Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Opdivo XGVS Bristol-Myers Squibb

Toedieningsvorm: Concentraat voor infusievloeistof
Sterkte: 10 mg/ml
Verpakkingsvorm: flacon 4 ml, 10 ml, 24 ml

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Yervoy XGVS Bristol-Myers Squibb

Toedieningsvorm: Concentraat voor infusievloeistof
Sterkte: 5 mg/ml
Verpakkingsvorm: flacon 10 ml, flacon 40 ml

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Advies

Zie voor de adviezen van de commissie BOM over nivolumab bij de verschillende indicaties, door te scrollen op Oncologische middelen naar nivolumab op NVMO.org.

Zie voor de behandeling van melanoom, niet-kleincellig longcarcinoom, niercelcarcinoom, hoofd-halstumoren en colorectaal carcinoom en oesofaguscarcinoom de geldende behandelrichtlijnen op richtlijnendatabase.nl.

Voor Hodgkin-lymfoom staat op hovon.nl de geldende behandelrichtlijn (2019).

Advies

Zie voor de adviezen over ipilimumab van de commisie BOM nvmo.org.

Zie voor de behandeling van melanoom, niercelcarcinoom, niet-kleincellig longcarcinoom en colorectaalcarcinoom de geldende behandelrichtlijnen op richtlijnendatabase.nl.

Indicaties

Melanoom

Gevorderd (inoperabel of gemetastaseerd) melanoom bij volwassenen, als monotherapie óf in combinatie met ipilimumab.
Adjuvante behandeling van melanoom waar de lymfeklieren bij betrokken zijn, of bij gemetastaseerde ziekte na complete resectie, bij volwassenen als monotherapie.

Niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC)

Gemetastaseerd NSCLC bij volwassenen met tumoren zónder sensibiliserende EGFR-mutatie of ALK-translocatie, als eerstelijnsbehandeling in combinatie met ipilimumab en chemotherapie die platina bevat.
Lokaal gevorderd of gemetastaseerd NSCLC bij volwassenen, als monotherapie na eerdere behandeling met chemotherapie.

Maligne pleuraal mesothelioom (MPM)

Inoperabel maligne pleuraal mesothelioom bij volwassenen, als eerstelijnsbehandeling in combinatie met ipilimumab.

Niercelcarcinoom (RCC)

Gevorderd RCC bij volwassenen na een eerdere behandeling, als monotherapie.
Gevorderd RCC met intermediair/ongunstig risicoprofiel bij volwassenen, als eerstelijnsbehandeling in combinatie met ipilimumab.
Gevorderd RCC bij volwassenen, als eerstelijnsbehandeling in combinatie met cabozantinib.

Klassiek Hodgkin-lymfoom (cHL)

Recidiverend of refractair cHL bij volwassenen als monotherapie ná autologe stamceltransplantatie (ASCT) en behandeling met brentuximab vedotine.

Plaveiselcelcarcinoom van het hoofd-halsgebied (SCCHN)

Recidiverend of gemetastaseerd SCCHN bij volwassenen, als monotherapie na vertoonde ziekteprogressie tijdens of na behandeling met chemotherapie die platina bevat.

Urotheelcarcinoom

Lokaal gevorderd inoperabel of gemetastaseerd urotheelcarcinoom bij volwassenen, als monotherapie na falen van chemotherapie die platina bevat.

Mismatch-repair-deficiënt (dMMR) of microsatellietinstabiliteit-hoog (MSI-H) colorectaalcarcinoom (CRC)

Gemetastaseerd dMMR of MSI-H CRC bij volwassenen na eerdere behandeling met chemotherapie die een fluoropyrimidine bevat, in combinatie met ipilimumab.

Oesofageaal plaveicelcelcarcinoom (OSCC)

Inoperabel, gevorderd, recidiverend of gemetastaseerd OSCC bij volwassenen, als monotherapie na eerdere behandeling met chemotherapie die fluoropyrimidine en platina bevat.

Carcinoom van de oesofagus of gastro-oesofageale overgang (OC of GEJC)

Adjuvante behandeling van OC of GEJC bij volwassenen, nadat bij eerdere neoadjuvante behandeling met chemoradiotherapie nog pathologische restziekte is aangetoond, als monotherapie.

Indicaties

Inoperabel of gemetastaseerd melanoom in een gevorderd stadium

als monotherapie bij volwassenen en kinderen van ≥ 12 jaar;
in combinatie met nivolumab bij volwassenen met een lage tumor PD-L1 expressie.

Gevorderd niercelcarcinoom (RCC)

in combinatie met nivolumab als eerstelijnsbehandeling bij volwassenen met een intermediair/ongunstig risicoprofiel.

Niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC)

in combinatie met nivolumab en chemotherapie die platinum bevat, als eerstelijnsbehandeling bij volwassenen met tumoren zónder sensibiliserende EGFR-mutatie of ALK-translocatie.

Inoperabel maligne pleuraal mesothelioom (MPM)

in combinatie met nivolumab als eerstelijnsbehandeling bij volwassenen.

Gemetastaseerd mismatch-repair-deficiënt (dMMR) of microsatellietinstabiliteit-hoog (MSI-H) colorectaalcarcinoom (CRC)

in combinatie met nivolumab na eerdere behandeling met chemotherapie die fluoropyrimidine bevat.

Dosering

Klap alles open Klap alles dicht

Melanoom

Volwassenen

Monotherapie: i.v. 240 mg om de 2 weken óf 480 mg om de 4 weken. De behandeling voortzetten zolang er klinische verbetering is, of tot onaanvaardbare toxiciteit, met een maximale duur van 12 maanden voor adjuvante behandeling.

In combinatie met ipilimumab: i.v. 1 mg/kg lichaamsgewicht om de 3 weken, dit voor de eerste 4 doses, in combinatie met ipilimumab#doseringen i.v. 3 mg/kg. Hierna de behandeling vervolgen met monotherapie met nivolumab, zoals hierboven beschreven; geef de eerste dosis nivolumab3 weken (bij gebruik van 240 mg iedere 2 weken) óf 6 weken (bij gebruik van 480 mg iedere 4 weken) na de laatste toediening van de combinatietherapie. De behandeling met nivolumab voortzetten zolang er klinische verbetering is, of tot onaanvaardbare toxiciteit.

NSCLC, eerstelijnsbehandeling

Volwassenen

In combinatie met ipilimumab en chemotherapie: i.v. 360 mg elke 3 weken, in combinatie met ipilimumab#doseringen i.v. 1 mg/kg lichaamsgewicht elke 6 weken en chemotherapie elke 3 weken. Na afronden van 2 cycli chemotherapie de behandeling voortzetten met i.v. 360 mg elke 3 weken, in combinatie met 1 mg/kg ipilimumab elke 6 weken. De behandeling voortzetten zolang er klinische verbetering is of tot onaanvaardbare toxiciteit, met een maximale duur van 24 maanden.

NSCLC na eerdere chemotherapie, SCCHN, klassiek Hodgkin-lymfoom, urotheelcarcinoom of OSCC

Volwassenen

Monotherapie: i.v. 240 mg om de 2 weken. De behandeling voortzetten zolang er klinische verbetering is, of tot onaanvaardbare toxiciteit.

Maligne pleuraal mesothelioom

Volwassenen

In combinatie met ipilimumab: i.v. 360 mg elke 3 weken, in combinatie met ipilimumab#doseringen i.v. 1 mg/kg lichaamsgewicht elke 6 weken. De behandeling voortzetten zolang er klinische verbetering is of tot onaanvaardbare toxiciteit, met een maximale duur van 24 maanden.

Niercelcarcinoom

Volwassenen

Monotherapie: i.v. 240 mg om de 2 weken óf 480 mg om de 4 weken. De behandeling voortzetten zolang er klinische verbetering is, of tot onaanvaardbare toxiciteit.

In combinatie met ipilimumab: i.v. 3 mg/kg lichaamsgewicht om de 3 weken, dit voor de eerste 4 doses, in combinatie met ipilimumab#doseringen i.v. 1 mg/kg. Hierna de behandeling vervolgen met nivolumab monotherapie, zoals hierboven beschreven; geef de eerste dosis nivolumab 3 weken (bij gebruik van 240 mg iedere 2 weken) óf 6 weken (bij gebruik van 480 mg iedere 4 weken) na de laatste toediening van de combinatietherapie. De behandeling met nivolumab voortzetten zolang er klinische verbetering is, of tot onaanvaardbare toxiciteit.

