perindopril/​amlodipine/​indapamide

Samenstelling

Advies

Bij hypertensie verlagen angiotensine I converterend enzym (ACE)-remmers, angiotensine receptor-blokkers (ARB’s), calciumantagonisten (dihydropyridinen), thiazidediuretica en β-blokkers de bloeddruk effectief en verminderen het tienjaarsrisico op cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit. Comorbiditeit en specifieke patiëntkarakteristieken bepalen welke groepen en welke middelen als eerste in aanmerking komen. Als één middel onvoldoende effectief is bij de aanbevolen dosering, is het toevoegen van een middel uit een andere groep effectiever dan het ophogen van de dosering; het risico op het optreden van dosisafhankelijke bijwerkingen wordt daarmee beperkt. Een vaste combinatie in de juiste dosisverhouding heeft om reden van therapietrouw de voorkeur.

Indicaties

• Substitutietherapie voor de behandeling van essentiële hypertensie, bij patiënten die reeds adequaat zijn ingesteld op dezelfde doseringen perindopril/indapamide in de vaste dosiscombinatie en amlodipine.

Gerelateerde informatie

• hypertensie, essentiële of primaire

Doseringen

Vóórdat patiënten worden overgezet op Triplixam, moet hun bloeddruk onder controle zijn met dezelfde dosis van de losse componenten die op hetzelfde tijdstip worden ingenomen.

Toediening: De tablet in zijn geheel innemen met water (niet met grapefruit-/pompelmoessap).

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): oedeem.

Vaak (1-10%): duizeligheid, vertigo, hoofdpijn, paresthesie, slaperigheid. Smaakstoornis. Verminderd gezichtsvermogen, diplopie. Oorsuizen, hartkloppingen, (overmatig) blozen, hypotensie. Hoesten, dyspneu. Buikpijn, obstipatie, diarree, dyspepsie, misselijkheid, braken. Jeuk, maculopapuleuze erupties, huiduitslag. Spierspasmen, gezwollen enkels. Asthenie, vermoeidheid. Hypokaliëmie.

Soms (0,1-1%): eosinofilie. Hypoglykemie, hyperkaliëmie, hyponatriëmie. Overgevoeligheid. Slaapstoornissen (incl. slapeloosheid), stemmingswisselingen (incl. angst), depressie. Hypo-esthesie, tremor, syncope. Tachycardie, aritmie (incl. bradycardie, ventriculaire tachycardie, atriale fibrillatie). Vasculitis. Bronchospasme, rinitis. Droge mond. Urticaria, angio-oedeem, alopecia, huidverkleuring, purpura, hyperhidrose, exantheem, fotosensibilisatie, pemfigoïd. Artralgie, myalgie, rugklachten. Mictiestoornis, nycturie, pollakisurie, nierfalen. Erectieproblemen. Gynaecomastie. Pijn (op de borst), malaise, perifeer oedeem, koorts. Gewichtsveranderingen, verhoogde waarden van ureum of creatinine in bloed.

Zelden (0,01-0,1%): verwardheid. Verergering van psoriasis. Syndroom van inadequate secretie van antidiuretisch hormoon (SIADH). Anurie/oligurie, acuut nierfalen. Stijging van bloedbilirubine- of leverenzymwaarden. Hypochloremie, hypomagnesiëmie.

Zeer zelden (< 0,01%): agranulocytose, aplastische/hemolytische anemie, pancytopenie, verlaagd hemoglobine en hematocriet, leukopenie, neutropenie, trombocytopenie. Hyperglykemie, hypercalciëmie. Hypertonie, perifere neuropathie. Angina pectoris, Myocardinfarct en CVA (beide mogelijk secundair aan excessieve hypotensie bij risicopatiënten). Eosinofiele pneumonie. Tandvleeshyperplasie, pancreatitis, gastritis, hepatitis, geelzucht, abnormale leverfunctie. Erythema multiforme, Stevens-Johnsonsyndroom, exfoliatieve dermatitis, toxische epidermale necrolyse, Quincke-oedeem.

Verder zijn gemeld: 'torsade de pointes' (soms fataal). Hepatische encefalopathie bij leverinsufficiëntie. Toename van bestaande lupus erythematodes. Verlengd QT-interval. Extrapiramidale stoornis. Myopie, wazig zien, acuut gesloten-kamerhoekglaucoom, choroïdale effusie. Spierzwakte, rabdomyolyse. Fenomeen van Raynaud. Verhoogde waarden bloedglucose of bloedurinezuur.

