheidsreacties. Bij infusiegerelateerde reacties niet de dosis, maar de infusiesnelheid verlagen of de behandeling staken. Bij overgevoeligheidsreacties de behandeling staken.
Multiple sclerose
Volwassenen
intraveneus als infusie (1,2 mg/ml): Startdosering: 300 mg, na 2 weken nogmaals 300 mg; start met een infusiesnelheid van 30 ml/uur van gedurende 30 min, vervolgens elke 30 min met stappen van 30 ml/uur verhogen tot max. 180 ml/uur; elke infusie wordt in ca. 2,5 uur toegediend. Onderhoudsdosering: 600 mg in één keer elke 6 maanden; tussen elke dosis moet ten minste 5 maanden liggen; start met een infusiesnelheid van 40 ml/uur gedurende 30 min, vervolgens elke 30 min met stappen van 40 ml/uur verhogen tot max. 200 ml/uur; elke infusie wordt in ca. 3,5 uur toegediend;indien de patiënt geen infusiegerelateerde reactie heeft gehad bij een eerdere infusie kan bij volgende doses de infusieduur worden verkort naar ca. 2 uur: start met 100 ml/uur gedurende 15 min, vervolgens 200 ml/uur gedurende 15 min, 250 ml/uur gedurende de volgende 30 min, en 300 ml/uur gedurende de resterende 60 min.
Ouderen (> 65 j.): dosis aanpassen is niet nodig.
Verminderde nierfunctie: de verwachting is dat een aanpassing van de dosis niet nodig is; zie ook de rubriek Eigenschappen.
Verminderde leverfunctie: de verwachting is dat een aanpassing van de dosis niet nodig is; zie ook de rubriek Eigenschappen.
Bij infusiegerelateerde reacties (IRR) tijdens infusie: bij levensbedreigende IRR zoals ARDS de infusie direct stoppen en de behandeling definitief staken. Bij ernstige IRR zoals dyspneu of een combinatie van symptomen de infusie direct onderbreken; indien alle symptomen zijn verdwenen herstarten met een infusiesnelheid die de helft is van de snelheid op het moment dat de reactie begon. Bij lichte tot matige IRR zoals hoofdpijn de infusiesnelheid halveren, indien goed verdragen na ten minste 30 min de snelheid verhogen.
Een vergeten dosis zo snel mogelijk alsnog toedienen. Wel daarna een behandelinterval van 6 maanden (met een minimum van 5 maanden) aanhouden.
Toediening: Infusiesnelheid (infusievloeistof 1,2 mg/ml) is bij de startdosering 30 ml/uur gedurende 30 min, daarna elke 30 min in stappen van 30 ml/uur verhogen tot max. 180 ml/uur; infusieduur is ca. 2,5 uur. Infusiesnelheid bij onderhoudsbehandeling is 40 ml/uur gedurende 30 min, daarna elke 30 min in stappen van 40 ml/uur verhogen tot max. 200 ml/uur, infusieduur is ca. 3,5 uur; indien bij een eerdere infusie geen infusiegerelateerde reactie is opgetreden, kan bij volgende doses de infusieduur worden verkort naar 2 uur.
Doseringen
Bepaal vóór begin van de behandeling het complete bloedbeeld CBC), om te bevestigen dat de immuunsysteemeffecten van de eerdere therapie (cytopenie) zijn verdwenen. Zorg dat een MRI (< 3 maanden) vóór aanvang van de behandeling beschikbaar is, vaccineer VZV-antilichaamnegatieve patiënten tegen VZV, en overweeg vaccinatie tegen HPV; zie verder ook de rubriek Waarschuwing en voorzorgen.
Zorg voor eerstedosismonitoring: ECG-observatie en bloeddrukmeting vóór eerste inname en gedurende ten minste 6 uur erna met om het uur meting van hartslag en bloeddruk. Zie voor meer informatie over controle en maatregelen bij afwijkingen de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.
Vóór aanvang van de behandeling zwangerschap uitsluiten.
Bij overschakelen van een andere ziektemodificerende therapie naar fingolimod rekening houden met de halfwaardetijd en het werkingsmechanisme van het andere middel bij de start met fingolimod, om additieve immunosuppressieve effecten te voorkomen en het risico van ziektereactivering te minimaliseren. Patiënten kunnen normaliter direct starten met fingolimod na staken van interferon β of glatirameer. Voor overschakelen van behandeling met teriflunomide, dimethylfumaraat of alemtuzumab zijn geen studies uitgevoerd. Voor dimethylfumaraat moet de 'wash out'-periode voldoende zijn om het bloedbeeld te laten herstellen vóór de start met fingolimod. Vanwege de lange halfwaardetijd van natalizumab duurt de eliminatie normaliter tot 2–3 maanden na staken van natalizumab. Teriflunomide wordt traag uit het plasma geëlimineerd: zonder versnelde eliminatieprocedure kan de klaring van teriflunomide enkele maanden tot 2 jaar duren. Vanwege de diepgaande en langdurige immunosuppressieve effecten van alemtuzumab, wordt starten met fingolimod na behandeling met alemtuzumab niet aanbevolen.
Zeer actieve RRMS
Volwassenen en kinderen ≥ 10 jaar
Volwassenen: 0,5 mg 1×/dag. Bij vergeten van een dosis deze niet meer inhalen, maar doorgaan met de eerstvolgende dosis zoals was gepland.
Bij kinderen van 10 jaar en ouder: met een lichaamsgewicht ≤ 40 kg: 0,25 mg 1×/dag; met een lichaamsgewicht > 40 kg: 0,5 mg 1×/dag. Kinderen die zijn gestart met 0,25 mg en vervolgens een stabiel gewicht boven 40 kg bereiken: overschakelen naar 0,5 mg 1×/ dag, waarbij eerste dosismonitoring wordt herhaald.
Bij ouderen (> 65 jaar): wees voorzichtig vanwege onvoldoende gegevens.
Bij lichte tot ernstige nierfunctiestoornis: een aanpassing van de dosering is niet nodig.
Bij leverfunctiestoornis: wees bij lichte tot matige leverfunctiestoornis voorzichtig hoewel een aanpassing van de dosering niet nodig is; zie verder ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen. Bij een ernstige leverfunctiestoornis is fingolimod gecontra-indiceerd.
Eerstedosismonitoring (zie ook cardiale monitoring in rubriek Waarschuwingen en voorzorgen) is aanbevolen bij de eerste dosering, bij dosisverhoging bij kinderen en verder: nadat de behandeling onderbroken is gedurende ≥ 1 dag tijdens de eerste twee behandelweken; > 7 dagen tijdens week 3 en 4; > 2 weken na een maand van behandeling. Bij een onderbreking van kortere duur de behandeling voortzetten met de geplande dosering.
Toedieningsinformatie: de capsule heel doorslikken. De capsule kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Doseringen
Vóór begin van de behandeling: 1) bepaal het genotype voor CYP2C9, en daarmee de metabolizer-status voor CYP2C9; bij patiënten met een CYP2C9*3*3-genotype is siponimod gecontra-indiceerd; 2) vaccineer VZV-antilichaamnegatieve patiënten tegen VZV; zie verder ook de rubriek Waarschuwing en voorzorgen; 3) sluit zwangerschap uit; 4) zorg voor een compleet bloedbeeld, transaminase- en bilirubinewaarden.
Actieve secundair progressieve multiple sclerose
Volwassenen
Bij patiënten met een genotype anders dan CYP2C9*3*3-, CYP2C9*2*3- of CYP2C9*1*3: dag 1 en 2: 0,25 mg 1×/dag; dag 3: 0,5 mg 1×/dag; dag 4: 0,75 mg 1×/dag; dag 5: 1,25 mg 1×/dag (vijf tabletten van 0,25 mg); dag 6 en verder als onderhoudsdosering: 2 mg 1×/dag.
Poor metabolizers: Bij patiënten met een CYP2C9*2*3- of *1*3-genotype is de aanbevolen onderhoudsdosis 1 mg 1×/dag (vier tabletten van 0,25 mg).
Houd bij overschakelen van een andere ziektemodificerende therapie naar siponimod rekening met de halfwaardetijd en het werkingsmechanisme van het andere middel, om additieve immunosuppressieve effecten te voorkomen en het risico van ziektereactivering te minimaliseren. Bepaal daarom vóór de start met siponimod het aantal perifere lymfocyten (CBC), om te controleren of de immuunsysteemeffecten van de eerdere behandeling zijn verdwenen. Na staken van interferon-β of glatirameer kan men normaliter direct starten met siponimod. Vanwege de diepgaande en langdurige immunosuppressieve effecten van alemtuzumab, niet starten met siponimod na behandeling met alemtuzumab.
CYP2C9-polymorfisme: pas zo nodig de dosering of het middel aan in overleg met de apotheker.