In combinatie met cabozantinib: i.v. 240 mg om de 2 weken óf 480 mg om de 4 weken. in combinatie met cabozantinib#doseringen. De combinatiebehandeling voortzetten zolang er klinische verbetering is of tot onaanvaardbare toxiciteit, met voor nivolumab een maximale duur van 24 maanden.

dMMR of MSI-H colorectaalcarcinoom

Volwassenen

In combinatie met ipilimumab: i.v. 3 mg/kg lichaamsgewicht elke 3 weken, dit voor de eerste 4 doses, in combinatie met ipilimumab#doseringen i.v. 1 mg/kg. 3 weken na de combinatietherapie de behandeling vervolgen met nivolumab monotherapie i.v. 240 mg elke 2 weken. De behandeling met nivolumab voortzetten zolang er klinische verbetering is, of tot onaanvaardbare toxiciteit.

Oesofaguscarcinoom, adjuvante behandeling

Volwassenen

Monotherapie: i.v. 240 mg om de 2 weken óf 480 mg om de 4 weken.

Er zijn atypische responsen (bv. initiële transiënte toename in tumorgrootte of kleine, nieuwe laesies in de eerste paar maanden, gevolgd door krimp van de tumor) waargenomen; het wordt aanbevolen bij klinisch stabiele patiënten de behandeling voort te blijven zetten tot progressie van de ziekte daadwerkelijk is bevestigd.

Ouderen: een dosisaanpassing is in het algemeen niet nodig bij ouderen ≥ 65 jaar. Bij de indicaties SCCHN, adjuvant melanoom en eerstelijns-RCC in combinatie met cabozantinib zijn er onvoldoende gegevens over het gebruik bij ouderen ≥ 75 jaar; bij de indicatie cHL bij ouderen ≥ 65 jaar.

Verminderde nierfunctie: bij lichte of matige nierfunctiestoornis (GFR ≥ 30 ml/min/1,73 m²) is geen dosisaanpassing nodig. Er zijn weinig gegevens over het gebruik bij een ernstige nierfunctiestoornis (GFR < 30 ml/min/1,73 m²).

Verminderde leverfunctie: bij lichte leverfunctiestoornis is geen dosisaanpassing nodig. Er zijn weinig gegevens over het gebruik bij een matige of ernstige leverfunctiestoornis (totaal bilirubine > 1,5 × ULN en verhoging van ASAT); wees zeer voorzichtig.

Overzetten op ander toedieningsschema bij monotherapie: melanoom, niercelcarcinoom en oesofaguscarcinoom: bij overzetten van 240 mg om de 2 weken naar 480 mg om de 4 weken, de eerste dosis van 480 mg geven 2 weken na de laatste 240 mg. Bij overzetten van 480 mg om de 4 weken naar 240 mg om de 2 weken, de eerste dosis van 240 mg geven 4 weken na de laatste 480 mg.

Dosisescalatie of - verhoging: voor cabozantinib wordt niet aanbevolen bij mono- of combinatietherapie. Uitstel of staken van de behandeling kan nodig zijn afhankelijk van de individuele veiligheid en verdraaglijkheid.

Ernstige bijwerkingen: zie voor gedetailleerde doseerrichtlijnen en aanwijzingen voor tijdelijk onderbreken of definitief staken bij immuungerelateerde bijwerkingen (pneumonitis, colitis, hepatitis, nefritis of nierfunctiestoornis, endocrinopathie, myocarditis en bij (ernstige) huiduitslag) of, in combinatie met cabozantinib, stijging leverenzymwaarden, de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2, o.a. tabel 5 en rubriek 4.4), zie hiervoor de link onder 'Zie ook'. Indien er in combinatie met iplimumab aanleiding is één van beide middelen te staken; ook het andere middel staken.

Toediening: toedienen (onverdund 10 mg/ml óf verdund tot een minimumconcentratie van 1 mg/ml) gedurende 30 min (bij een dosis van 240 mg of 1-3 mg/kg lichaamsgewicht of 480 mg bij oesofaguscarcinoom, adjuvant) óf 60 min (bij een dosis van 480 mg voor de overige indicaties) als i.v.-infusie, via een steriel niet-pyrogeen inline-filter met lage eiwitbinding (poriegrootte 0,2–1,2 microm). Het totale volume van de infusie bij een lichaamsgewicht ≥ 40 kg mag niet meer zijn dan 160 ml; bij een lichaamsgewicht < 40 kg mag het niet meer zijn dan 4 ml/kg. Niet als push- of bolusinjectie toedienen. In combinatie met ipilimumab of ipilimumab + chemotherapie, nivolumab als eerste toedienen, gevolgd door ipilimumab en eventueel daarna chemotherapie op dezelfde dag. Gebruik aparte infuuszakken en filters voor iedere infusie.

Dosering

Premedicatie tegen infusiereacties kan nodig zijn.

Klap alles open Klap alles dicht

Inoperabel of gemetastaseerd melanoom

Volwassenen en kinderen ≥ 12 jaar

Monotherapie: Inductieschema: i.v. 3 mg/kg lichaamsgewicht elke 3 weken, met een totaal van 4 doses. Het volledige schema geven, ongeacht het verschijnen van nieuwe laesies of groei van bestaande laesies. Na voltooiing van de inductietherapie de tumorrespons evalueren.

Volwassenen

Combinatietherapie: eerste fase: i.v. 3 mg ipilimumab/kg lichaamsgewicht in combinatie met nivolumab 1 mg/kg, elke 3 weken, met een totaal van 4 doses. Daarna de tweede fase: monotherapie met nivolumab i.v. 240 mg elke 2 weken óf 480 mg elke 4 weken. De tweede fase starten 3 weken na de laatste toediening van de combinatie (bij de 240 mg/2 weken) óf 6 weken na de laatste toediening van de combinatie (bij de 480 mg/4 weken). De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onverdraaglijke toxiciteit optreedt.

Niercelcarcinoom (RCC) of MMR of MSI-H colorectaalcarcinoom (CRC)

Volwassenen

Eerste fase: i.v. 1 mg/kg lichaamsgewicht in combinatie met nivolumab (3 mg/kg), elke 3 weken, met een totaal van 4 doses. Tweede fase: monotherapie met nivolumab i.v. 240 mg elke 2 weken óf 480 mg elke 4 weken. De tweede fase starten 3 weken na de laatste toediening van de combinatie (bij de 240 mg/2 weken) óf 6 weken na de laatste toediening van de combinatie (bij 480 mg/4 weken). De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onverdraaglijke toxiciteit optreedt.

Niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC)

Volwassenen

i.v. 1 mg/kg lichaamsgewicht elke 6 weken, in combinatie met 360 mg nivolumab en platinum bevattende chemotherapie, elke 3 weken. Na afronden van 2 cycli chemotherapie de behandeling voortzetten met 1 mg ipilimumab/kg elke 6 weken en 360 mg nivolumab elke 3 weken. De behandeling vootzetten tot ziekteprogressie of onverdraaglijke toxiciteit optreedt, met een maximale duur van 24 maanden.

Maligne pleuraal mesothelioom (MPM)

Volwassenen

i.v. 1 mg/kg lichaamsgewicht elke 6 weken, in combinatie met 360 mg nivolumab elke 3 weken. De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onverdraaglijke toxiciteit optreedt, met een maximale duur van 24 maanden.

Ouderen: er is geen dosisaanpassing nodig op basis van alleen de leeftijd; er zijn relatief weinig gegevens over het gebruik bij eerstelijns RCC- NSCLC-, dMMR of MSI-H CRC-patiënten ≥ 75 jaar.

Verminderde nierfunctie: op basis van farmacokinetische gegevens is de verwachting dat een dosisaanpassing bij een lichte tot matige nierfunctiestoornis niet nodig is; er kan geen dosisaanbeveling worden gedaan bij een ernstige nierfunctiestoornis vanwege onvoldoende gegevens.

Verminderde leverfunctie: op basis van farmacokinetische gegevens is de verwachting dat een dosisaanpassing bij een lichte leverfunctiestoornis niet nodig is; er kan geen dosisaanbeveling worden gedaan bij een matige tot ernstige leverfunctiestoornis (transaminasen ≥ 5 × ULN ('upper limit of normal range') of bilirubine > 3 × ULN) vanwege onvoldoende gegevens.