Voor andere bijwerkingen zie

• perindopril#bijwerkingen
• amlodipine#bijwerkingen
• indapamide#bijwerkingen

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Interacties

Gelijktijdige behandeling met sacubitril is gecontra-indiceerd vanwege meer kans op angio-oedeem bij gelijktijdige remming van neprilysine en ACE; sacubitril/valsartan minimaal 36 uur ná inname van de laatste dosis van een ACE-remmer starten. Dit geldt ook andersom; na staken van de behandeling met sacubitril/valsartan, niet eerder dan 36 uur na de laatste dosering starten met een ACE-remmer.

Gecombineerd gebruik van een ACE–remmer met een ARB of met aliskiren vermeerdert de kans op hypotensie, syncope, hyperkaliëmie en achteruitgang van de nierfunctie (incl. acuut nierfalen); een dubbele blokkade alleen toepassen bij afzonderlijk gedefinieerde patiënten (zonder diabetische nefropathie) bij wie de nierfunctie, bloeddruk en het elektrolytengehalte regelmatig worden gecontroleerd. Bij diabetespatiënten of een verminderde nierfunctie (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) is het gebruik van perindopril in combinatie met aliskiren gecontra–indiceerd. Bij andere patiënten wordt de combinatie ontraden; indien de combinatie toch toegepast dient te worden, is periodieke bepaling van de nierfunctie, bloeddruk en serumelektrolyten aanbevolen. Bij diabetespatiënten of een verminderde nierfunctie (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) is het gebruik van perindopril in combinatie met aliskiren gecontra–indiceerd. Bij andere patiënten wordt de combinatie ontraden; indien de combinatie toch toegepast dient te worden, is periodieke bepaling van de nierfunctie, bloeddruk en serumelektrolyten aanbevolen.

Kaliumzouten, kaliumsparende diuretica, heparine en andere plasmakalium-verhogende geneesmiddelen (bv. cotrimoxazol, tacrolimus, ciclosporine) versterken het effect op het serumkaliumgehalte en kunnen tot (soms fatale) hyperkaliëmie leiden. Voorzichtigheid is geboden bij combinatie met andere geneesmiddelen die hypokaliëmie kunnen veroorzaken (o.a. systemische corticosteroïden, prikkelende laxeermiddelen, parenteraal amfotericine B). Hypokaliëmie (intra- en extracellulair) versterkt de toxiciteit van digoxine (cave ECG) en van geneesmiddelen die het QT-interval verlengen. Hypomagnesiëmie kan eveneens de toxiciteit van digoxine versterken. Controleer plasmakalium, –magnesium en ECG en pas zo nodig de behandeling aan.

Voorzichtig bij combinatie met geneesmiddelen die een verlenging van het QT-interval kunnen induceren (o.a. klasse Ia-antiaritmica, klasse III-antiaritmica, sommige antipsychotica, enkele antidepressiva, methadon, enkele macrolide antibiotica en chinolonen), hypokaliëmie is een risicofactor voor het optreden van 'torsades de pointes' bij deze combinaties; controleer het kaliumgehalte en ECG.

Vóór instelling op een ACE-remmer dient de behandeling met het diureticum 2–3 dagen te worden gestaakt of de dosering te worden verlaagd om de kans op hypotensie na de eerste dosis te verkleinen.

ACE-remmers kunnen de uitscheiding van lithium verminderen; indien combinatie noodzakelijk is, de lithiumspiegel zorgvuldig controleren.

Er is meer kans op hematologische reacties bij combinatie met geneesmiddelen die een negatieve invloed hebben op het bloedbeeld (bv. allopurinol, immunosuppressiva waaronder corticosteroïden, cytostatica).

Bij combinatie met allopurinol is er tevens meer kans op overgevoeligheidsreacties op allopurinol.

Combinatie met metformine voorzichtig toepassen vanwege meer kans op lactaatacidose, omdat indapamide nierfalen kan veroorzaken; geen metformine geven bij plasmacreatinine > 15 mg/l (135 micromol/l) bij mannen of > 12 mg/l (110 micromol/l) bij vrouwen.

Combinatie met dantroleen i.v. vermijden bij patiënten die vatbaar zijn voor maligne hyperthermie en bij de behandeling van maligne hyperthermie.

Bij combinatie met ciclosporine werden bij patiënten met een niertransplantaat variabele verhogingen van de ciclosporine-dalconcentratie waargenomen (tot 40%).

Bij combinatie met tacrolimus is er meer kans op verhoogde bloedspiegels van tacrolimus; bloedspiegel controleren en zo nodig de tacrolimus-dosering aanpassen.