Bij vergeten van een dosis tijdens de titratiefase in de eerste zes dagen: de titratie opnieuw starten met een nieuwe titratieverpakking. Bij vergeten van een dosis na dag zes deze niet meer inhalen, maar doorgaan met de eerstvolgende dosis zoals was gepland.
Na onderbreking van de onderhoudsbehandeling gedurende vier of meer opeenvolgende dagelijkse doses, opnieuw starten met een nieuwe titratieverpakking.
Bij ouderen (> 65 jaar): wees voorzichtig vanwege onvoldoende gegevens.
Bij lichte tot ernstige nierfunctiestoornis: een aanpassing van de dosering is niet nodig.
Bij verminderde leverfunctie: wees bij lichte tot matige leverfunctiestoornis voorzichtig, hoewel een aanpassing van de dosering niet nodig is; zie verder ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen. Bij een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15) is siponimod gecontra-indiceerd.
Toediening: de tablet heel doorslikken met wat water. De tablet kan met of zonder voedsel worden ingenomen. Tijdens de titratie in de eerste zes dagen de tabletten s’ochtends innemen.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): urineweginfectie, nasofaryngitis, hoofdpijn, duizeligheid, misselijkheid, artralgie, vermoeidheid, infusiegerelateerde bijwerkingen (tijdens of < 1 uur na infusie) bij 23% (t.o.v. 19% bij placebo).
Vaak (1-10%): herpesinfectie (HSV), overgevoeligheid, anemie, verhoogde leverfunctiewaarden, dyspneu, braken, rigor, koorts, rillingen, reacties op de injectie/infusieplaats, jeuk, huiduitslag, urticaria, overmatig blozen. Bij 6% ontwikkelen zich persisterende antilichamen tegen natalizumab en bij nog eens 4% eenmalige antilichamen.
Soms (0,1-1%): anafylactische reacties, immuunreconstitutie-ontstekingssyndroom, progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) (fataal verloop is mogelijk). Trombocytopenie, immuungemedieerde trombocytopenie (ITP), eosinofilie. Gezichtsoedeem.
Zelden (0,01-0,1%): herpes oftalmisch, hemolytische anemie, verhoogde waarden voor kernhoudende rode cellen, hyperbilirubinemie, angio-oedeem.
Verder zijn gemeld:
- cryptosporidium-diarree; andere opportunistische infecties, waarvan sommige fataal. Herpes-meningo-encefalitis. Necrotiserende herpes-retinopathie, acute retinale necrose (ARN) aan een of beide ogen, soms leidend tot blindheid;
- JC-virus granulaire-cel-neuropathie (JCV-GCN);
- overige symptomen horend bij een overgevoeligheidsreactie zoals hypotensie, hypertensie, pijn op de borst;
- leverbeschadiging;
- verhoogde waarden (binnen de normaalwaarden) voor lymfocyten, monocyten en basofielen.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): bovensteluchtweginfecties (waaronder nasofaryngitis), griepachtige verschijnselen. Infusiegerelateerde reacties (IRR) zoals pruritus, huiduitslag, urticaria, erytheem, geïrriteerde keel, orofaryngeale pijn, dyspneu, faryngeaal of laryngeaal oedeem, blozen, hypotensie, koorts, vermoeidheid, hoofdpijn, duizeligheid, misselijkheid tachycardie en anafylaxie. Daling van immunoglobuline M.
Vaak (1-10%): sinusitis, luchtweginfectie (waaronder bronchitis), hoesten, loopneus, herpesinfectie, gastro-enteritis, conjunctivitis, cellulitis. Verlaagd immunoglobuline G in het bloed, neutropenie.
Bij een korte infusieduur van 2 uur waren meer interventies nodig om IRR-symptomen onder controle te krijgen dan bij een langere infusieduur van 3,5 uur.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): griep, sinusitis, hoofdpijn, hoesten, diarree, rugpijn, stijging van leverenzymwaarden (ALT-concentratie, γGT-concentratie, aspartaattransaminase).
Vaak (1-10%): herpesvirusinfectie (sommige fatale gevallen), dyspneu, bronchitis, tinea-infectie. Basaalcelcarcinoom. lymfopenie, leukopenie. Depressie. Duizeligheid, migraine. Wazig zien. Bradycardie, atrioventriculaire blok, hypertensie. Eczeem, alopecia, pruritus. Myalgie, artralgie. Asthenie, verhoogde triglyceridenwaarden.
Soms (0,1-1%): pneumonie, maligne melanoom, trombocytopenie, depressieve stemming, convulsie, macula-oedeem, misselijkheid, verminderd aantal neutrofielen.
Zelden (0,01-0,1%): lymfoom (B- en T-cel), waarvan 1 fataal geval van EBV (Epstein-Barrvirus) positieve B-cellymfoom. Plaveiselcelcarcinoom. Posterieur reversibel encefalopathie syndroom (PRES). Binnen 24 uur na inname van de eerste dosis is asystolie en plotselinge dood gemeld.
Zeer zelden (< 0,01%): Kaposi-sarcoom, fataal hemofagocytair syndroom (HPS), T-golf inversie.
Bij hogere doses (1,25 of 5 mg) zijn gemeld: ischemische en hemorragische beroertes en atypische neurologische aandoeningen, zoals acute gedissemineerde encefalomyelitis (ADEM)-achtige verschijnselen.
Verder zijn gemeld: (Fatale) polymorfe ventriculaire aritmie (PVA). Cryptococcus-infecties (incl. Cryptococcus meningitis). Merkel-celcarcinoom. Virusinfecties als VZV, JCV (oorzaak van PML), HSV, HPV (incl. papilloma, dysplasie, wratten en gerelateerde kanker). Progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML), perifeer oedeem. Ernstige exacerbatie van MS na staken van de behandeling. Overgevoeligheidsreacties (incl. huiduitslag, urticaria en angio-oedeem bij start van de behandeling). Acuut leverfalen (waarbij transplantatie nodig was).
Bij kinderen: als bij volwassenen; meer neurologische en psychiatrische aandoeningen dan bij volwassenen. Vaak: convulsie; gemeld: depressie, angst, geïsoleerde milde bilirubineverhoging.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): Hoofdpijn. Hypertensie. Stijging van leverenzymwaarden.
Vaak (1-10%): Herpes zoster. Naevus naevocellularis, basaalcelcarcinoom. Lymfopenie. Duizeligheid, convulsie, tremor. Macula-oedeem. Bradycardie, atrioventriculair blok (eerste- en tweedegraads). Misselijkheid, diarree. Pijn in extremiteit. Perifeer oedeem, asthenie. Verlaagde longfunctietest.
Soms: plaveiselcelcarcinoom.
Verder is gemeld: cryptokokkenmeningitis (CM), progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML).
Interacties
Gelijktijdig gebruik met andere ziektemodificerende behandelingen (DMT) is gecontra-indiceerd.
Interacties
De veiligheid van vaccinatie met levende of verzwakte vaccins is niet onderzocht. De respons op tetanusvaccin, 23-valent-pneumokokken-polysaccharidevaccin (23-PPV), KLH-neoantigeen en seizoensgebonden griepvaccin is tijdens behandeling minder, vergeleken met de controlegroep.
Vermijd gelijktijdig gebruik met andere immunosuppressiva. Korte kuren met corticosteroïden ter behandeling van een relaps is tijdens behandeling wel toegestaan.
Hypotensie: Overweeg behandeling met antihypertensiva gedurende 12 uur vóór en tijdens elke infusie te onderbreken, omdat hypotensie zich als symptoom van infusiegerelateerde reacties tijdens infusie kan voordoen.
Interacties via CYP, metaboliserende enzymen of transporteiwitten worden niet verwacht.
Interacties
Niet gelijktijdig gebruiken met immunosuppressieve, immunomodulerende en anti-neoplastische therapie. Bij overzetten van langdurige immunosuppressieve therapie (natalizumab, teriflunomide of mitoxantron) is voorzichtigheid geboden. Na eerdere behandeling met alemtuzumab wordt starten met fingolimod niet aanbevolen.
Tijdens en tot 2 maanden na behandeling kan vaccinatie minder effectief zijn. Gebruik van een levend verzwakt vaccin vermijden vanwege risico van infecties; zie voor meer informatie over vaccinaties Waarschuwingen en voorzorgen.
Fingolimod niet starten bij gelijktijdig gebruik van β-blokkers en andere middelen die de hartfrequentie kunnen verlagen zoals calciumkanaalblokkers (ivabradine, verapamil of diltiazem), digoxine, cholinesteraseremmers of pilocarpine) vanwege het mogelijke additieve effect op de hartslag; gelijktijdig gebruik met klasse Ia (bv. kinidine, procaïnamide, disopyramide) of klasse III (bv. amiodaron, sotalol, ibutilide) anti-aritmica is gecontra-indiceerd. Als bij deze patiënten fingolimod wordt overwogen eerst een cardioloog consulteren voor overschakeling naar geneesmiddelen die de hartslag niet verlagen, of – als de hartslagverlagende medicatie niet kan worden gestopt – voor een geschikte monitoring bij start van de behandeling en gedurende ten minste de nacht.