Ernstige bijwerkingen: bij immuungerelateerde bijwerkingen kan het nodig zijn verdere behandeling uit te stellen of te staken; dosisverlaging wordt niet aanbevolen. Zie voor richtlijnen voor onderbreking of staken van de behandeling bij (ernstige) bijwerkingen (gastro-intestinaal, hepatisch, dermaal, neurologisch, andere orgaansystemen (met nefritis, pneumonitis, pancreatitis, niet-infectieuze myocarditis) de productinformatie (SPC) van de fabrikant (rubriek 4.2, tabellen 3A en 3B (monotherapie) en 3C (combinatietherapie; eerste en tweede fase)), zie hiervoor de link onder 'Zie ook'.

Toediening: met of zonder verdunning toedienen via een i.v.-infuus; 1 mg/kg toedienen gedurende 30 minuten, 3 mg/kg toedienen gedurende 90 minuten. De infusievloeistof kan worden verdund (NaCl 0,9% of glucose 5%) tot een concentratie van 1–4 mg/ml. Niet toedienen als bolusinjectie. Bij combinatie met nivolumab of nivolumab + chemotherapie: nivolumab als eerste toedienen, gevolgd door ipilimumab en daarna chemotherapie op dezelfde dag. Gebruik aparte infuuszakken en filters.

Bijwerkingen

Een aantal bijwerkingen bij nivolumab monotherapie en/of combinatietherapie met ipilimumab of cabozantinib hebben een immuungerelateerde achtergrond. Zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.

Monotherapie

Zeer vaak (> 10%): diarree, misselijkheid, verminderde eetlust, obstipatie, buikpijn. Bovensteluchtweginfectie. Dyspneu, hoesten. Jeuk, huiduitslag (bv. erythemateus, maculopapuleus, papulosquameus, vesiculeus, folliculair, pustuleus, gegeneraliseerd, dermatitis (ook acneïform, allergisch, psoriasiform, exfoliatief), geneesmiddeleneruptie, pemfigoïd). Spierpijn (bij ca. 31%), artralgie. Vermoeidheid (bij ca. 46%), hoofdpijn, koorts, oedeem. Hyper- of hypoglykemie. Hyper- of hypokaliëmie, hyponatriëmie, hypomagnesiëmie, hypo- of hypercalciëmie. Anemie, leukopenie, lymfopenie, trombocytopenie. Stijging ASAT, ALAT, alkalische fosfatase, lipase, amylase, creatinine.

Vaak (1-10%): hypertensie. Tachycardie, atriumfibrilleren. (Immuungerelateerde) pneumonitis of interstitiële longziekte (fatale afloop is gemeld), pleurale effusie. Stomatitis, droge mond, braken, colitis. Infusiegerelateerde reactie, overgevoeligheid. Droge ogen, wazig zien. Droge huid, erytheem, vitiligo, alopecia. Duizeligheid, perifere neuropathie. Artritis. nierfalen (fatale afloop is gemeld). Pijn op de borst. Gewichtsverlies. Hypo- of hyperthyroïdie, thyroïditis. Hypoglykemie. Dehydratie, hypermagnesiëmie, hypernatriëmie, stijging totaal bilirubine.

Soms (0,1-1%): tachycardie, pericardiale aandoeningen (pericarditis, pericardiale effusie, cardiale tamponade, Dressler-syndroom). Pneumonie (fatale afloop is gemeld), bronchitis, longinfiltratie. Gastritis. Hepatitis (fatale afloop is gemeld). Pancreatitis. Aseptische meningitis. Tubulo-interstitiële nefritis Polyneuropathie, auto-immuun neuropathie (zoals parese van N. facialis en N. abducens). Uveïtis. Urticaria, rosacea, psoriasis, erythema multiforme. Polymyalgia rheumatica. Bijnierinsufficiëntie, hypopituïtarisme, hypofysitis, diabetes mellitus. Metabole acidose.

Zelden (0,01-0,1%): anafylactische reactie. Myocarditis. Vasculitis. Duodenumulcus. Cholestase. Guillain-Barrésyndroom, demyelinisatie, myastheen syndroom, encefalitis (fataal verloop is gemeld). Myopathie, myositis, rabdomyolyse, syndroom van Sjögren. Toxische epidermale necrolyse (TEN), Stevens-Johnsonsyndroom; fatale afloop is bij beide gemeld. Histiocytaire necrotiserende lymfadenitis (ziekte van Kikuchi). Diabetische ketoacidose, hypoparathyroïdie.

Verder zijn gemeld: tumorlysissyndroom. Sarcoïdose, afstoting van transplantaat. Hemofagocytaire lymfohistiocytose. Syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (vooral bij patiënten van Aziatische afkomst; met de symptomen acute ernstige uveïtis, visusdaling, depigmentatie in en rondom de ogen en neurologische afwijkingen). Lichen sclerosus en andere lichen huidziekten.

Combinatie met ipilimumab bij melanoom

Zeer vaak (> 10%): dyspneu. Misselijkheid, braken, colitis, diarree (tot ca. 43%), buikpijn. Jeuk (tot ca. 36%), huiduitslag (tot ca. 52%; bv. erythemateus, maculopapuleus, papulosquameus, vesiculeus, folliculair, pustuleus, gegeneraliseerd, dermatitis (ook acneïform, allergisch, psoriasiform, exfoliatief), geneesmiddeleneruptie, pemfigoïd). Hoofdpijn. Artralgie, spierpijn, botpijn, rugpijn, pijn in extremiteiten, kaak, wervels en borstkas. Vermoeidheid (tot ca. 48%), koorts. Verminderde eetlust. Hypo- of hyperthyroïdie. Hypo- of hyperglykemie. Hyper- of hypokaliëmie, hyponatriëmie, hypomagnesiëmie, hypo- of hypercalciëmie. Lymfopenie, leukopenie, neutropenie, trombocytopenie, anemie. Stijging ASAT, ALAT, alkalische fosfatase, totaal bilirubine, lipase, amylase, creatinine.

Vaak (1–10%): hypertensie. Tachycardie. Bovensteluchtweginfectie, pneumonie (fatale afloop is gemeld), (immuungerelateerde) pneumonitis of interstitiële longziekte (fatale afloop is gemeld), longembolie, pleurale effusie, hoesten. Conjunctivitis. Perifere neuropathie, duizeligheid. Uveïtis, wazig zien. Stomatitis, droge mond, obstipatie. Pancreatitis. Hepatitis (fatale afloop is gemeld). Infusiegerelateerde reactie, overgevoeligheid. Droge huid, erytheem, urticaria, vitiligo, alopecia. Artritis, spierspasmen, spierzwakte. Oedeem (waaronder perifeer oedeem), dehydratie. Nierfalen (fatale afloop is gemeld). Pijn op de borst, koude rillingen. Hypopituïtarisme, hypofysitis, thyroïditis, bijnierinsufficiëntie, ontstaan van of verergering van diabetes mellitus. Eosinofilie. Hypermagnesiëmie, hypernatriëmie. Gewichtsverlies.

Soms (0,1–1%): atriumfibrilleren, ventriculaire aritmie, myocarditis. Bronchitis. Aseptische meningitis. Duodenitis, gastritis, darmperforatie. Tubulo-interstitiële nefritis. Polyneuropathie, auto-immuun neuropathie (bv. parese van N. facialis en N. abducens), peroneusparese, Guillain-Barré-syndroom, neuritis, encefalitis (fataal verloop is gemeld), myastenia gravis. Spondyloartropathie, polymyalgia rheumatica, myopathie, myositis, rabdomyolyse, syndroom van Sjögren. Sarcoïdose. Psoriasis. Diabetische ketoacidose. Metabole acidose.

Zelden (0,01–0,1%): toxische epidermale necrolyse (TEN; fatale afloop is gemeld), Stevens-Johnsonsyndroom. Sereuze retinaloslating.

Verder zijn gemeld: afstoting van een orgaantransplantaat. Tumorlysissyndroom. Syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (vooral bij een Aziatische afkomst; met de symptomen acute ernstige uveïtis, visusdaling, depigmentatie in en rondom de ogen en neurologische afwijkingen). Pericardiale aandoeningen (pericarditis, pericardiale effusie, harttamponnade, syndroom van Dressler). Hemofagocytaire lymfohistiocytose (HLH) (waarbij het lichaam teveel histiocyten en lymfocyten aanmaakt, mogelijke symptomen zijn: hepatosplenomegalie, huiduitslag, lymfadenopathie, ademhalingsproblemen, gemakkelijk verkrijgen van hematomen, nierafwijkingen, hartproblemen).