Sterke of matige CYP3A4-remmers (zoals itraconazol, ketoconazol, grapefruit-/pompelmoessap, erytromycine, claritromycine, proteaseremmers (zoals ritonavir), diltiazem) verhogen de plasmaconcentratie van amlodipine; dosisaanpassing kan noodzakelijk zijn. Sterke CYP3A4-inductoren (zoals carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, rifampicine, sint-janskruid) kunnen invloed hebben op de plasmaspiegel van amlodipine. De bloeddruk extra controleren en een dosisaanpassing van amlodipine overwegen.

Amlodipine is een zwakke CYP3A4-remmer; het kan de blootstelling aan CYP3A4-substraten, zoals mTOR-remmers (everolimus, (tem)sirolimus) verhogen.

Bij combinatie met estramustine, een mTOR-remmer (everolimus, (tem)sirolimus) of vildagliptine is er meer kans op angio-oedeem.

Amlodipine kan bij combinatie met simvastatine de simvastatine–blootstelling verhogen.

NSAID's (incl. COX-2-remmers en acetylsalicylzuur > 3 g/dag) kunnen het antihypertensief effect verminderen, ook kan het serumkaliumgehalte toenemen en de nierfunctie (verder) achteruitgaan (incl. acuut nierfalen); hydrateer de patiënt en controleer de nierfunctie aan het begin van en tijdens de behandeling. Systemische corticosteroïden en tetracosactide veroorzaken eveneens een verminderd antihypertensief effect.

Baclofen, antipsychotica en tricyclische antidepressiva en andere antihypertensiva kunnen het antihypertensieve effect vergroten.

Patiënten met meer kans op radiocontrast-nefropathie dienen voor blootstelling aan radiocontrast intraveneuze (re)hydratie te ontvangen.

Combinatie van ACE-remmers met insuline en/of orale bloedglucoseverlagende middelen kan leiden tot een toegenomen bloedglucoseverlaging met kans op hypoglykemie, vooral gedurende de eerste weken en bij gestoorde nierfunctie.

Bij combinatie met een calciumsupplement de calciumspiegel controleren, vanwege een verminderde uitscheiding door indapamide.

Zwangerschap

Teratogenese: Perindopril: Er is geen eenduidigheid over het risico op aangeboren afwijkingen na blootstelling aan ACE-remmers in het 1^e trimester, echter gebruik van ACE-remmers tijdens het 2^e en 3^e trimester is schadelijk, zich uitend in neonatale longhypoplasie, intra-uteriene groeivertraging, nierschade en afwijkingen aan schedel, aangezicht en ledematen. De kans op overlijden van de baby tijdens de zwangerschap of na de geboorte is verhoogd. Bij dieren eveneens aanwijzingen voor schadelijkheid van amlodipine. Indapamide: Bij de mens, onvoldoende gegevens.

Farmacologisch effect: Gebruik van ACE-remmers tijdens het 2^e en 3^e trimester kan leiden tot foetale en/of neonatale toxiciteit zoals gestoorde nierfunctie, nierfalen, oligohydramnion, hypotensie en hyperkaliëmie. Oligohydramnion kan leiden tot longhypoplasie en dysmorfologie (schedel- en craniofaciale afwijkingen, ledemaatsafwijkingen). Bij gebruik van indapamide dient er rekening te worden gehouden met een verminderde doorbloeding van de placenta en de vrucht, waardoor groeivertraging kan optreden. In het verleden werd toepassing van thiaziden en verwante verbindingen in het 3^e trimester geassocieerd met problemen bij de neonaat (trombocytopenie, hypoglykemie en stoornissen in de elektrolytenbalans).

Advies: Ontraden tijdens het 1^e trimester, gecontra-indiceerd tijdens het 2^e en 3^e trimester.

Vruchtbaarheid: Vermindering van mannelijke fertiliteit is beschreven bij gebruik van sommige calciumkanaalblokkers (reversibel).

Overige: Bij kinderwens en zwangerschap instellen op een alternatieve therapie; aangeraden wordt de patiënte bij het begin van de behandeling al hierop te wijzen. Als blootstelling vanaf het 2^e trimester heeft plaatsgevonden een echoscopie verrichten van de nieren en schedel van de foetus. Pasgeborenen nauwkeurig controleren op hypotensie, oligurie en hyperkaliëmie.

• Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Lactatie

Overgang in moedermelk: Ja (perindopril, amlodipine), onbekend (indapamide).

Farmacologisch effect: Overgevoeligheid en hypokaliëmie kunnen optreden (indapamide).

Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding ontraden.