Door remming van CYP4F2 kan ketoconazol de AUC van fingolimod(fosfaat) met een factor 1,7 verhogen. Voorzichtigheid is geboden bij middelen die CYP3A4 kunnen remmen (proteaseremmers, azool-antischimmelmiddelen (ketoconazol), sommige macroliden zoals claritromycine). Sterke CYP3A4 inductoren (carbamazepine, rifampicine, fenobarbital, fenytoïne, efavirenz en sint-janskruid) kunnen de AUC van fingolimod en zijn metaboliet met ca. 40% verminderen; daarom niet gelijktijdig gebruiken met sint-janskruid.
Interacties
Wees voorzichtig met gelijktijdige immunosuppressieve, immunomodulerende en anti-neoplastische therapie (waaronder corticosteroïden) en in de weken nadat deze middelen zijn gestopt, vanwege additieve immuuneffecten. Na eerdere behandeling met alemtuzumab wordt starten met siponimod niet aanbevolen.
Siponimod niet starten bij gelijktijdig gebruik van anti-aritmica uit klasse Ia (bv. kinidine, procaïnamide) of klasse III (bijv. amiodaron, sotalol), QT-verlengende geneesmiddelen met bekende aritmogene eigenschappen, hartslagverlagende calciumkanaalblokkers (zoals verapamil of diltiazem) of andere stoffen die de hartslag kunnen verlagen (bv. ivabradine of digoxine), vanwege de mogelijke additieve effecten op de hartslag. Over gelijktijdig gebruik zijn geen gegevens beschikbaar. Als siponimod bij dergelijke patiënten wordt overwogen, advies van een cardioloog vragen voor overschakelen op een geneesmiddel dat de hartslag niet verlaagt of voor het bepalen van een geschikte monitoring bij de start van de behandeling.
Siponimod kan het bradyaritmische effect van andere middelen, zoals β-blokkers versterken. Als bij een chronische behandeling met β-blokkers de hartslag in rust ≤50 slagen/min is, de behandeling met β-blokkers onderbreken totdat de hartslag weer op de uitgangswaarde van > 50 slagen/min is; na titratie van siponimod tot de beoogde onderhoudsdosis kan men de β-blokker herstarten. Bij chronische behandeling met β-blokkers en een hartslag in rust >50 slagen/min kan men siponimod gewoon starten. Ook bij patiënten op een stabiele dosering siponimod kan men met een β-blokker starten.
Tijdens en tot 4 weken na behandeling kan vaccinatie minder effectief zijn. Als siponimod 1 week vóór de vaccinatie wordt onderbroken is er geen verstoring van het effect van de vaccinatie. Gebruik van een levend verzwakt vaccin vermijden vanwege kans op infecties; zie voor meer informatie over vaccinaties Waarschuwingen en voorzorgen.
Siponimod wordt gemetaboliseerd door CYP2C9 (voor 79%) en in mindere mate (18,5%) door CYP3A4. Siponimod daarom niet gelijktijdig gebruiken met geneesmiddelen die matige CYP2C9- én matige of krachtige CYP3A4-remming veroorzaken. Dit gelijktijdig toegediende geneesmiddelregime kan bestaan uit een gecombineerde matige remmer van zowel CYP2C9 als CYP3A4 (zoals fluconazol) of een matige CYP2C9-remmer in combinatie met een afzonderlijke matige of krachtige CYP3A4-remmer. Voor alle genotypen, met uitzondering van patiënten met een CYP2C9*2*2-genotype, is in combinatie met elk type CYP3A4- en CYP2C9-remmer maximaal een verdubbeling van de AUC van siponimod voorspeld. Bij patiënten met CYP2C9*2*2 wordt bij gelijktijdig gebruik van matige CYP2C9-/CYP3A4-remmers een 2,7-voudige toename van de AUC van siponimod verwacht. In combinatie met CYP2C9- en CYP3A4-inductoren moet men rekening houden met een afname in de blootstelling van siponimod, te weten een afname tot 76% bij gecombineerde krachtige CYP3A4-/matige CYP2C9-inductoren (bv. carbamazepine, rifampicine) of gecombineerde matige CYP3A4-/krachtige CYP2C9-inductoren bij alle patiënten, onafhankelijk van het genotype; en tot 51% bij combinatie met matige CYP3A4-inductoren (bv. modafinil) of krachtigeCYP3A4-inductoren bij patiënten met een CYP2C9*1*3- of *2*3-genotype.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, geen aanwijzingen voor aangeboren afwijkingen. Bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken.
Farmacologisch effect: Na gebruik tijdens de zwangerschap is bij zuigelingen trombocytopenie waargenomen.
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken. Bij pasgeborenen van vrouwen die tijdens de zwangerschap natalizumab hebben gebruikt, is plaatjestelling aangewezen. Overweeg stoppen met natalizumab als een vrouw tijdens behandeling zwanger wordt.
Zwangerschap
Van ocrelizumab zijn er relatief weinig gegevens. Van immunoglobulinen is bekend dat zij de placenta passeren.
Teratogenese: Bij dieren geen aanwijzingen voor teratogene effecten.
Farmacologische effecten: Tijdelijke perifere B-celdepletie en lymfopenie bij de pasgeborene is gemeld bij gebruik van andere anti-CD20 antilichamen.
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken. Controleer kinderen die tijdens zwangerschap aan ocrelizumab zijn blootgesteld op B-celdepletie en overweeg vaccinatie met levende of verzwakte vaccins uit te stellen totdat de B-celwaarde van het kind is hersteld; de duur van de B-celdepletie is onbekend.
Overig: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste 12 maanden na de therapie.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, een vergroot (mogelijk verdubbeld) risico op aangeboren afwijkingen (congenitale hartaandoeningen, afwijkingen van de nieren, en van het skeletspierstelsel). Bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken, inclusief verlies van de foetus en orgaandefecten (met name persisterende truncus arteriosus en ventriculair septumdefect). De sfingosine 1-fosfaatreceptor is betrokken bij vaatvorming tijdens de embryogenese.
Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap en bij vruchtbare vrouwen die geen effectieve anticonceptie gebruiken. Als de vrouw zwanger wordt tijdens gebruik, fingolimod staken, de zwangerschap monitoren en voor echografieën zorgen. Vóór aanvang van de behandeling moet bij vrouwen die zwanger kunnen worden een negatief zwangerschapstestresultaat beschikbaar zijn. De patiënte voorlichten over het risico voor de foetus en de noodzaak van anticonceptie tijdens de behandeling en tot 2 maanden erna.
Overig: Als de vrouw zwanger wil worden de behandeling ten minste 2 maanden te voren staken.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, geen tot relatief weinig gegevens van siponimod; van een andere S1P-receptormodulator is een verdubbeld risico op aangeboren afwijkingen gemeld. Bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken, inclusief verlies van de foetus, misvormingen van skelet en organen bij blootstelling aan doses die overeenkomen met de normale dagdosering siponimod. De S1P-receptor is betrokken bij vaatvorming tijdens de embryogenese.
Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen worden en die geen effectieve anticonceptie gebruiken. Als de vrouw zwanger wordt tijdens gebruik, siponimod staken.
Vóór aanvang van de behandeling zwangerschap uitsluiten. Een vrouw die zwanger kan worden dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste 10 dagen na de therapie.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Ja.
Advies: Tijdens gebruik geen borstvoeding geven.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: ja (bij dieren); onbekend (bij mensen).
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding ontraden.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Ja, bij dieren in concentraties die 2–3× hoger waren dan in het plasma van de moeder.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding ontraden.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Ja, bij dieren in concentraties die 2–3× hoger waren dan in het plasma van de moeder.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding ontraden.
Contra-indicaties
- progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML);
- toegenomen kans op een opportunistische infectie, zoals bij immuungecompromitteerde patiënten;
- combinatie met andere ziektemodificerende behandelingen ('disease modifying therapy', DMT);
- maligne aandoeningen anders dan basaalcelcarcinoom.
Contra-indicaties
- actieve infecties;
- ernstig immuungecompromitteerde patiënten;
- actieve maligniteiten.