Combinatie met ipilimumab bij RCC en dMMR of MSI-H CRC

Zeer vaak (> 10%): bovensteluchtweginfectie. Hypothyroïdie, hyperthyroïdie. Verminderde eetlust. Hoofdpijn, duizeligheid. Hypertensie. Dyspneu, hoesten. Misselijkheid, braken, buikpijn, obstipatie, diarree. Huiduitslag, jeuk, droge huid. Spierpijn, artralgie. Vermoeidheid, koorts, (perifeer) oedeem. Hypo- of hyperglykemie, hypo- of hypercalciëmie, hypo- of hyperkaliëmie, hypomagnesiëmie, hyponatriëmie. Lymfopenie, leukopenie, neutropenie, trombocytopenie, anemie. Stijging spiegels van ASAT, ALAT, alkalische fosfatase, totaal bilirubine, lipase, amylase, creatinine.

Vaak (1-10%): pneumonie, bronchitis, conjunctivitis. Infusiegerelateerde reactie, overgevoeligheid. Bijnierinsufficiëntie, hypofysitis, thyroïditis, diabetes mellitus. Dehydratie. Perifere neuropathie. Wazig zien. Tachycardie. Pneumonitis, pleurale effusie, hoesten. Colitis, stomatitis, pancreatitis, droge mond. Hepatitis. Erytheem, alopecia, urticaria. Artritis, spierspasmen, spierzwakte. (Acuut) nierfalen. Pijn, pijn op de borst, koude rillingen. Hypermagnesiëmie, hypernatriëmie, gewichtsverlies.

Soms (0,1-1%): aseptische meningitis. Eosinofilie. Sarcoïdose. Diabetische ketoacidose, hypopituïtarisme. Polyneuropathie, auto-immuun neuropathie (waaronder parese van nervus facialis en nervus abducens), myastenia gravis, encefalitis. Uveïtis. (Ventriculaire) aritmie, myocarditis. Stevens-Johnsonsyndroom, vitiligo, erythema multiforme, psoriasis. Polymyalgia rheumatica, (poly)myositis, rabdomyolyse. tubulo-interstitiële nefritis.

Zelden (0,01-0,1%): sereuze retinaloslating.

Verder is gemeld: hemofagocytaire lymfohistiocytose.

Combinatie met ipilimumab bij MPM

Zeer vaak (> 10%): hypothyroïdie. Braken, obstipatie, diarree. Huiduitslag, jeuk. Spierpijn. Vermoeidheid.

Vaak (1-10%): infusiegerelateerde reactie, overgevoeligheid. Hyperthyroïdie, bijnierinsufficiëntie, hypofysitis, hypopituïtarisme. Verminderde eetlust. Pneumonitis. Colitis, pancreatitis. Hepatitis. Artritis. (Acuut) nierfalen. Hyperglykemie, hypo- en hypercalciëmie, hypo- en hyperkaliëmie, hyponatriëmie, hypomagnesiëmie. Lymfopenie, anemie. Stijging ASAT, ALAT, alkalische fosfatase, lipase amylase, creatinine.

Soms (0,1-1%): thyroïditis. Encefalitis. Myocarditis. Myositis. hypoglykemie, hypernatriëmie, hypermagnesiëmie. Leukopenie, neutropenie, trombocytopenie. Stijging totaal bilirubine.

Zelden (0,01-0,1%):

Bij ouderen ≥ 75 jaar met MPM die werden behandeld met ipilimumab en nivolumab, werd in klinisch onderzoek een duidelijk hogere frequentie waargenomen van ernstige bijwerkingen en staken wegens bijwerkingen dan bij jongere patiënten.

In combinatie met ipilimumab en chemotherapie

Zeer vaak (> 10%): Misselijkheid, braken, diarree. Huiduitslag, jeuk. Verminderde eetlust. Vermoeidheid. Hypothyroïdie. Hypokaliëmie, hypomagnesiëmie, hyponatriëmie. Lymfopenie, leukopenie, neutropenie, trombocytopenie, anemie. Stijging ASAT, ALAT, alkalische fosfatase, lipase, amylase, creatinine.

Vaak (1-10%): Conjunctivitis, pneumonie, luchtweginfectie. Nierfalen (waaronder acute nierschade). Infusiegerelateerde reactie, overgevoeligheid. Perifere neuropathie, duizeligheid. Obstipatie, stomatitis, buikpijn, colitis, droge mond, pancreatitis. Koorts, (perifeer) oedeem). Hepatitis. spierpijn, artralgie, artritis. Droge ogen. Dyspneu, hoest. Alopecia, droge huid, erytheem, urticaria. Febriele neutropenie. Hyperthyroïdie, hypoalbuminemie, hypofosfatemie, dehydratie, bijnierinsufficiëntie, hypofysitis, thyroïditis. Stijging totaal bilirubine, TSH.

Soms (0,1-1%): hypertensie. Tachycardie, bradycardie, atriumfibrilleren. Nefritis. Polyneuropathie, auto-immuun neuropathie, encefalitis. Pleurale effusie. Spierzwakte, spierspasmen, polymyalgia rheumatica. Wazig zien, episcleritis. Psoriasis, vitiligo, Stevens-Johnsonsyndroom. Koude rillingen, pijn op de borst. Eosinofilie. Hypopituïtarisme, hypoparathyroïdie. Stijging γ-GT.

Verder zijn gemeld: lichen sclerosus en andere lichen-varianten.

In combinatie met cabozantinib

Zeer vaak (> 10%): bovensteluchtweginfectie. Hypertensie. Dysfonie, dyspneu, hoesten. Verminderde eetlust. Misselijkheid, braken, obstipatie, buikpijn, dyspepsie, diarree. Dysgeusie, duizeligheid, hoofdpijn. Hand-voetsyndroom, huiduitslag, jeuk. Spierpijn, artralgie, spierspasmen. Gewichtsverlies. Vermoeidheid, koorts, oedeem. Hypothyroïdie, hyperthyroïdie. Proteïnurie. Trombocytopenie, anemie, leukopenie, neutropenie, lymfopenie. Hypofosfatemie, hyper- en hypocalciëmie, hyper- en hypomagnesiëmie, hyper- en hyponatriëmie, hyper- en hypoglykemie, hyper- en hypokaliëmie. Stijging ALAT, ASAT, alkalische fosfatase, lipase, amylase, creatinine en totaal bilirubine in het bloed.

Vaak (1-10%): longontsteking. Overgevoeligheid, incl. anafylactische reactie. Trombose. Atriumfibrilleren, tachycardie. Bijnierinsufficiëntie. Uitdroging. Perifere neuropathie. Tinnitus. Droge ogen, wazig zien. Eosinofilie. Pneumonitis, longembolie, bloedneus, pleurale effusie. Colitis, gastritis, orale pijn, droge mond, aambeien. Hepatitis. Alopecia, droge huid, erytheem, haarkleurverandering. Artritis. Nierfalen, acuut nierletsel. Pijn, pijn op de borst. Hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie.

Soms (0,1-1%): infusiegerelateerde reactie. hypofysitis, thyroïditis. Auto-immuun encefalitis, syndroom van Guillain-Barré, myasthenisch syndroom. Uveïtis, Myocarditis, Pancreatitis, perforatie van de dunne darm, glossodynie. Psoriasis, urticaria. Myopathie, osteonecrose van de kaak, fistel. Nefritis.

Verder zijn gemeld: Lichen sclerosus en andere lichen-varianten.

Bijwerkingen

Een aantal bijwerkingen van ipilimumab hebben een immuungerelateerde achtergrond. Zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.

Monotherapie

Zeer vaak (> 10%): verminderde eetlust, misselijkheid, braken, diarree. Huiduitslag, jeuk. Koorts, vermoeidheid. Reactie op de injectieplaats.