Overige: Indapamide is verwant aan thiazideverbindingen; hooggedoseerd kunnen thiazide-diuretica de melkproductie remmen door versterkte diurese.

• Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Contra-indicaties

• ernstige hypotensie, shock (incl. cardiogene shock);
• obstructie van het uitstroomkanaal van het linker ventrikel (bv. ernstige aortastenose), hemodynamisch instabiel hartfalen na een acuut myocardinfarct, onbehandeld gedecompenseerd hartfalen;
• hypokaliëmie;
• angio-oedeem in de voorgeschiedenis (erfelijk, idiopathisch, of in verband met gebruik van een ACE-remmer);
• ernstige leverinsufficiëntie, hepatische encefalopathie;
• ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min), dialyse;
• matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 60 ml/min) voor combinaties met 10 mg perindopril;
• significante bilaterale arteria renalis stenose, of stenose van de arteria renalis van één enkele functionerende nier;
• extracorporale behandelingen die leiden tot contact van bloed met negatief geladen oppervlakken (bv. dialyse met 'high flux'-membranen en bij LDL-aferese via dextransulfaatabsorptie);
• overgevoeligheid voor sulfonamiden, dihydropyridinederivaten of ACE-remmers.

Zie voor meer contra-indicaties de rubrieken Zwangerschap en Interacties.

Waarschuwingen en voorzorgen

Voorzichtig bij patiënten met ernstig hartfalen (NYHA-klasse III/IV), vanwege meer kans op longoedeem, toekomstige cardiovasculaire aandoeningen en sterfte bij gebruik van amlodipine. Start bij klasse IV klinisch met een lagere aanvangsdosering, een eventuele β-blokker dient hierbij niet gestaakt te worden.

Symptomatische hypotensie kan, vooral bij de eerste dosis of in de eerste twee weken van de behandeling optreden; hierop is meer kans bij volume/natrium-depletie en bij ernstige vormen van (congestief) hartfalen, bij cirrose met oedeem en ascites of bij patiënten met een nierarteriestenose. Hierbij wordt ook stijging van plasmacreatinine (en ureum) gezien, wijzend op functionele nierinsufficiëntie. Hypotensie van voorbijgaande aard is geen contra-indicatie voor voortzetting van de behandeling, na herstel van bloeddruk/volume kan de therapie doorgaans worden hervat met een lagere dosis of één/twee van de bestandsdelen.

Bij patiënten met een obstructie van bloedafvoer vanuit het linkerventrikel, zoals bij aorta/mitralisstenose en hypertrofische cardiomyopathie voorzichtig zijn met ACE-remmers.

Periodiek serumelektrolytconcentraties (m.n. van natrium, kalium) controleren en zo nodig corrigeren. Bij ouderen de nierfunctie en kaliumspiegel testen vóór het begin van de behandeling. Verlaging van de natriumspiegel kan aanvankelijk asymptomatisch zijn; regelmatig testen is daarom noodzakelijk, vooral bij ouderen en cirrose.

Wees voorzichtig en controleer de kalium- en creatininewaarde bij nierinsufficiëntie; twee weken na het begin van de behandeling en daarna eens per twee maanden als de instelling stabiel is. De kans op nierfalen is groter bij ernstig hartfalen of een onderliggende nieraandoening, bv. nierarteriestenose; stel deze patiënten klinisch in. De combinatietablet wordt afgeraden bij bilaterale nierarteriestenose of wanneer slechts één nier functioneert (zoals na niertransplantatie).

De kans op hyperkaliëmie is vergroot bij bestaande nierfunctiestoornis en ongecontroleerde diabetes mellitus.

Er is meer kans op hypokaliëmie bij patiënten met cirrose met oedeem en ascites, coronaire aandoeningen, hartfalen en bij ouderen. Bestaande verlenging van het QT-interval, hypokaliëmie en bradycardie zijn predisponerende factoren voor het ontstaan van (mogelijk fatale) 'torsade de pointes'. Controleer ook op hypomagnesiëmie. Een hypokaliëmie die verband houdt met een hypomagnesiëmie kan refractair zijn voor behandeling, tenzij het serummagnesium wordt gecorrigeerd.

Vanwege de kans op neutropenie de patiënt aanraden om gedurende de eerste drie maanden van de behandeling bij tekenen van infecties (keelpijn, koorts of algehele malaise) onmiddellijk de arts te waarschuwen. Wees extra voorzichtig bij collageen-vaatziekten of behandeling met immunosuppressiva of allopurinol met name als deze gepaard gaan met een verminderde nierfunctie; bij deze patiënten het bloedbeeld (m.n. het aantal leukocyten) controleren vanwege meer kans op neutropenie. Sommige van deze patiënten ontwikkelen ernstige infecties die niet op intensieve antibiotische behandeling reageerden.