Contra-indicaties
- bekend immunodeficiëntiesyndroom;
- toegenomen kans op opportunistische infecties, zoals bij immuungecompromitteerde patiënten (waaronder degenen die momenteel immunosuppressieve behandeling krijgen of degenen die immuungecompromitteerd zijn door eerdere behandelingen);
- ernstige actieve infecties, actieve chronische infecties (hepatitis, tuberculose);
- gebruik bij vruchtbare vrouwen die geen effectieve anticonceptie gebruiken; zie de rubriek Zwangerschap voor meer informatie;
- actieve maligne aandoeningen;
- ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15);
- de volgende hart-gerelateerde aandoeningen:
- myocardinfarct, instabiele angina pectoris, beroerte, voorbijgaande ischemische aanval (TIA), gedecompenseerd hartfalen (dat ziekenhuisopname vereist), of NYHA-klasse III/IV hartfalen in de voorgaande 6 maanden;
- ernstige hartaritmieën die behandeling vereisen met klasse Ia of klasse III anti-aritmica; zie verder de rubriek Interacties;
- tweedegraads type II (Mobitz) atrioventriculair (AV)-blok of derdegraads AV-blok, of sicksinussyndroom bij hen die geen pacemaker dragen;
- een QTc-interval-uitgangswaarde ≥500 ms.
Contra-indicaties
- overgevoeligheid voor pinda, soja;
- immunodeficiëntiesyndroom;
- voorgeschiedenis van progressieve multifocale leukencefalopathie of cryptokokkenmeningitis;
- actieve maligniteiten;
- ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15);
- de volgende hart-gerelateerde aandoeningen in de voorgaande 6 maanden: een myocardinfarct, instabiele angina pectoris, beroerte, voorbijgaande ischemische aanval (TIA), gedecompenseerd hartfalen (die ziekenhuisopname vereiste), of New York Heart Association (NYHA)-klasse III/IV hartfalen;
- voorgeschiedenis zonder pacemaker van tweedegraads atrioventriculair (AV)-blok type Mobitz-II of derdegraads AV-blok, sinoatriaal hartblok of sicksinussyndroom;
- homozygoot voor het CYP2C9*3 (CYP2C9*3*3)-genotype (poor metabolizer);
- gebruik bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen effectieve anticonceptie gebruiken.
Zie voor meer contra-indicaties de rubriek Zwangerschap.
Waarschuwingen en voorzorgen
Behandeling (en continue begeleiding) alleen door specialisten met ervaring in diagnose en behandeling van MS in centra met snelle toegang tot MRI en middelen ter behandeling van overgevoeligheidsreacties. Na eerdere blootstelling aan immunosuppressiva moet een immuungecompromitteerde status worden uitgesloten. Vóór de behandeling moet een recente MRI (< 3 mnd.) beschikbaar zijn; deze MRI jaarlijks opnieuw uitvoeren. Frequentere MRI overwegen (om de 3–6 mnd.) bij meer kans op PML (dit is bij aanwezigheid van de hieronder genoemde 3 risicofactoren voor PML of bij > 2 jaar behandeling én een hoge anti-JCV-antilichaamindex).
De kans op PML, met mogelijk ernstige invaliditeit of eerder overlijden, neemt toe met de behandelduur, met name na 2 jaar. Ook is er meer kans op PML na eerdere behandeling met immunosuppressiva en bij aanwezigheid van anti-JCV-antilichamen. Patiënten met alle bovengenoemde drie risicofactoren lopen significant meer kans op het ontwikkelen van PML. Bij anti-JCV-antilichaam-positieve patiënten die eerder wel natalizumab en geen immunosuppressiva hebben gebruikt, houdt de hoogte van de anti-JVC-antilichaamrespons (index) verband met de hoogte van de PML-kans. Een kleine index betekent weinig kans op PML; hoge index waarden bij patiënten die > 2 jaar gebruiken, veel kans. Index-drempelwaarden voor een weinig/veel kans op PML zijn afhankelijk van de specifieke anti-JCV-antilichaamtest die wordt gebruikt. Bij vermeend veel kans, de behandeling alleen voortzetten als de voordelen opwegen tegen de nadelen. Test op anti-JCV-antilichamen vóór de start van de behandeling; test vervolgens elke 6 maanden gedurende de behandeling bij patiënten met een negatieve anti-JCV-antilichamentest (ELISA) en na 2 jaar behandeling met natalizumab bij patiënten met een lage index die niet eerder immunosuppressiva hebben gebruikt. De anti-JCV-antilichamentest (ELISA) geeft informatie voor risicostratificatie. De test niet gebruiken voor diagnose van PML. Plasmaferese (PLEX) of i.v. immunoglobuline (IVg) kan interpretatie van de test beïnvloeden; na PLEX niet binnen 2 weken op anti-JCV-antilichamen testen (vanwege verwijdering van antilichamen uit het serum) en niet binnen 6 maanden na IVg (= 5× halfwaardetijd Ig). In een retrospectieve analyse was er tussen patiënten die wel en geen PLEX hebben ontvangen, geen verschil in overleving 2 jaar na de PML-diagnose. Zie voor informatie over Risicominimalisatiemateriaal voor voorschrijvers op db.cbg-meb.nl. Patiënten die eerder andere MS-middelen (DMT) met een immunosuppressief effect hebben gebruikt vaker controleren (als bij eerder gebruik van immunosuppressiva) omdat niet bekend is of na overschakeling een verhoogde kans op PML bestaat. Ook patiënten met een negatieve anti-JCV-antilichaamtest hebben kans op PML, bijvoorbeeld bij een nieuwe JCV-infectie, een foutnegatieve test en bij een fluctuerende status van antilichamen. De patiënt dient een speciale waarschuwingskaart te krijgen; informeer de patiënt over de risico's van het middel en opnieuw over de toename ervan na twee jaar behandeling. Regelmatige controle op aanwijzingen voor PML (incl. psychiatrische en cognitieve symptomen) is aangewezen tijdens en tot circa 6 maanden na behandeling. Bij verdenking op PML of JCV-GCN de behandeling onmiddellijk opschorten totdat PML of JCV-GCN is uitgesloten en vervolgens evalueren (incl. MRI en lumbaalpunctie). Na ontwikkelen van PML de toediening permanent staken. Vervolgens controleren op 'Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome' (IRIS), dat bij bijna alle PML-patiënten binnen dagen tot weken na stoppen van natalizumab optreedt en wat tot ernstige complicaties kan leiden en fataal kan zijn.
Bij anti-JCV-antilichaam-positieve patiënten is de suggestie (uit een register in de VS) dat door verlenging van het toedieningsinterval bij i.v.-toediening (gemiddeld 6 weken) de kans op PML kleiner is dan bij het goedgekeurde interval; de werkzaamheid van de verlengde toedieningsintervallen is echter niet bekend en evenmin de risico-batenverhouding.
Geef de patiënt een waarschuwingskaart voor patiënten mee. Instrueer de patiënt een infectie bij de arts te melden. Wijs de patiënt op het belang van een ononderbroken toediening, met name tijdens de eerste maanden vanwege de kans op overgevoeligheid.
Bij overgevoeligheidsreacties en bij optreden van opportunistische infecties de behandeling permanent staken. De meeste kans op overgevoeligheidsreacties is bij een eerste infusie en bij hernieuwde blootstelling na een intitiële korte blootstelling of na een langere periode zonder behandeling (≥ 3 mnd.).
Bij symptomen van acute retinale necrose (ARN) zoals verminderde gezichtsscherpte, roodheid en pijnlijk oog, de patiënt doorverwijzen voor netvlies-onderzoek.
Immunogeniciteit: Bij exacerbaties of infusiegerelateerde bijwerkingen controleren op de aanwezigheid van antilichamen tegen natalizumab. Met name bij hervatten van een behandeling na een initiële korte blootstelling en een lange periode zonder behandeling is er meer kans op het ontwikkelen van antilichamen tegen natalizumab en/of overgevoeligheidsreacties. Als in een test ter bevestiging van antilichamen na minstens zes weken de uitslag positief blijft, de behandeling staken.
Na staken van de behandeling blijft natalizumab nog 12 weken in het bloed.
Controleer op leverfunctiestoornissen; instrueer patiënten symptomen zoals geelzucht en braken te melden. Bij optreden van leverbeschadiging de behandeling staken.
Instrueer patiënten symptomen van trombocytopenie zoals ongebruikelijke of langdurige bloeding, petechiën of spontane blauwe plekken te melden. Overweeg bij trombocytopenie de behandeling te staken.
Onderzoeksgegevens: De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen < 18 jaar is niet vastgesteld. Vanwege een gebrek aan gegevens wordt gebruik bij ouderen > 65 jaar niet aanbevolen. De kinetiek bij nier- en leverinsufficiëntie is niet onderzocht.
Zolang de patiënt duizeligheid ervaart, wordt afgeraden om voertuigen te besturen of machines te bedienen.