Vaak (1-10%): tumorpijn. Anemie, lymfopenie. Hypopituïtarisme (inclusief hypofysitis), hypothyroïdie. Dehydratie, hypokaliëmie. Verwarde toestand. Perifere sensorische neuropathie, duizeligheid, hoofdpijn, lethargie. Wazig zien. Hypotensie, overmatig blozen, opvliegers. Dyspneu, hoesten. Gastro-intestinale bloeding, colitis, obstipatie, gastro-oesofageale refluxziekte, buikpijn. Leverfunctiestoornis. Dermatitis, erytheem, vitiligo, urticaria, eczeem, alopecia, nachtzweten, droge huid. Artralgie, spierpijn, botpijn, pijn in hals of nek, pijn in de extremiteiten, rugpijn, spinale pijn, spierspasmen. Influenza-achtige ziekte, koude rillingen, asthenie, oedeem. Stijging van ALAT, ASAT, AF, verhoogde waarde bilirubine, afname lichaamsgewicht.

Soms (0,1-1%): sepsis, septische shock, systemisch inflammatoir respons syndroom (SIRS), multi-orgaanfalen, meningitis (aseptisch), auto-immuungerelateerde encefalitis, gastro-enteritis, diverticulitis, urineweginfectie, bovenste- of ondersteluchtweginfectie. Hemolytische anemie, trombocytopenie, eosinofilie, neutropenie. Paraneoplastisch syndroom. Bijnierinsufficiëntie, hyperthyroïdie, hypogonadisme, amenorroe. Tumorlysissyndroom, infusiegerelateerde reactie. Aritmie, atriumfibrilleren. Vasculitis, angiopathie, perifere ischemie, orthostatische hypotensie. Respiratoir falen, longinfiltraat, pulmonaal oedeem, pneumonitis. Nierfalen, glomerulonefritis, autoimmuun nefritis, niertubulus acidose, hematurie, niet-infectieuze cystitis. Guillain-Barrésyndroom, neuropathie, hersenoedeem, ataxie, tremor, myoclonus, dysartrie, syncope. Psychische veranderingen, depressie, verminderd libido. Uveïtis, iritis, oogoedeem, glasvochtbloeding, corpus-alienumgevoel in ogen, conjunctivitis, blefaritis. Allergische rinitis. Stomatitis, oesofagitis, gastro-intestinale slijmvliesontsteking, maag-darmulcera, gastro-intestinale perforatie, peritonitis, pancreatitis, enterocolitis, ileus. Leverfalen (soms fataal), hepatitis, hepatomegalie, geelzucht. Toxische epidermale necrolyse, leukocytoclastische vasculitis, huidexfoliatie, haarkleurveranderingen. Polymyalgia rheumatica, artritis, myositis, spierzwakte. Hyponatriëmie, hypofosfatemie, hypocalciëmie, alkalose, verlaagde bloedwaarden cortisol, corticotropine, testosteron; verhoogde waarden γ-GT, lipase, amylase; positieve antinucleaire factor.

Zelden (0,01–0,1%): (auto-immuun) thyroïditis. Temporale arteriitis. Syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (vooral bij een Aziatische afkomst; met de symptomen acute ernstige uveïtis, visusdaling, depigmentatie in en rondom de ogen en neurologische afwijkingen), sereuze retinaloslating. Erythema multiforme, geneesmiddelexantheem met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS-syndroom), psoriasis. Polymyositis. Proctitis. Proteïnurie. Afwijkende waarde van prolactine in het bloed.

Zeer zelden (< 0,01%): anafylactische reactie.

Verder zijn gemeld (< 1%): leukopenie, polycytemie en lymfocytose. Meningisme. Myocarditis, pericardeffusie, cardiomyopathie. Auto-immuun hepatitis of pancreatitis. Sarcoïdose. Hyperpituïtarisme, hypoparathyreoïdie. Neurosensorische hypoacusis, (epi)scleritis, oculaire myositis. Fenomeen van Raynaud, hand-voetsyndroom, erythema nodosum. Hemofagocytaire lymfohistiocytose (HLH) (waarbij het lichaam teveel histiocyten en lymfocyten aanmaakt, mogelijke symptomen zijn: hepatosplenomegalie, huiduitslag, lymfadenopathie, ademhalingsproblemen, gemakkelijk verkrijgen van hematomen, nierafwijkingen, hartproblemen). 'Cytokine release syndrome'.

Combinatie met nivolumab bij melanoom

Zeer vaak (> 10%): dyspneu. Misselijkheid, braken, colitis, diarree (tot ca. 43%), buikpijn. Jeuk (tot ca. 36%), huiduitslag (tot ca. 52%; bv. erythemateus, maculopapuleus, papulosquameus, vesiculeus, folliculair, pustuleus, gegeneraliseerd, dermatitis (ook acneïform, allergisch, psoriasiform, exfoliatief), geneesmiddeleneruptie, pemfigoïd). Hoofdpijn. Artralgie, spierpijn, botpijn, rugpijn, pijn in extremiteiten, kaak, wervels en borstkas. Vermoeidheid (tot ca. 48%), koorts. Verminderde eetlust. Hypo- of hyperthyroïdie. Hypo- of hyperglykemie. Hyper- of hypokaliëmie, hyponatriëmie, hypomagnesiëmie, hypo- of hypercalciëmie. Lymfopenie, leukopenie, neutropenie, trombocytopenie, anemie. Stijging ASAT, ALAT, alkalische fosfatase, totaal bilirubine, lipase, amylase, creatinine.

Vaak (1–10%): hypertensie. Tachycardie. Bovensteluchtweginfectie, pneumonie (fatale afloop is gemeld), (immuungerelateerde) pneumonitis of interstitiële longziekte (fatale afloop is gemeld), longembolie, pleurale effusie, hoesten. Conjunctivitis. Perifere neuropathie, duizeligheid. Uveïtis, wazig zien. Stomatitis, droge mond, obstipatie. Pancreatitis. Hepatitis (fatale afloop is gemeld). Infusiegerelateerde reactie, overgevoeligheid. Droge huid, erytheem, urticaria, vitiligo, alopecia. Artritis, spierspasmen, spierzwakte. Oedeem (waaronder perifeer oedeem), dehydratie. (Acuut) nierfalen. Pijn op de borst, koude rillingen. Hypopituïtarisme, hypofysitis, thyroïditis, bijnierinsufficiëntie, ontstaan van of verergering van diabetes mellitus. Eosinofilie. Hypermagnesiëmie, hypernatriëmie. Gewichtsverlies.

Soms (0,1–1%): atriumfibrilleren, ventriculaire aritmie, myocarditis. Bronchitis. Aseptische meningitis. Duodenitis, gastritis, darmperforatie. Tubulo-interstitiële nefritis, niet-infectieuze cystitis. Polyneuropathie, auto-immuun neuropathie (bv. parese van N. facialis en N. abducens), peroneusparese, Guillain-Barré-syndroom, neuritis, encefalitis (fataal verloop is gemeld), myastenia gravis. Spondyloartropathie, polymyalgia rheumatica, myopathie, myositis, rabdomyolyse, syndroom van Sjögren. Sarcoïdose. Psoriasis. Diabetische ketoacidose. Metabole acidose.

Zelden (0,01–0,1%): toxische epidermale necrolyse (TEN; fatale afloop is gemeld), Stevens-Johnsonsyndroom. Sereuze retinaloslating.

Verder zijn gemeld: afstoting van een orgaantransplantaat. Tumorlysissyndroom. Syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (vooral bij een Aziatische afkomst; met de symptomen acute ernstige uveïtis, visusdaling, depigmentatie in en rondom de ogen en neurologische afwijkingen). Pericardiale aandoeningen (pericarditis, pericardiale effusie, harttamponnade, syndroom van Dressler). Hemofagocytaire lymfohistiocytose (HLH) (waarbij het lichaam teveel histiocyten en lymfocyten aanmaakt, mogelijke symptomen zijn: hepatosplenomegalie, huiduitslag, lymfadenopathie, ademhalingsproblemen, gemakkelijk verkrijgen van hematomen, nierafwijkingen, hartproblemen).

Combinatie met nivolumab bij RCC en dMMR of MSI-H CRC

Zeer vaak (> 10%): bovensteluchtweginfectie. Hypothyroïdie, hyperthyroïdie. Verminderde eetlust. Hoofdpijn, duizeligheid. Hypertensie. Dyspneu, hoesten. Misselijkheid, braken, buikpijn, obstipatie, diarree. Huiduitslag, jeuk, droge huid. Spierpijn, artralgie. Vermoeidheid, koorts, (perifeer) oedeem. Hypo- of hyperglykemie, hypo- of hypercalciëmie, hypo- of hyperkaliëmie, hypomagnesiëmie, hyponatriëmie. Lymfopenie, leukopenie, neutropenie, trombocytopenie, anemie. Stijging spiegels van ASAT, ALAT, alkalische fosfatase, totaal bilirubine, lipase, amylase, creatinine.