Wees tevens voorzichtig bij gestoorde leverfunctie omdat verschuivingen in vloeistof- en elektrolytenevenwicht coma hepaticum kunnen veroorzaken. Bij ontwikkeling van icterus of significante stijging van leverenzymwaarden de toediening staken.

Indien angio-oedeem optreedt, het gebruik staken; indien de zwelling de tong, glottis of larynx betreft is er kans op luchtwegobstructie; dien tevens zo snel mogelijk 0,3–0,5 mg adrenaline (epinefrine) i.m. toe en/of neem maatregelen om de luchtweg open te houden. Ook bij alleen een zwelling van de tong (zonder ademnood), de patiënt langdurig (minstens 12–24 uur) observeren omdat de behandeling met antihistaminica en corticosteroïden niet altijd afdoende is. Bij abdominale pijn rekening houden met een mogelijk intestinaal angio–oedeem.

Bij acute oogpijn of daling van de gezichtsscherpte (binnen enkele uren tot weken na start van de behandeling) de behandeling onmiddellijk staken. Choroïdale effusie met visusstoornissen, acute myopie en gesloten-kamerhoekglaucoom zijn gemeld bij gebruik van sulfonamide(derivaten). Indien de oogdruk verhoogd is, deze proberen te verminderen vanwege de kans op acuut gesloten-kamerhoekglaucoom. Een van de risicofactoren voor het ontwikkelen van acuut gesloten-kamerhoekglaucoom kan zijn een voorgeschiedenis van een sulfonamide- of penicilline-allergie.

Bij dialyse met 'high-flux'-membranen en bij LDL-aferese via dextransulfaatabsorptie is gelijktijdig gebruik van ACE-remmers gecontra-indiceerd vanwege een risico van levensbedreigende anafylactoïde reacties; dit werd vermeden door de ACE-remmer tijdelijk te staken vóór iedere aferese.

Ook bij desensibilisatie voor dierlijke gifstoffen zijn levensbedreigende anafylactoïde reacties beschreven en is voorzichtigheid met ACE-remmers geboden; dit werd eveneens vermeden door het tijdelijk staken van de ACE-remmer.

Hypotensie die tijdens anesthesie/operatie optreedt als gevolg van geblokkeerde angiotensine II-vorming, kan worden gecorrigeerd door volumevergroting; indien mogelijk één dag voor de operatie de ACE-remmer staken.

Thiaziden verminderen de calciumuitscheiding en kunnen zo hypercalciëmie veroorzaken, voorzichtigheid is daarom geboden bij maligne aandoeningen of hyperparathyroïdie.

Voorzichtigheid is geboden bij hyperurikemie, vanwege een mogelijke toename in de frequentie van jichtaanvallen.

Perindopril/amlodipine/indapamide niet toepassen bij primair hyperaldosteronisme vanwege onvoldoende werkzaamheid.

Werking en veiligheid bij kinderen zijn nog niet vastgesteld.

ACE-remmers en ARB's zijn minder effectief tegen hypertensie bij mensen met een donkere huidskleur dan bij een lichte huidskleur.

Overdosering

Symptomen

Hypotensie, (fatale) shock, perifere vasodilatatie en reflextachycardie, palpitaties, bradycardie, elektrolytstoornis, nierfalen, hoesten. hyperventilatie, duizeligheid, slaperigheid, verwardheid, angst, oligurie die zich kan ontwikkelen tot anurie. Soms misselijkheid, braken, krampen. Zelden is bij overdosering van amlodipine niet-cardiogeen longoedeem gemeld (24–48 uur na inname).

Zie voor meer informatie over een vergiftiging met perindopril/amlodipine/indapamide vergiftigingen.info.

Eigenschappen

Perindopril/amlodipine/indapamide is een combinatie van een 'angiotensine converting enzyme'-(ACE)-remmer, een diureticum van het sulfonamide-type farmacologisch verwant aan thiazideverbindingen en een calciumantagonist met een dihydropyridinestructuur.

Kinetische gegevens

• perindopril#eigenschappen
• amlodipine#eigenschappen
• indapamide#eigenschappen

Groepsinformatie

perindopril/amlodipine/indapamide hoort bij de groep ACE-remmers, overige combinatiepreparaten.

Kosten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• ACE-remmers, overige combinatiepreparaten

Indicaties

• hypertensie, essentiële of primaire

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• GIPdatabank