Waarschuwingen en voorzorgen
Infusiegerelateerde reacties kunnen optreden binnen 24 uur na elke infusie, maar zijn vooral gemeld tijdens de eerste infusie. Ook kunnen overgevoeligheidsreacties optreden; deze zijn mogelijk niet klinisch te onderscheiden van infusiegerelateerde reacties. Overgevoeligheidsreacties treden meestal op bij volgende infusies; denk hieraan bij optreden van ernstiger symptomen dan bij de eerste infusie of bij nieuwe ernstige symptomen. Bij optreden van ernstige infusiegerelateerde reacties (IRR) op de longen of van overgevoeligheidsreacties de infusie direct staken; zie ook de rubriek dosering. Na het einde van elke infusie de patiënt nog ten minste 1 uur observeren op mogelijke symptomen van IRR en deze waarschuwen dat een IRR zich nog tot 24 uur na infusie kan voordoen. Patiënt niet behandelen bij bekende IgE-gemedieerde overgevoeligheid voor ocrelizumab.
Stel bij een actieve infectie behandeling uit totdat de infectie is bestreden.
De immuunstatus vóór de behandeling controleren, omdat immuungecompromitteerde patiënten (lymfopenie, neutropenie, hypogammaglobulinemie) niet mogen worden behandeld. Bij patiënten die eerder zijn behandeld met immunosuppressieve of immunomodulerende geneesmiddelen (zoals andere MS middelen) rekening houden met de werkingswijze en de werkingsduur vanwege een eventueel additief effect op het immuunsysteem.
Wees voorzichtig bij slikproblemen, vanwege meer kans op ernstige pneumonie.
Progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) is zeer zelden gezien. PML is geassocieerd met bepaalde risicofactoren (bv. lymfopenie, gevorderde leeftijd, polytherapie met immunosuppressiva). Wees daarom alert op vroege symptomen van PML zoals een nieuw neurologisch symptoom of verergering daarvan. Bij vermoeden van PML: onderbreek de behandeling en overweeg een MRI, bevestigende testen naar JC viraal DNA in het hersenvocht en herhaalde neurologische beoordelingen. Bij bevestiging van PML de behandeling permanent staken.
Heractivering van hepatitis B virus is gemeld bij behandeling met andere anti-CD20 antilichamen met soms fulminante hepatitis, leverfalen en overlijden. Daarom vóór behandeling testen op HBV. Patiënten met actieve HBV niet behandelen met ocrelizumab. Dragers van HBV en patiënten met een positieve serologie eerst verwijzen naar een expert in leverziekten en vervolgens behandelen volgens de lokale medische standaard om heractivering van hepatitis B te voorkomen.
Gevallen van laat optredende neutropenie zijn minsten 4 weken na de laatste toediening gemeld. Daarom bij symptomen van infectie het aantal neutrofielen in het bloed meten.
Bij risicofactoren voor maligne tumoren en bij patiënten die worden gecontroleerd op recidieven van maligne tumoren voor- en nadelen van behandeling afwegen; zie ook de rubriek contra-indicaties.
Vaccineer patiënten tijdens behandeling niet met levende of verzwakte vaccins en niet totdat B-celrepletie is bereikt (dit duurde in de klinische onderzoeken mediaan 72 weken). Tijdens behandeling wordt vaccinatie met geïnactiveerd seizoensgebonden griepvaccin aanbevolen. Kijk vóór behandeling met ocrelizumab de immuunstatus van de patiënt na. Indien vaccinatie nodig is, dan moet deze ten minste 6 weken vóór behandeling met ocrelizumab zijn voltooid.
Vaccinatie van neonaten en zuigelingen na blootstelling in de baarmoeder. Stel vaccinatie met levende of verzwakte vaccins uit tot de B-celwaarden zijn hersteld; bepaal daarom vóór vaccinatie de CD19-positieve B-celspiegels. Dien alle andere vaccinaties met levende of verzwakte vaccins volgens het lokale vaccinatieschema toe; overweeg vervolgens meting van de door het vaccin geïnduceerde antilichaamtiters, om na te gaan of een beschermende immuunrespons is verkregen.
Onderzoeksgegevens: er zijn geen gegevens over het gebruik bij kinderen (< 18 j.) en bij matig tot ernstig verminderde nier- of leverfunctie. Er zijn weinig gegevens over het gebruik bij een leeftijd > 55 jaar en bij licht verminderde nier- of leverfunctie.
Waarschuwingen en voorzorgen
Vóór de start van de behandeling moet een MRI-scan (< 3 maanden) beschikbaar zijn als referentie.
Cardiale monitoring: eerstedosismonitoring: vanwege ernstige cardiale problemen (o.a. plotseling overlijden) in het begin van de behandeling is vóór eerste inname en gedurende een periode van minimaal 6 uur erna ECG-observatie en bloeddrukmeting aangewezen met om het uur meting van hartslag en bloeddruk. Als de hartslag na 6 uur het laagste is sinds de eerste dosis is toegediend (wat er op wijst dat het max. effect op het hart mogelijk nog niet is bereikt), de monitoring verlengen met ten minste 2 uur en tot de hartslag weer toeneemt. Tijdens behandeling blijft regelmatige controle van de bloeddruk aangewezen. Als bradyaritmie-gerelateerde symptomen zich ontwikkelen passende behandeling beginnen en de monitoring verlengen totdat de symptomen zijn verdwenen; als farmacologische interventie nodig was tijdens eerstedosismonitoring de patiënt tijdens de nacht monitoren in een ziekenhuis en na de 2e dosis de eerstedosismonitoring herhalen. Als bovendien de hartslag na 6 uur < 45 slagen/min is bij volwassenen, of < 55 slagen/min bij kinderen van ≥ 12 j., of < 60 slagen/min bij kinderen van 10–12 jaar, of als het ECG een nieuw geval van tweedegraads of hoger AV-blok laat zien of een QTc-interval ≥ 500 ms, is ook verlengde monitoring aangewezen (ten minste gedurende de nacht) tot de bevindingen zijn verdwenen. De eerstedosismonitoring dient bij dosisverhoging bij kinderen te worden herhaald, en ook na een tijdelijke onderbreking van de behandeling afhankelijk van de duur van de onderbreking en de duur van het gebruik voor de onderbreking; zie onder Dosering.
In geval van T-golf inversie, myocardischemie uitsluiten; bij vermoeden van myocardischemie een cardioloog raadplegen. Vanwege de kans op ernstige ritmestoornissen fingolimod niet gebruiken bij sinoatriaal blok, een voorgeschiedenis van symptomatische bradycardie of terugkerende syncope of hartstilstand, ongecontroleerde hypertensie, ernstige slaapapneu, een significante QT-verlenging (QTc > 470 ms (volwassen vrouwen), QTc > 460 ms (meisjes), of QTc > 450 ms (mannen en jongens)). Als bij deze patiënten fingolimod wordt overwogen eerst een cardioloog consulteren voor een geschikte monitoring bij start van de behandeling en gedurende ten minste de nacht. Vanwege mogelijke verlenging van het QTc-interval toediening vermijden bij patiënten met relevante risicofactoren, bijvoorbeeld hypokaliëmie, aangeboren QT-verlenging.
Vanwege het immunosuppressieve effect is er bij behandeling meer kans op infecties, lymfomen en huidtumoren.
Vooraf aan de behandeling moet een recent (van de laatste 6 maanden) compleet bloedbeeld (CBC) beschikbaar zijn. Tijdens de behandeling periodiek het CBC bepalen, op maand 3 en minstens jaarlijks daarna en ook bij verschijnselen van infectie. Bij een absoluut lymfocytenaantal < 0,2 × 109/l de behandeling onderbreken totdat herstel is opgetreden. Voor de status van de lymfocyten-subsets is bepaling van de perifere bloedlymfocyten niet geschikt omdat door herdistributie in secundaire lymfoïde organen het aantal bloedlymfocyten is afgenomen.
Infecties: behandeling uitstellen bij matig-ernstige infectie. Patiënten zonder bevestigde voorgeschiedenis van waterpokken of zonder gedocumenteerde vaccinatie tegen het varicella-zostervirus (VZV) vóór de start van een behandeling testen op VZV-antilichamen. Antilichaamnegatieve patiënten vóór aanvang van de behandeling vaccineren tegen VZV, en vervolgens de start van de behandeling met 1 maand uitstellen voor een volledig effect van de vaccinatie. Overweeg ook vaccinatie tegen HPV vóór de start van de behandeling; tijdens behandeling is HPV-infectie gemeld; controle op kanker, incl. Pap-test wordt aanbevolen. Instrueer patiënten om symptomen van infectie tot 2 maanden na het staken van de behandeling te melden aan hun arts, omdat eliminatie na staken van fingolimod tot 2 maanden kan duren. Overweeg bij optreden van een ernstige infectie de behandeling te onderbreken en door te verwijzen naar een arts met ervaring in behandeling van infecties. Ernstige, soms fatale encefalitis, meningitis of meningo-encefalitis door herpessimplex- en varicellazostervirus zijn gemeld; als deze infecties optreden de behandeling stoppen. Cryptococcus-meningitis, soms fataal, is gemeld na ongeveer 2–3 jaar behandeling; een exact verband met de behandelduur is echter niet bekend. Stel bij symptomen van Cryptococcus-meningitis (hoofdpijn met mentale veranderingen zoals verwarring, hallucinaties en/of persoonlijkheidsveranderingen) direct diagnostisch onderzoek in. Als Cryptococcus-meningitis wordt vastgesteld, de behandeling staken.