Vaak (1-10%): pneumonie, bronchitis, conjunctivitis. Infusiegerelateerde reactie, overgevoeligheid. Bijnierinsufficiëntie, hypofysitis, thyroïditis, diabetes mellitus. Dehydratie. Perifere neuropathie. Wazig zien. Tachycardie. Pneumonitis, pleurale effusie, hoesten. Colitis, stomatitis, pancreatitis, droge mond. Hepatitis. Erytheem, alopecia, urticaria. Artritis, spierspasmen, spierzwakte. (Acuut) nierfalen. Pijn, pijn op de borst, koude rillingen. Hypermagnesiëmie, hypernatriëmie, gewichtsverlies.

Soms (0,1-1%): aseptische meningitis. Eosinofilie. Sarcoïdose. Diabetische ketoacidose, hypopituïtarisme. Polyneuropathie, auto-immuun neuropathie (waaronder parese van nervus facialis en nervus abducens), myastenia gravis, encefalitis. Uveïtis. (Ventriculaire) aritmie, myocarditis. Stevens-Johnsonsyndroom, vitiligo, erythema multiforme, psoriasis. Polymyalgia rheumatica, (poly)myositis, rabdomyolyse. tubulo-interstitiële nefritis, niet-infectieuze cystitis.

Zelden (0,01-0,1%): sereuze retinaloslating.

Verder is gemeld: hemofagocytaire lymfohistiocytose.

Combinatie met nivolumab bij MPM

Zeer vaak (> 10%): hypothyroïdie. Braken, obstipatie, diarree. Huiduitslag, jeuk. Spierpijn. Vermoeidheid.

Vaak (1-10%): infusiegerelateerde reactie, overgevoeligheid. Hyperthyroïdie, bijnierinsufficiëntie, hypofysitis, hypopituïtarisme. Verminderde eetlust. Pneumonitis. Colitis, pancreatitis. Hepatitis. Artritis. (Acuut) nierfalen. Hyperglykemie, hypo- en hypercalciëmie, hypo- en hyperkaliëmie, hyponatriëmie, hypomagnesiëmie. Lymfopenie, anemie. Stijging ASAT, ALAT, alkalische fosfatase, lipase amylase, creatinine.

Soms (0,1-1%): thyroïditis. Encefalitis. Myocarditis. Myositis. Niet-infectieuze cystitis. Hypoglykemie, hypernatriëmie, hypermagnesiëmie. Leukopenie, neutropenie, trombocytopenie. Stijging totaal bilirubine.

Bij ouderen ≥ 75 jaar met MPM die werden behandeld met ipilimumab en nivolumab, werd in klinisch onderzoek een duidelijk hogere frequentie waargenomen van ernstige bijwerkingen en staken wegens bijwerkingen dan bij jongere patiënten.

Combinatie met nivolumab en chemotherapie

Zeer vaak (> 10%): Misselijkheid, braken, diarree. Huiduitslag, jeuk. Verminderde eetlust. Vermoeidheid. Hypothyroïdie. Hypokaliëmie, hypomagnesiëmie, hyponatriëmie. Lymfopenie, leukopenie, neutropenie, trombocytopenie, anemie. Stijging ASAT, ALAT, alkalische fosfatase, lipase, amylase, creatinine

Vaak (1-10%): Conjuctivitis, pneumonie, luchtweginfectie. Nierfalen (waaronder acute nierschade). Infusiegerelateerde reactie, overgevoeligheid. Perifere neuropathie, duizeligheid. Obstipatie, stomatitis, buikpijn, colitis, droge mond, pancreatitis. Koorts, (perifeer) oedeem). Hepatitis. spierpijn, artralgie, artritis. Droge ogen. Dyspneu, hoest. Alopecia, droge huid, erytheem, urticaria. Febriele neutropenie. Hyperthyroïdie, hypoalbuminemie, hypofosfatemie, dehydratie, bijnierinsufficiëntie, hypofysitis, thyroïditis. Stijging totaal bilirubine, TSH.

Soms (0,1-1%): hypertensie. Tachycardie, bradycardie, atriumfibrilleren. Nefritis, niet-infectieuze cystitis. Polyneuropathie, auto-immuun neuropathie, encefalitis. Pleurale effusie. Spierzwakte, spierspasmen, polymyalgia rheumatica. Wazig zien, episleritis. Psoriasis, vitiligo, Stevens-Johnsonsyndroom. Koude rillingen, pijn op de borst. Eosinofilie. Hypopituïtarisme, hypoparathyroïdie. Stijging γ-GT.

Interacties

Vóór het starten van nivolumab het gebruik van systemische corticosteroïden en andere immunosuppressiva vermijden, in verband met mogelijke beïnvloeding van de farmacodynamiek. Ná het starten van nivolumab kunnen systemische corticosteroïden en andere immunosuppressiva echter wél gebruikt worden om immuungerelateerde bijwerkingen te bestrijden.

Interacties

Vóór het starten van ipilimumab het gebruik van systemische corticosteroïden vermijden, omdat deze de farmacodynamische activiteit en doeltreffendheid van ipilimumab verstoren. Ná de start van de behandeling met ipilimumab kunnen (hoog-gedoseerde) corticosteroïden echter nuttig zijn voor de bestrijding van immuungerelateerde bijwerkingen; daarna de corticosteroïden geleidelijk (gedurende ten minste 1 maand) afbouwen.

Aangezien gastro-intestinale bloeding een bijwerking is van ipilimumab patiënten die antistollingsmiddelen gebruiken nauwkeurig controleren.

Gelijktijdig gebruik van vemurafenib wordt ontraden, wegens het optreden van graad 3-verhogingen van transaminasen en bilirubine. Bij toedienen van ipilimumab ná vemurafenib bij gemetastaseerd melanoom met een BRAF-mutatie komen graad-3 huidreacties vaker voor.

Zwangerschap

Humaan IgG4 passeert de placenta.

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren in supratherapeutische doseringen schadelijk gebleken (dosisafhankelijke stijging in foetusverlies en verhoogde neonatale mortaliteit). Bij PD-1 'knock out'-muizen zijn tevens immunologische stoornissen bij de nakomelingen geconstateerd.

Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.

Overige: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste 5 maanden na de therapie.

Zwangerschap

Humaan IgG1 passeert in geleidelijk toenemende mate, tijdens het 2^e en 3^e trimester de placenta.

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren schadelijk gebleken in het 3^e trimester (verhoogde incidentie van foetale sterfte, premature bevalling en zuigelingensterfte).

Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.

Overige: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen.

Lactatie

Overgang in moedermelk: Onbekend. Humaan IgG wordt echter wel uitgescheiden in de moedermelk. Een nadelig effect op de zuigeling kan daarom niet worden uitgesloten.

Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding ontraden.

Lactatie

Overgang in moedermelk: Onbekend. Vanwege de molecuulgrootte wordt geen passieve overgang van ipilimumab in de moedermelk verwacht. Het is onbekend of een actieve overgang plaatsvindt.

Advies: Het geven van borstvoeding ontraden.

Contra-indicaties

Van dit middel zijn geen relevante contra-indicaties bekend.

Waarschuwingen en voorzorgen

Cardiopulmonale bijwerkingen: bij de combinatie met ipilimumab zijn cardiale bijwerkingen (atriumfibrillatie en ventriculaire aritmieën) en longembolieën gezien. Controleer voortdurend nauwgezet op cardiale en pulmonale bijwerkingen. Controleer vóór aanvang en regelmatig tijdens de behandeling op klinische tekenen, symptomen en laboratoriumafwijkingen die kunnen wijzen op verstoringen van de water- en elektrolytenbalans. Staak de combinatiebehandeling bij levensbedreigende of opnieuw optredende, ernstige cardiale en pulmonale bijwerkingen.