Wees alert op symptomen van progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML); dit is niet altijd gemakkelijk, omdat de symptomen lijken op die van multipele sclerose (onbeholpenheid, progressieve zwakte, veranderingen in zicht en/of spraak, soms karakterveranderingen). PML is voorgekomen na ongeveer 2–3 jaar behandeling met fingolimod zonder voorgaande blootstelling aan natalizumab. De kans op PML neemt toe met de cumulatieve blootstelling in de tijd; een exact verband met de behandelduur is echter niet bekend. Daarnaast is PML voorgekomen bij patiënten die eerder behandeld werden met natalizumab, PML kan alleen voorkomen bij een JVC-infectie; een negatief JVC-antilichaamonderzoek sluit echter de mogelijkheid van een latere JCV-infectie niet uit. Let bij routine MRI's op PML-suggestieve laesies. Bij vermoeden van PML een MRI-scan van de hersenen laten maken en de behandeling onderbreken totdat PML is uitgesloten.
Bij vermoeden van posterieur reversibel encefalopathie-syndroom (PRES) de behandeling staken; de klachten (ernstige hoofdpijn, misselijkheid, braken visuele stoornissen en toevallen) zijn gewoonlijk reversibel maar kunnen zich ontwikkelen tot ischemische beroerte of hersenbloeding.
Huidtumoren: vóór de start van en tijdens de behandeling om de 6–12 maanden een medische beoordeling van de huid uitvoeren in verband met de kans op basaalcelcarcinoom en andere huidtumoren als maligne melanoom, plaveiselcelcarcinoom, Kaposi-sarcoom, en Merkel-celcarcinoom. Bij ontdekking van verdachte laesies de patiënt doorverwijzen naar een dermatoloog. Tijdens behandeling dienen patiënten zich verder te beschermen tegen zonlicht en mogen ze geen fototherapie met UV-B straling of PUVA krijgen.
Bij vermoeden van een lymfoom, de behandeling stoppen. De gemelde lymfomen zijn heterogeen (vnl. non-Hodgkinlymfoom, incl B- en T-cel-lymfomen; 1 fataal geval van EBV-positief B-cellymfoom)
Vanwege de kans op macula-oedeem is 3–4 maanden na de start van de behandeling en bij optreden van visusstoornissen een oogheelkundig onderzoek (onderzoek van de oogfundus, inclusief macula) aangewezen. Bij patiënten met diabetes mellitus of met een voorgeschiedenis van uveïtis is er meer kans op macula-oedeem, en wordt oogheelkundig onderzoek vóór aanvang van de behandeling en daarna regelmatig tijdens de behandeling aanbevolen. Bij optreden van macula-oedeem de behandeling (tijdelijk) staken.
Leverschade, incl acuut leverfalen is gemeld 10 dagen na de eerste dosis en na langdurig gebruik. Wees voorzichtig bij lichte tot matige leverfunctiestoornis. Stel bij patiënten met actieve virale hepatitis de start van de behandeling uit totdat deze infectie is verdwenen. Vooraf aan de behandeling moeten recente (van de laatste 6 maanden) transaminase- en bilirubinewaarden beschikbaar zijn. Tijdens behandeling -in afwezigheid van klinische symptomen- levertransaminasen controleren in maand 1, 3, 6, 9 en 12 en daarna periodiek tot 2 maanden na stoppen van de behandeling. Indien de concentraties van de levertransaminasen groter zijn dan 3× maar kleiner dan 5× ULN (upper limit of normal) zonder verhoging van serumbilirubine, moet vaker worden gecontroleerd, inclusief serum bilirubine en alkalische fosfatase (AF) meting. Bij levertransaminasen groter dan 3× ULN en tegelijkertijd een verhoging van serumbilirubine of bij levertransaminasewaarden groter dan 5× ULN, de behandeling stopzetten of onderbreken totdat de levertransaminasewaarden zijn genormaliseerd. Bij optreden van symptomen die duiden op een gestoorde leverfunctie (onverklaarbare misselijkheid, braken, buikpijn, vermoeidheid, anorexie of geelzucht en/of donkere urine), de leverenzymwaarden en bilirubine controleren en bij bevestiging van aanzienlijke leverbeschadiging (bv. levertransaminasewaarden groter dan 5× ULN en/of serumbilirubineverhogingen) de behandeling staken.
Wees voorzichtig bij ernstige respiratoire aandoeningen, pulmonale fibrose en COPD.
Bij kinderen: voltooi eerst de vaccinaties volgens de huidige vaccinatierichtlijnen vóór de start van de behandeling. Wees voorzichtig bij kinderen met convulsies, angst en depressie en bij kinderen van 10–12 jaar < 40 kg of in Tanner-stadium < 2.
Rebound: Wees voorzichtig bij staken van de behandeling. Bij sommige patiënten zijn na staken ernstige exacerbaties van MS opgetreden; in de meeste gevallen binnen 12 weken na staken, maar er zijn ook meldingen tot na 24 weken. .
Na staken van de behandeling blijft fingolimod nog ongeveer 6 weken in het bloed. Het lymfocytenaantal keert bij de meeste patiënten geleidelijk terug naar het normale bereik binnen 1–2 maanden na het staken van de behandeling; wees gedurende deze periode waakzaam op infecties. Bij sommige patiënten kan het volledig herstel van het lymfocytenaantal veel langer duren. Wees daarom voorzichtig met het gebruik van immunosuppressiva binnen korte tijd na het staken met fingolimod; zie verder de rubriek interacties. Controleer na staken op relevante klachten en symptomen van rebound.
Vruchtbare vrouwen: zie ook de rubriek Zwangerschap
Tumefactieve lesies: voer bij ernstige exacerbaties een MRI-scan uit om tumefactieve laesies uit te sluiten.
Onderzoeksgegevens: wees voorzichtig bij patiënten van 65 jaar en ouder vanwege onvoldoende gegevens over de veiligheid en werkzaamheid. De veiligheid en werkzaamheid zijn nog niet vastgesteld bij kinderen < 10 jaar; bij kinderen van 10–12 jaar zijn er relatief weinig gegevens. Er zijn geen gegevens over het gebruik bij patiënten met nierfunctiestoornis of met diabetes mellitus. Bij kinderen ontbreken gegevens over langetermijnveiligheid.
Waarschuwingen en voorzorgen
Cardiovasculaire effecten
Siponimod geeft binnen het uur na start van de behandeling een tijdelijke afname van de hartslag, daarom bouwt men de dosis de eerste zes dagen via titratie op. De daling is op dag 1 na ca. 3 tot 4 uur maximaal (met gem. 5 tot 6 slagen/min). Gedurende de volgende dagen, is de verlaging maximaal op dag 5 tot 6, maar geringer dan op dag 1. Bij een continue toediening stijgt de hartslag na dag zes en bereikt deze weer placebowaarden binnen 10 dagen na de start van de behandeling. Symptomen van bradycardie (duizeligheid en niet-cardiale pijn op de borst) verdwijnen binnen 24 uur; indien nodig kunnen ze met parenteraal atropine of isoprenaline worden tegengegaan.
Tijdelijke vertraging van de atrioventriculaire geleiding is ook waargenomen aan de start van de behandeling, volgens een vergelijkbaar tijdspatroon als de hartslagdaling; deze verdwijnt meestal binnen 24 uur. De vertraging manifesteert zich meestal als eerstegraads atrioventriculair (AV) blok (verlengd PR-interval) op ECG.
Controles: Vóór de start van de behandeling moet bij patiënten met de hartaandoeningen: sinusbradycardie (hartslag < 55 slagen/min), voorgeschiedenis van eerste- of tweedegraads AV-blok (type Mobitz-I), voorgeschiedenis van myocardinfarct, of voorgeschiedenis van hartfalen (NYHA-klasse I en II), een ECG beschikbaar zijn. Controleer deze patiënten na de eerste dosis gedurende een periode van zes uur op klachten en verschijnselen van bradycardie. Als bradyaritmie of geleidingsgerelateerde klachten optreden of als het ECG zes uur na toediening een nieuw tweedegraads of hoger AV-blok laat zien of een QTc ≥ 500 ms, start dan met een geschikte behandeling en zet de observatie voort totdat de klachten/bevindingen zijn verdwenen. Als een farmacologische behandeling nodig is, vervolg de monitoring dan gedurende de nacht en hervat de controleperiode van zes uur na de tweede dosis.
Niet gebruiken bij een voorgeschiedenis van symptomatische bradycardie of terugkerende syncope of hartstilstand, ongecontroleerde hypertensie, ernstige slaapapneu, vanwege de kans op ernstige ritmestoornissen. Als bij deze patiënten siponimod wordt overwogen eerst een cardioloog consulteren voor een geschikte monitoringstrategie voor start van de behandeling. Bij patiënten met bestaande significante QT-verlenging of die al behandeld worden met QT-verlengende geneesmiddelen met bekende aritmogene eigenschappen, eerst advies van een cardioloog inwinnen voor de meest geschikte monitoringstrategie tijdens de start van de behandeling.
Controleer de bloeddruk tijdens behandeling regelmatig. Wees voorzichtig met patiënten met ongecontroleerde hypertensie; siponimod heeft een bloeddrukverhogend effect (na zes maanden systolisch 3 mmHg, diastolisch 1,2 mmHg); patiënten met ongecontroleerde hypertensie waren bovendien uitgesloten in de klinische studies met siponimod.
Infectierisico
Vanwege het immunosuppressieve effect is er bij behandeling meer kans op infecties. Voorafgaand aan de behandeling moet een recent (van de laatste 6 maanden of na stopzetten van een eerdere behandeling) compleet bloedbeeld (CBC) beschikbaar zijn. Bepaal tijdens de behandeling periodiek het CBC, op maand 3-4 en minstens jaarlijks daarna en ook bij verschijnselen van infectie. Bij een absoluut lymfocytenaantal < 0,2 × 109/l de dosering verlagen tot 1 mg/dag. Als de patiënt al werd behandeld met 1 mg/dag de behandeling onderbreken totdat herstel (≥ 0,6 × 109/l) is opgetreden. Voor de status van de lymfocyten-subsets is bepaling van de perifere bloedlymfocyten niet geschikt omdat door herdistributie in secundaire lymfoïde organen het aantal bloedlymfocyten is afgenomen.
Bij een ernstige actieve infectie de behandeling uitstellen. Tot 3–4 weken na staken van de behandeling is waakzaamheid voor infectie geboden. Patiënten dienen symptomen van infectie gelijk aan de arts te melden. Overweeg bij optreden van een ernstige infectie onderbreking van de behandeling. Cryptococcus-meningitis is gemeld bij siponimod. Stel bij symptomen van Cryptococcus-meningitis (hoofdpijn met mentale veranderingen zoals verwarring, hallucinaties en/of persoonlijkheidsveranderingen) direct diagnostisch onderzoek in. Als Cryptococcus-meningitis wordt vastgesteld, de behandeling staken.
Progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) is gemeld. De symptomen van PML lijken op die van multiple sclerose (onbeholpenheid, progressieve zwakte, veranderingen in zicht en/of spraak, soms karakterveranderingen). Bij vermoeden van PML een MRI-scan van de hersenen laten maken en de behandeling onderbreken totdat PML is uitgesloten.
Herpesvirusinfectie (waaronder meningitis of meningo-encefalitis door varicella-zostervirus; VZV) is gemeld. Bij optreden van meningitis of meningo-encefalitis siponimod stoppen.
Vaccinatie: Test patiënten zonder bevestigde voorgeschiedenis van waterpokken of zonder gedocumenteerde vaccinatie tegen het VZV vóór de start van een behandeling op VZV-antilichamen. Vaccineer antilichaamnegatieve patiënten vóór aanvang van de behandeling tegen VZV, en stel vervolgens de start van de behandeling met 1 maand uit voor een volledig effect van de vaccinatie. Vermijd tijdens behandeling en tot vier weken na het stoppen met siponimod gebruik van levend verzwakte vaccins. Vaccinaties kunnen tijdens behandeling minder effectief zijn; daarom 1 week vóór tot vier weken na een geplande vaccinatie de behandeling stopzetten. Hou dan wel rekening met opnieuw optreden van ziekteactiviteit.
Overige waarschuwingen
Huidkanker: Basaalcelcarcinoom en andere huidtumoren (waaronder plaveiselcelcarcinoom) zijn gemeld vooral bij langere blootstelling aan siponimod. Zorg voor huidonderzoek bij de start van de behandeling en na elke 6-12 maanden en laat patiënten verdachte huidlaesies onmiddellijk melden. Tijdens behandeling dienen patiënten zich te beschermen tegen zonlicht en mogen ze geen fototherapie met UV-B straling of PUVA krijgen.
Posterieur reversibel encefalopathie-syndroom (PRES): Plan bij onverwachte neurologische of psychische klachten/verschijnselen (bv. cognitieve stoornissen, gedragsveranderingen, corticale visuele stoornissen of andere neurologische corticale klachten/verschijnselen of klachten/verschijnselen die wijzen op een verhoging van de intracraniale druk) of bij een versnelde neurologische achteruitgang direct een volledig lichamelijk en neurologisch onderzoek en overweeg een MRI; zeldzame gevallen van PRES zijn gemeld voor een andere S1P-receptormodulator, maar niet bij siponimod.
Macula-oedeem: Vanwege de kans op macula-oedeem 3–4 maanden na de start van de behandeling en bij optreden van visusstoornissen een oogheelkundig onderzoek uitvoeren (onderzoek van de oogfundus, inclusief macula). Verder moeten patiënten gezichtsstoornissen die optreden tijdens de behandeling melden en wordt dan onderzoek van de oogfundus, inclusief macula aangeraden. Bij patiënten met een voorgeschiedenis van diabetes mellitus, uveïtis of een retina-aandoening is er meer kans op macula-oedeem, en wordt oogheelkundig onderzoek vóór aanvang van en regelmatig tijdens de behandeling aanbevolen. Bij optreden van macula-oedeem de behandeling (tijdelijk) staken.
Leverfunctiestoornis: wees voorzichtig bij een voorgeschiedenis van een significante leverfunctiestoornis. Stel bij patiënten met actieve virale hepatitis start van de behandeling uit totdat deze is verdwenen. Voorafgaand aan de behandeling moeten recente (van de laatste zes maanden) transaminase- en bilirubinewaarden beschikbaar zijn. Bij optreden van symptomen die duiden op een gestoorde leverfunctie (onverklaarbare misselijkheid, braken, buikpijn, vermoeidheid, anorexie of geelzucht en/of donkere urine), de leverenzymwaarden controleren en bij bevestiging van een aanzienlijke leverbeschadiging de behandeling staken.
Wees voorzichtig bij staken van de behandeling. Bij sommige patiënten zijn na staken van een andere S1P-receptormodulator ernstige exacerbaties van MS gemeld; na staken met siponimod controleren op relevante klachten en symptomen van mogelijk ernstige exacerbatie of terugkeer van ziekteactiviteit en indien nodig een geschikte behandeling instellen. Na staken van de behandeling blijft siponimod max. 10 dagen in het bloed. Het lymfocytenaantal keert bij de meeste patiënten binnen 10 dagen na het staken van de behandeling terug naar het normale bereik; resteffecten zoals verlaging van het perifere lymfocytenaantal kunnen echter 3–4 weken aanhouden na de laatste dosis. Bij sommige patiënten kan het volledig herstel van het lymfocytenaantal veel langer duren. Wees daarom na het staken met siponimod gedurende deze periode voorzichtig met het gebruik van immunosuppressiva; zie verder de rubriek interacties.
Vrouwen die zwanger kunnen worden: Zie de rubriek Zwangerschap.
Verstoring van testen: Omdat siponimod het aantal lymfocyten in het bloed vermindert door herdistributie, kan men de lymfocyten-subsets niet bepalen vanuit het aantal lymfocyten in het perifere bloed. Ook voor laboratoriumtesten waarvoor circulerende mononucleaire cellen nodig zijn, zijn daarom grotere bloedvolumes nodig.
Hulpstoffen: Vanwege sojalecithine (in tabletten) is gebruik gecontra-indiceerd bij patiënten met overgevoeligheid voor pinda's of soja.
Onderzoeksgegevens: Wees voorzichtig bij patiënten van 65 jaar en ouder vanwege onvoldoende gegevens over de veiligheid en werkzaamheid. De veiligheid en werkzaamheid zijn nog niet vastgesteld bij kinderen < 18 jaar; er zijn geen gegevens.
Rijvaardigheid: Omdat bij de start van de behandeling incidenteel duizeligheid optreedt mogen patiënten op de eerste dag van de behandeling geen voertuigen besturen of machines bedienen.