Houd bij de indicatie gevorderd melanoom rekening met het vertraagde effect van nivolumab alvorens de behandeling te starten bij snel progressieve ziekte; een gunstig effect op de totale overleving werd in klinische onderzoeken pas gezien na ca. 3 maanden. Bij de indicatie melanoom is het gebruik bij actieve hersen- of leptomeningeale metastasen en bij gebruik van systemische immunosuppressiva voorafgaand aan de behandeling, niet onderzocht. De ervaring bij onbehandeld melanoom met positieve BRAF-mutatiestatus is beperkt. Vergeleken met nivolumab monotherapie is bij de combinatie met ipilimumab alleen een toename in de progressievrije overleving (PFS) en totale overleving (OS) aangetoond bij een lage tumor PD-L1 expressie.

Bij de indicatie adjuvante behandeling van melanoom is het gebruik niet onderzocht bij een auto-immuunziekte in de voorgeschiedenis of een andere aandoening waarbij immunosuppressieve medicatie nodig is (bv. dagelijks systemisch prednison ≥ 10 mg of equivalent), eerdere behandeling voor melanoom (m.u.v. patiënten die ≥ 6 maanden voor randomisatie een operatieve ingreep, adjuvante radiotherapie na neurochirurgische resectie voor laesies van het centraal zenuwstelsel en eerdere adjuvante behandeling met interferon hebben gehad), eerdere behandeling met een anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 of anti-CTLA-4-antilichaam (waaronder ipilimumab of andere antilichamen of geneesmiddelen die zich specifiek richten op T-cel-costimulatie of 'checkpoint pathways').

Bij de indicatie eerstelijns-NSCLC is het gebruik niet onderzocht bij patiënten met (een voorgeschiedenis van) hersenmetastasen, actieve auto-immuunziekte, symptomatische interstitiële longziekte, systemische behandeling met immunosuppressiva, patiënten die eerder zijn behandeld voor gevorderde ziekte of bij tumoren met sensibiliserende EGFR-mutaties of ALK-translocaties.

Ook bij de indicatie NSCLC na eerdere chemotherapie (type niet-plaveiselcelcarcinoom) kan er een vertraagd effect optreden, vooral bij kenmerken voor een slechtere prognose en/of agressieve ziekte. Deze kenmerken, gecombineerd met lage óf geen PD-L1 expressie van de tumor, hangen samen met vroegtijdig overlijden. Bij NSCLC is het gebruik bij een ECOG baselineperformance-score ≥ 2, actieve hersenmetastasen of een auto-immuunziekte, symptomatische interstitiële longziekte, en het gebruik van systemische immunosuppressiva voorafgaand aan de behandeling, niet onderzocht.

Bij de indicatie MPM zijn patiënten met primitief peritoneaal, pericardiaal, testis- of tunica vaginalis mesothelioom, interstitiële longziekte, actieve auto-immuunziekte, gebruik van systemische immunosuppressiva en patiënten met hersenmetastasen (tenzij operatief gereseceerd of behandeld met stereotactische radiotherapie en geen evolutie binnen 3 maanden vóór inclusie in de studie) niet onderzocht.

Bij de indicatie RCC, zowel voor monotherapie als voor combinatie met ipilimumab of cabozantinib, zijn er geen gegevens bij (voorgeschiedenis van) hersenmetastasen, actieve auto-immuunziekte of systemische behandeling met immunosuppressiva. In combinatie met cabozantinib is er meer kans op graad 3 en 4 ALAT- en ASAT-stijging in vergelijking met nivolumab monotherapie; controleer de leverenzymwaarden voorafgaand aan en periodiek tijdens de behandeling. Onderbreken of staken van de behandeling kan noodzakelijk zijn.

Bij de indicatie klassiek Hodgkin-lymfoom: er is mogelijk meer kans op de acute graft-versus-host-ziekte (GVHD) en aan mortaliteit die transplantatie gerelateerd is, wanneer een allogene stamceltransplantatie wordt uitgevoerd ná een behandeling met nivolumab. Daarom zorgvuldig afwegen of de transplantatie ná een behandeling met nivolumab geïndiceerd is. Bij nivolumab ná een allogene stamceltransplantatie is snel optredende, ernstige GVHD gezien, soms fataal verlopend. Het eerder doormaken van GVHD is een risicofactor hiervoor. Bij de indicatie klassiek Hodgkin-lymfoom is verder het gebruik van nivolumab bij een actieve auto-immuunziekte en bij symptomatische interstitiële longziekte niet onderzocht.

Bij de indicatie SCCHN kan er een vertraagd effect optreden, vooral bij kenmerken voor een slechtere prognose en/of agressieve ziekte. Deze kenmerken, gecombineerd met ECOG PS, snel progressieve ziekte na een eerdere behandeling die platina bevat, en een hoge tumorlast, hangen samen met vroegtijdig overlijden. Bij SCCHN is het gebruik bij een baselineperformance-score ≥ 2, actieve hersenmetastasen of leptomeningeale metastasen, een actieve auto-immuunziekte, het gebruik van systemische immunosuppressiva voorafgaand aan de behandeling, of nasofarynx- of speekselklierkanker (als primaire tumorlocaties) niet onderzocht.

Bij de indicatie urotheelcarcinoom is het gebruik bij een ECOG baselineperformance-score ≥ 2, bij hersenmetastasen of leptomeningeale metastasen, een actieve auto-immuunziekte en bij gebruik van systemische immunosuppressiva, niet onderzocht.

Bij de indicatie dMMR of MSI-H CRC is het gebruik bij een ECOG baselineperformance score ≥ 2, actieve hersenmetastasen of leptomeningeale metastasen, een actieve auto-immuunziekte of bij gebruik van systemische immunosuppressiva niet onderzocht.

Houd bij de indicatie OSCC rekening met het vertraagde effect van nivolumab alvorens de behandeling te starten. Het gebruik bij een ECOG baselineperformance-score ≥ 2, bij actieve hersenmetastasen, bij een schijnbare tumorinvasie in organen grenzend aan de oesofagus (bv. de aorta of luchtwegen), bij actieve auto-immuunziekte en bij gebruik van systemische immunosuppressiva, is niet onderzocht.

Controleer bij aanvang van en periodiek tijdens de behandeling de schildklierfunctie. Bij symptomatische hypothyroïdie de behandeling onderbreken en hormonale substitutietherapie starten. Bij symptomatische hyperthyroïdie het gebruik van nivolumab achterwege laten en indien nodig antithyreoïde medicatie starten. Staak nivolumab of nivolumab plus ipilimumab definitief bij een levensbedreigend karakter van de schildklierstoornis (bv. thyrotoxische storm).

Immuungerelateerde bijwerkingen: controleer voortdurend tijdens én tot ten minste 5 maanden na de therapie op het optreden van immuungerelateerde bijwerkingen (met name pneumonitis, gastritis, duodenitis, colitis, hepatitis, nefritis, endocrinopathie (o.a. hypopituïtarisme), spiertoxiciteit (myositis, myocarditis en rabdomyolyse), huiduitslag en verder pancreatitis, uveïtis (incl. syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada), demyelinisatie, neuropathie, Guillain-Barré-syndroom, myasthenia gravis, myastheen syndroom, aseptische meningitis, encefalitis, sarcoïdose en hemofagocytaire lymfohistiocytose (HLH)). Deze bijwerkingen komen voor bij zowel nivolumab monotherapie als in combinatie met ipilimumab, bij verschillende doseringen en bij de verschillende tumortypes. In klinisch onderzoek was echter definitief staken van de behandeling vaker nodig bij de combinatie met ipilimumab of cabozantinib dan bij monotherapie. Op basis van de ernst van een immuungerelateerde bijwerking de behandeling staken en corticosteroïden toedienen. Na verbetering de behandeling met corticosteroïden langzaam afbouwen gedurende ten minste een maand. Andere immunosuppressiva kunnen worden toegevoegd indien geen verbetering optreedt. Nivolumab niet hervatten zolang immunosuppressieve doses corticosteroïden of andere immunosuppressiva worden gegeven. De behandeling definitief staken in geval van CTCAE-graad 2 of 3 bijwerkingen die aanhouden ondanks behandeling en in geval van graad 4 of opnieuw optredende graad 3 bijwerkingen. Gebruik bij een eerdere ernstige immuungerelateerde bijwerking van de huid door gebruik van immunostimulerende oncolytica moet worden afgewogen.