Overdosering
Neem voor informatie over een vergiftiging met natalizumab contact op met het Nationaal vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Neem voor informatie over een vergiftiging met ocrelizumab contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Men kan fingolimod niet door dialyse of plasmaferese uit het lichaam verwijderen.
Neem voor informatie over een vergiftiging met fingolimod contact op met het Nationaal vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Men kan siponimod niet door dialyse of plasmaferese uit het lichaam verwijderen. Neem voor informatie over een vergiftiging met siponimod contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Immunosuppressivum, selectieve adhesie molecuul (SAM)-remmer. Recombinant monoklonaal antilichaam tegen α4-integrine, die in hoge mate tot uitdrukking komt op het oppervlak van alle leukocyten, met uitzondering van neutrofielen. Binding aan met name α4β1-integrine voorkomt de transmigratie van mononucleaire leukocyten door het endotheel naar ontstoken parenchymweefsel en onderdrukt mogelijk ook ontstekingsreacties.
Kinetische gegevens
Resorptie | de absorptie is na s.c. toediening met 3 uur vertraagd. |
F | s.c. 82%. |
T max | ca. 1 week (s.c.). |
V d | 0,08 l/kg. |
Overig | de piekconcentratie na s.c.-toediening is 33% van die na i.v.-toediening. |
V d | 0,8 l/kg (in steady-state (i.v. en s.c.). |
T 1/2el | gem. 26,8 dagen. |
Overig | de 'steady state'-plasmaconcentratie wordt na ca. 24 weken bereikt. |
Overig | persisterende antilichamen tegen natalizumab verhogen de klaring met een factor 2,5. |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Recombinant gehumaniseerd anti-CD20 monoklonaal antilichaam, dat zich selectief richt op B-cellen die CD20 tot expressie brengen. Het geeft fagocytose en celdood van B-cellen die CD20 tot expressie brengen. De capaciteit voor B-celreconstitutie en vooraf bestaande humorale immuniteit blijft behouden. Snelle B-celdepletie treedt op 14 dagen na start van de therapie (en blijft behouden gedurende de gehele therapie). In onderzoek bedroeg na de laatste infusie de mediane tijd tot aanvullen van B-cellen (B-celrepletie) 72 weken (27–174 weken). Voor de werking bij MS neemt men aan dat er immunomodulatie bij betrokken is via de vermindering in aantal en werking van B-cellen die CD20 tot expressie brengen.
Kinetische gegevens
Metabolisering | is niet onderzocht; er wordt aangenomen dat antilichamen worden afgebroken in peptiden en aminozuren (katabolisme). |
T 1/2el | 26 dagen. |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Immunosuppressivum, sfingosine 1-fosfaatreceptor modulator. De actieve metaboliet fingolimodfosfaat bindt zich aan de sfingosine 1-fosfaat (S1P)-receptor type 1, aanwezig op de lymfocyten, en passeert gemakkelijk de bloed-hersenbarrière om zich daar te binden aan de S1P-receptor-1 op de zenuwcellen in het centraal zenuwstelsel. Door zich als functionele antagonist van de S1P-receptor-1 op de lymfocyten te gedragen, zorgt fingolimodfosfaat ervoor dat lymfocyten niet meer weg kunnen komen uit de lymfeknopen, wat een herverdeling van lymfocyten veroorzaakt in plaats van een vermindering. Deze herverdeling vermindert de infiltratie van pathogene lymfocyten in het centrale zenuwstelsel, waar zij betrokken zouden zijn bij ontsteking en beschadiging van zenuwweefsel.
Binnen 4-6 uur na de eerste dosis neemt het aantal lymfocyten af tot ca. 75% van de uitgangswaarde in perifeer bloed. Na dagelijkse toediening gedurende 2 weken daalt het verder tot een minimum van ca. 30% van de uitgangswaarde.
Kinetische gegevens
F | 93%. |
T max | 12–16 uur. |
V d | ca. 17 l/kg. |
Eiwitbinding | > 99%. |
Metabolisering | door reversibele stereoselectieve fosforylering tot de actieve metaboliet fingolimodfosfaat. Dit wordt vervolgens o.a. via oxidatieve biotransformatie (waarschijnlijk door CYP4F2 of CYP3A4) afgebroken. |
Eliminatie | 81% als inactieve metabolieten. |
T 1/2el | 6–9 dagen (schijnbare); bij lichte tot matige leverfunctiestoornis is deze verlengd met ca. 50%. |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Immunosuppressivum, sfingosine-1-fosfaat (S1P)-receptormodulator. Siponimod bindt selectief aan twee van de vijf G-eiwitgekoppelde receptoren (GPCR’s) van S1P, namelijk S1P1 en S1P5. Als een functionele antagonist op de S1P1-receptoren op lymfocyten, zorgt het ervoor dat lymfocyten niet meer uit de lymfeknopen kunnen treden. Dit vermindert de hercirculatie van T-cellen naar het centraal zenuwstelsel en beperkt de centrale ontsteking.
Kinetische gegevens
F | 84% |
T max | 4 (2–12) uur |
V d | 1,8 l/kg |
Eiwitbinding | > 99,9% |
Metabolisering | door CYP2C9 (voor 79%) en in mindere mate (18,5%) door CYP3A4. CYP2C9 is polymorf en het genotype bepaalt de fractionele bijdrage van de twee oxidatieve metabolismeroutes tot aan eliminatie. Bij de genotypen met een verminderde metabole CYP2C9-activiteit verwacht men van de geneesmiddelen die ook door CYP3A4 worden omgezet een relatief groot effect van de CYP3A4-activiteit. |
Eliminatie | als inactieve metabolieten via de gal/feces. |
T 1/2el | ca. 30 uur (schijnbare halfwaardetijd). |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
natalizumab hoort bij de groep MS-middelen.
- alemtuzumab (L04AG06) Vergelijk
- cladribine (bij multiple sclerose) (L04AA40) Vergelijk
- fingolimod (L04AE01) Vergelijk
- glatirameer (L03AX13) Vergelijk
- interferon bèta-1a (L03AB07) Vergelijk
- interferon bèta-1b (L03AB08) Vergelijk
- ocrelizumab (L04AG08) Vergelijk
- ofatumumab (L04AG12) Vergelijk
- ozanimod (L04AE02) Vergelijk
- peginterferon bèta-1a (L03AB13) Vergelijk
- ponesimod (L04AE04) Vergelijk
- siponimod (L04AE03) Vergelijk
- teriflunomide (L04AK02) Vergelijk
Groepsinformatie
ocrelizumab hoort bij de groep MS-middelen.
- alemtuzumab (L04AG06) Vergelijk
- cladribine (bij multiple sclerose) (L04AA40) Vergelijk
- fingolimod (L04AE01) Vergelijk
- glatirameer (L03AX13) Vergelijk
- interferon bèta-1a (L03AB07) Vergelijk
- interferon bèta-1b (L03AB08) Vergelijk
- natalizumab (L04AG03) Vergelijk
- ofatumumab (L04AG12) Vergelijk
- ozanimod (L04AE02) Vergelijk
- peginterferon bèta-1a (L03AB13) Vergelijk
- ponesimod (L04AE04) Vergelijk
- siponimod (L04AE03) Vergelijk
- teriflunomide (L04AK02) Vergelijk
Groepsinformatie
fingolimod hoort bij de groep MS-middelen.
- alemtuzumab (L04AG06) Vergelijk
- cladribine (bij multiple sclerose) (L04AA40) Vergelijk
- glatirameer (L03AX13) Vergelijk
- interferon bèta-1a (L03AB07) Vergelijk
- interferon bèta-1b (L03AB08) Vergelijk
- natalizumab (L04AG03) Vergelijk
- ocrelizumab (L04AG08) Vergelijk
- ofatumumab (L04AG12) Vergelijk
- ozanimod (L04AE02) Vergelijk
- peginterferon bèta-1a (L03AB13) Vergelijk
- ponesimod (L04AE04) Vergelijk
- siponimod (L04AE03) Vergelijk
- teriflunomide (L04AK02) Vergelijk
Groepsinformatie
siponimod hoort bij de groep MS-middelen.
- alemtuzumab (L04AG06) Vergelijk
- cladribine (bij multiple sclerose) (L04AA40) Vergelijk
- fingolimod (L04AE01) Vergelijk
- glatirameer (L03AX13) Vergelijk
- interferon bèta-1a (L03AB07) Vergelijk
- interferon bèta-1b (L03AB08) Vergelijk
- natalizumab (L04AG03) Vergelijk
- ocrelizumab (L04AG08) Vergelijk
- ofatumumab (L04AG12) Vergelijk
- ozanimod (L04AE02) Vergelijk
- peginterferon bèta-1a (L03AB13) Vergelijk
- ponesimod (L04AE04) Vergelijk
- teriflunomide (L04AK02) Vergelijk