Afstoting van transplantaat is gemeld bij PD-1-remmers; weeg bij dergelijke patiënten zorgvuldig het voordeel van de therapie tegen het verwachte voordeel van de therapie.

Bij ernstige infusiereacties de behandeling staken; bij lichte of matige infusiereacties kan de toediening worden voortgezet onder nauwlettende controle.

Onderzoeksgegevens: wees zeer voorzichtig bij matige tot ernstige leverfunctiestoornis (totaal bilirubine > 1,5 × ULN en een verhoogde ASAT-waarde) vanwege onvoldoende gegevens; er zijn tevens onvoldoende gegevens bij een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min). De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen < 18 jaar zijn niet onderzocht. Bij de indicaties eerstelijns-NSCLC, SCCHN, adjuvant melanoom en eerstelijns-RCC in combinatie met cabozantinib zijn er onvoldoende gegevens over het gebruik bij ouderen ≥ 75 jaar, bij de indicatie cHL bij ouderen ≥ 65 jaar.

Waarschuwingen en voorzorgen

Cardiopulmonale bijwerkingen: bij de combinatie met nivolumab zijn cardiale bijwerkingen (atriumfibrillatie en ventriculaire aritmieën) en longembolieën gezien. Controleer voortdurend én tot ten minste 5 maanden na de therapie nauwgezet op cardiale en pulmonale bijwerkingen. Controleer vóór aanvang en regelmatig tijdens de behandeling op klinische tekenen, symptomen en laboratoriumafwijkingen die kunnen wijzen op verstoringen van de water- en elektrolytenbalans. Staak de combinatiebehandeling bij levensbedreigende of opnieuw optredende, ernstige cardiale en pulmonale bijwerkingen.

Controleer vóór elke dosis de schildklierfunctie en waarden van levertransaminasen en bilirubine. Wees voorzichtig bij uitgangswaarden vóór aanvang van de behandeling van transaminasen ≥ 5× ULN ('upper limit of normal range') of bilirubine > 3× ULN.

Immuungerelateerde bijwerkingen: niet gebruiken bij ernstige actieve auto-immuunziekten, omdat verdere immuunactivering snel levensbedreigend kan worden. Wees voorzichtig bij auto-immuunziekten in de voorgeschiedenis. Controleer voortdurend tijdens én tot ten minste 5 maanden na de therapie op het optreden van immuungerelateerde bijwerkingen (m.n. pneumonitis, colitis, gastro-intestinale perforatie, hepatitis, nefritis, endocrinopathie (o.a. hypopituïtarisme, hyper- of hypothyroïdie, bijnierinsufficiëntie, diabetes mellitus), spiertoxiciteit (myositis, myocarditis en rabdomyolyse), huiduitslag en verder pancreatitis, uveïtis (incl. syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada), neuropathie, Guillain-Barré-syndroom, myasthenia gravis, myastheen syndroom, aseptische meningitis, encefalitis en sarcoïdose). Bij optreden van immuungerelateerde bijwerkingen is vroege diagnose en adequate behandeling essentieel om de kans op levensbedreigende complicaties te minimaliseren. Tenzij een alternatieve oorzaak is vastgesteld, moeten diarree, verhoogde frequentie van de stoelgang, bloed in de ontlasting, stijging van leverenzymwaarden, huiduitslag en endocrinopathie, als inflammatoir en ipilimumab-gerelateerd worden beschouwd. Bij optreden van diarree of colitis ontlastingsonderzoek uitvoeren om infectieuze (zoals door cytomegalovirus (CMV)) of andere oorzaken uit te sluiten. Op basis van de ernst van een immuungerelateerde bijwerking een dosis uitstellen of de behandeling staken en hoog-gedoseerde corticosteroïden toedienen met in sommige gevallen de toevoeging van een andere immunosuppressieve therapie; profylactische antibiotica tegen opportunistische infecties wordt hierbij aanbevolen. Bij corticosteroïd-refractaire colitis eerst andere oorzaken (zoals infectie met/reactivering van CMV of andere virale, bacteriële en parasitaire oorzaak) uitsluiten voordat toevoeging van een andere immunosuppressieve therapie aan het corticosteroïd wordt overwogen. Na verbetering de behandeling met corticosteroïden langzaam afbouwen gedurende ten minste één maand. Ipilimumab (en nivolumab) niet hervatten zolang immunosuppressieve doses corticosteroïden of andere immunosuppressiva worden gegeven. De behandeling definitief staken in geval van iedere immuungerelateerde bijwerking die opnieuw optreedt en van iedere levensbedreigende immuungerelateerde bijwerking. Voor specifieke aanbevelingen bij immuungerelateerde bijwerkingen en informatie over de ernst en mediane tijd tot optreden ervan zie de productinformatie (SPC) van de fabrikant (rubrieken 4.2, 4.4, 4.8). Staak de behandeling bij optreden van ernstige infusiereacties. Hematofagische histiocytose is gemeld gerelateerd aan ipilimumab, meestal tijdens of na eerdere behandeling met een PD-1 of PD-L1 remmer; in het algemeen is een behandeling met corticosteroïden afdoende.

Onderzoeksgegevens: bij kinderen (≥ 12 j., monotherapie) alleen de therapie starten na zeer zorgvuldige afweging vanwege weinig veiligheidsdata en geen gegevens over de lange termijnbehandeling. De veiligheid en werkzaamheid zijn verder niet of onvoldoende onderzocht bij:

verminderde lever- of nierfunctie;
kinderen < 12 jaar;
oculair melanoom, primair CNS melanoom, mucosaal melanoom;
actieve hersenmetastasen;
aanwezige infectie met HIV, hepatitis B of C;
RCC: patiënten met (een voorgeschiedenis van) hersenmetastasen, een actieve auto-immuunziekte of systemische behandeling met immunosuppressiva;
NSCLC: patiënten met (een voorgeschiedenis van) hersenmetastasen, actieve auto-immuunziekte, symptomatische interstitiële longziekte, systemische behandeling met immunosuppressiva, die eerder zijn behandeld voor gevorderde ziekte of met tumoren met sensibiliserende EGFR-mutaties of ALK-translocaties;
MPM: patiënten met primitief peritoneaal, pericardiaal, testis- of tunica vaginalis mesothelioom, interstitiële longziekte, actieve auto-immuunziekte, systemische behandeling met immunosuppressiva en hersenmetastasen (tenzij operatief gereseceerd of behandeld met stereotaxische radiotherapie en geen evolutie binnen 3 maanden vóór incusie in de studie);
dMMR of MSI-H CRC: patiënten met een baseline performance score ≥ 2, actieve hersenmetastasen of leptomeningeale metastasen, actieve auto-immuunziekte of systemische behandeling met immunosuppressiva.

Overdosering

Neem voor informatie over een vergiftiging met nivolumab contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Overdosering

Neem voor informatie over een vergiftiging met ipilimumab contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Humaan immunoglobuline G4 (IgG4) monoklonaal antilichaam, geproduceerd in ovariumcellen van de Chinese hamster met behulp van recombinant-DNA-techniek. Nivolumab bindt zich aan de geprogrammeerde celdood-1(PD-1)-receptor en voorkómt daardoor de interactie tussen de PD-1-receptor en de liganden PD-L1 en PD-L2, die tot expressie kunnen komen in tumoren of andere cellen in de micro-omgeving van de tumor. Hechting van PD-1 aan deze liganden zorgt voor de remming van T-cel-proliferatie en secretie van cytokinen. Door blokkering hiervan maakt nivolumab T-celrespons mogelijk, waaronder anti-tumorrespons.

Kinetische gegevens

Metabolisering	(waarschijnlijk) op dezelfde wijze als endogeen IgG via katabolische routes tot kleine peptiden en aminozuren.
T _1/2el	ca. 27 dagen.

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Eigenschappen

Volledig humaan monoklonaal antilichaam (IgG1κ), geproduceerd in een cellijn van ovariumcellen van de Chinese hamster. Cytotoxisch T-lymfocyt antigeen-4 (CTLA-4) is een negatieve regulator van T-celactivering. Ipilimumab is een T-cel-stimulator die specifiek het remmende signaal van CTLA-4 blokkeert, wat leidt tot T-cel activatie, proliferatie en lymfocyteninfiltratie in tumoren, met tumorceldood als gevolg.

Kinetische gegevens

V _d	ca. 0,11 l/kg.
T _1/2el	ca. 15 dagen.

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd