Samenstelling
Norvir
Bijlage 2
Abbvie bv
- Toedieningsvorm
- Capsule, zacht
- Sterkte
- 100 mg
- Toedieningsvorm
- Poeder voor orale suspensie
- Sterkte
- 100 mg
- Verpakkingsvorm
- sachet
- Toedieningsvorm
- Tablet, filmomhuld
- Sterkte
- 100 mg
Ritonavir
Bijlage 2
Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Tablet, filmomhuld
- Sterkte
- 100 mg
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Invirase
(als mesilaat)
Bijlage 2
Roche Nederland bv
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 500 mg
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Eerste keus in de behandeling van therapie-naïeve volwassen patiënten met een HIV-1-infectie is meestal een tripeltherapie. Deze bestaat uit twee nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI’s) in combinatie met een derde actief antiretroviraal middel uit een van de volgende drie klassen: bij voorkeur een integraseremmer (INSTI) met een hoge barrière tot resistentie (bictegravir of dolutegravir), en in specifieke situaties met een non-nucleoside reverse-transcriptaseremmer (NNRTI), of een proteaseremmer (PI) met een farmacokinetische booster (ritonavir of cobicistat). Bij de meeste personen met HIV is ook een behandelregime bestaande uit twee middelen mogelijk, meestal dolutegravir/lamivudine (een INSTI met één NRTI), na uitsluiting van enkele exclusiecriteria. De keuze voor een combinatie van antiretrovirale middelen is afhankelijk van diverse factoren, en dient te worden gemaakt op geleide van het resistentieprofiel. Zie voor meer informatie de richtlijn HIV op nvhb.nl.
Ritonavir kan worden gebruikt als booster, ook tijdens de zwangerschap.
Aan de vergoeding van ritonavir zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.
Advies
Eerste keus in de behandeling van therapie-naïeve volwassen patiënten met een HIV-1-infectie is meestal een tripeltherapie. Deze bestaat uit twee nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI’s) in combinatie met een derde actief antiretroviraal middel uit een van de volgende drie klassen: bij voorkeur een integraseremmer (INSTI) met een hoge barrière tot resistentie (bictegravir of dolutegravir), en in specifieke situaties met een non-nucleoside reverse-transcriptaseremmer (NNRTI), of een proteaseremmer (PI) met een farmacokinetische booster (cobicistat of ritonavir). Bij de meeste personen met HIV is ook een behandelregime bestaande uit twee middelen mogelijk, meestal dolutegravir/lamivudine (een INSTI met één NRTI), na uitsluiting van enkele exclusiecriteria. De keuze voor een combinatie van antiretrovirale middelen is afhankelijk van diverse factoren, en dient te worden gemaakt op geleide van het resistentieprofiel. Zie voor meer informatie de richtlijn HIV op nvhb.nl.
Saquinavir is een HIV-proteaseremmer. Niet-geboost saquinavir is virologisch minder effectief dan andere HIV-proteaseremmers. Door ritonavir gebooste saquinavir geeft meer kans op QT- en PR-verlenging, en hierbij ervaren patiënten meer last van inname van de benodigde aantallen pillen (hoge ‘pill burden’). Saquinavir heeft daarom geen plaats in de behandeling van therapie-naïeve volwassenen met HIV-1.
Aan de vergoeding van saquinavir zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.
Indicaties
Bij volwassenen en kinderen van 2 jaar en ouder
- Behandeling van een HIV-1-infectie, in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen.
Gerelateerde informatie
Indicaties
- Behandeling van een HIV-1-infectie bij volwassenen. De behandeling wordt met ritonavir gecombineerd en met andere antiretrovirale middelen.
Gerelateerde informatie
Doseringen
Bij dit geneesmiddel wordt ook) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op TDM-protocollen van antiretrovirale middelen van tdm-protocollen.nl.
HIV-1-infectie als farmacokinetische versterker (booster)
Volwassenen en kinderen van ten minste 2 jaar
100 mg 1× of 2×/dag. Zie voor verdere dosisaanbevelingen de geneesmiddeltekst van de HIV-remmer die gelijktijdig met ritonavir wordt toegediend.
Zie voor eventueel benodigde dosisaanpassing van ritonavir bij sommige geneesmiddelinteracties de pagina HIV Drug Interactions van de University of Liverpool.
HIV-1-infectie als antiretroviraal middel
Volwassenen
Aanbevolen is 600 mg 2×/dag.
Schema voor insluipend doseren bij een combinatieschema met alleen ritonavir als HIV-proteaseremmer: dag 1–3: 300 mg 2×/dag, daarna binnen een periode van ten hoogste 14 dagen in stappen van 100 mg verhogen tot 600 mg 2×/dag.
Kinderen ≥ 2 jaar
Aanvankelijk 250 mg/m² lichaamsoppervlak 2×/dag, vervolgens elke 2–3 dagen verhogen met 50 mg/m² lichaamsoppervlak 2×/dag tot 350 mg/m² lichaamsoppervlak 2×/dag; maximaal 600 mg 2×/dag.
Ouderen: Geen dosisaanpassing nodig.
Verminderde nierfunctie: Op basis van farmacokinetische gegevens is de verwachting dat een dosisaanpassing niet nodig is.
Verminderde leverfunctie
- Bij een milde tot matig-ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 5–9) is geen dosisaanpassing nodig.
- Bij ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15) niet gebruiken bij een gedecompenseerde lever en bij een stabiel ziektebeeld zonder decompensatie alleen onder nauwkeurige controle, zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.
Toediening
- De tablet en capsules in hun geheel (zonder te kauwen, breken of fijn te malen) bij voorkeur met voedsel innemen.
- Poeder voor suspensie: schud de volledige inhoud van het sachet poeder voor suspensie over een kleine hoeveelheid zacht voedsel heen (bv. appelmoes of vla) en eet al het vermengde voedsel binnen 2 uur op óf meng de volledige inhoud van het sachet met chocolademelk, flesvoeding of water. De bittere nasmaak kan verminderd worden door direct na toediening bv. pindakaas, chocopasta of bessensiroop te geven. De suspensie kan na vermenging met water worden toegediend per sonde.
Doseringen
Bij dit geneesmiddel wordt (ook) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op TDM protocollen van antiretrovirale middelen van tdm-protocollen.nl.
HIV-1-infectie
Volwassenen
Saquinavir 1000 mg 2×/dag + ritonavir 100 mg 2×/dag, in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen. Als de patiënt niet eerder voor HIV behandeld is, geef dan de eerste 7 dagen saquinavir 500 mg 2×/dag + ritonavir 100 mg 2×/dag in combinatie met de andere antiretrovirale middelen. Patiënten die onmiddellijk wisselen van behandeling met een andere HIV-proteaseremmer samen met ritonavir óf een behandeling op basis van een non-nucleoside reverse transcriptaseremmer (NNRTI), rilpivirine uitgezonderd*, zonder een 'washout'-periode moeten starten met de standaarddosering van 1000 mg 2×/dag + ritonavir 100 mg 2×/dag en dit continueren. *De combinatie met rilpivirine is gecontra-indiceerd, zie rubriek Interacties.
Toediening: Saquinavir en ritonavir tegelijk innemen tijdens of vlak na de maaltijd. De tabletten heel doorslikken.
Bijwerkingen
Ritonavir als farmacokinetische versterker
De bijwerkingen zijn afhankelijk van de andere HIV-proteaseremmer die wordt gebruikt.
Ritonavir als antiretroviraal middel
Zeer vaak (> 10%): smaakstoornissen, circumorale en perifere paresthesie, hoofdpijn, duizeligheid, perifere neuropathie. Vermoeidheid, asthenie, overmatig blozen, warmtebeleving. Faryngitis, orofaryngeale pijn, hoesten. Buikpijn, misselijkheid, (soms ernstige) diarree, braken, dyspepsie. Gewrichtspijn, rugpijn. Jeuk, (erythemateuze en maculopapuleuze) huiduitslag.
Vaak (1-10%): allergische reacties zoals urticaria en faciaal oedeem. Hypertensie, (orthostatische) hypotensie, perifere kou. Mondzweren, anorexie, gastro-oesofageale refluxziekte, gastro-intestinale bloedingen, flatulentie. Pancreatitis. Hepatitis en verhoogd bilirubine (met icterus), ALAT, ASAT, γ-GT. Slapeloosheid, angst, verwardheid, aandachtsstoornis, syncope. Wazig zien. Toename mictiefrequentie, verslechtering nierfunctie (oligurie, verhoogd creatinine). Menorragie. Dehydratie, (perifeer) oedeem. Acne. Myositis, rabdomyolyse, spierpijn, myopathie. Koorts, gewichtsverlies. Verhoogde waarden van aantal eosinofielen, triglyceriden, cholesterol, CK, amylase en urinezuur. Verlaagde waarden van kalium, vrij en totaal thyroxine, hemoglobinegehalte, aantal witte bloedcellen en neutrofielen. Trombocytopenie.
Soms (0,1-1%): myocardinfarct. Acuut nierfalen. Ontwikkeling of verergering van diabetes mellitus. Verhoogd aantal witte bloedcellen en neutrofielen, verhoogde waarden van glucose, magnesium en alkalische fosfatase.
Zelden (0,01-0,1%): anafylaxie, Stevens-Johnsonsyndroom (SJS), toxische epidermale necrolyse (TEN).
cART: Antiretrovirale combinatietherapie (cART) is in verband gebracht met gewichtstoename en metabole stoornissen, zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insulineresistentie en hyperglykemie. Ook osteonecrose kan voorkomen, vooral bij gevorderde HIV-infectie of langdurige blootstelling aan cART; wees hierop bedacht bij het optreden van pijnlijke en/of stijf worden van gewrichten.
Verder zijn gemeld: nefrolithiase, een kleine verlenging van QTc en PQ-tijden wordt gezien, zonder dat de 500 ms voor de QTc tijd wordt overschreden, of dat tweede- of derdegraads AV-blok wordt gezien.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): misselijkheid, diarree. Verlaagd aantal trombocyten, verhoogde waarden ASAT/ALAT, LDL, bloedcholesterol, triglyceriden.
Vaak (1-10%): overgevoeligheidsreactie. Dyspneu. Droge lippen/mond, oprispingen, dyspepsie, braken, opgezette buik, flatulentie, obstipatie, veranderde eetlust, buikpijn. Hoofdpijn, paresthesieën, duizeligheid, perifere neuropathie. Lipoatrofie, toename hoeveelheid vetweefsel, alopecia, droge huid, eczeem, jeuk, huiduitslag. Spierspasmen. Asthenie, vermoeidheid, malaise. Verminderd libido, slaapstoornis. Hyperglykemie of (verergering van) diabetes mellitus. Anemie, verlaagd aantal lymfocyten en/of leukocyten. Verhoogde waarden bilirubine, amylase en/of creatinine in het bloed.
Soms (0,1-1%): pancreatitis. Geelzucht, hepatitis. Nieraandoening. Slaperigheid, convulsies. Verminderde visus. Stevens-Johnsonsyndroom (SJS), bulleuze dermatitis. Mucosale ulceratie. Neutropenie.
Verder zijn gemeld: verhoogde waarden creatinekinase, spierpijn, myositis en zelden rabdomyolyse bij HIV-proteaseremmers, voornamelijk in combinatie met nucleoside-analoga. Gewichtstoename en stijging van lipiden- en glucosespiegels. Het immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS) met bijvoorbeeld reactivering van herpesinfecties of auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom. Osteonecrose, vooral bij gevorderde HIV-infectie of langdurige blootstelling aan combinatietherapie.
Interacties
Ritonavir is een krachtige remmer van CY3A en CYP2D6, hierdoor kan de blootstelling aan middelen die substraat zijn voor deze iso-enzymen significant toenemen. Volgens de fabrikant van ritonavir is gelijktijdige toepassing met de volgende middelen daarom gecontra-indiceerd:
- alfuzosine;
- amiodaron, flecaïnide, kinidine, propafenon;
- sildenafil (alleen voor de indicatie pulmonale arteriële hypertensie), avanafil, vardenafil;
- clorazepinezuur, clozapine, lurasidon, pimozide, quetiapine;
- diazepam, flurazepam, oraal toegediend midazolam;
- colchicine bij patiënten met een lever- en/of nierfunctiestoornis;
- ergotamine;
- pethidine, piroxicam;
- rifabutine (bij gebruik van ritonavir als antiretroviraal middel);
- lomitapide, simvastatine;
- sint-janskruid;
- neratinib, venetoclax;
- voriconazol bij gebruik van ritonavir ≥ 400 mg 2×/dag.
Zie voor meer informatie over deze en de andere interacties van ritonavir en eventuele benodigde dosisaanpassingen de pagina HIV Drug Interactions van de University of Liverpool. Let er op dat de aldaar geboden informatie kan verschillen met bovenstaande informatie.
Let op, mogelijke interactie met kruidengeneesmiddelen.
Interacties
Saquinavir is substraat voor CYP3A4, in vitro blijkt het ook substraat voor, en remmer van P-glycoproteïne (Pgp) te zijn.
Volgens de fabrikant is het vanwege levensbedreigende hartritmestoornissen gecontra-indiceerd om saquinavir gelijktijdig te gebruiken met:
- atazanavir, lopinavir/ritonavir, rilpivirine;
- alfuzosine, amiodaron, disopyramide, flecaïnide, ibutilide, kinidine, kinine, propafenon, sotalol en systemisch toegediend lidocaïne;
- antipsychotica (clozapine, haloperidol, chloorpromazine, pimozide, sertindol);
- TCA's (amitriptyline, imipramine, clomipramine, maprotiline);
- trazodon;
- fentanyl, alfentanil;
- methadon;
- claritromycine, erytromycine;
- dapson;
- pentamidine;
- mizolastine;
- PDE-5-remmers (sildenafil, tadalafil, vardenafil);
- tacrolimus;
- alle tyrosinekinaseremmers met een risico van QT-verlenging (bv. dasatinib, sunitinib).
Gecontra-indiceerd is ook comedicatie met:
- oraal toegediend midazolam, vanwege ademhalingsdepressie en/of verlengde of toegenomen sedatie; comedicatie met parenteraal midazolam alleen gebruiken op een intensive-care of gelijkwaardige afdeling met continue monitoring;
- simvastatine, vanwege optreden van myopathie inclusief rabdomyolyse;
- rifampicine, vanwege ernstige hepatocellulaire toxiciteit (transaminasewaarden > 20× de ULN bij 65% van gezonde vrijwilligers na 1–5 dagen van gelijktijdige inname);
- ergot-alkaloïden (zoals ergotamine, methylergometrine), omdat dit de kans op acuut ergotisme vermeerdert;
- lurasidon; de lurasidon-gerelateerde toxiciteit kan hierdoor toenemen;
- quetiapine; de quatiapine-gerelateerde toxiciteit kan toenemen. Een verhoogde plasmaconcentratie van quetiapine kan leiden tot coma.
Zie voor meer informatie over deze en andere interacties en eventuele benodigde dosisaanpassingen van saquinavir en gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen de pagina HIV Drug Interactions van de University of Liverpool.
Let op, mogelijke interactie met kruidengeneesmiddelen.
Zwangerschap
Teratogenese: Een groot aantal zwangerschapsuitkomsten (> 6100 levendgeborenen; bij ca. 3500 hiervan was er blootstelling aan ritonavir gedurende het 1e trimester) heeft geen verhoogde incidentie van aangeboren afwijkingen laten zien. Bij deze zwangerschappen was ritonavir vooral als farmacokinetische versterker gebruikt (dus in een lage dosering). Bij dieren zijn toxische effecten (embryosterfte, vertraagde beenvorming, viscerale veranderingen) opgetreden, dit bij doses die óók toxisch waren voor het moederdier.
Advies: Kan als farmacokinetische versterker worden gebruikt. Alleen op strikte indicatie als HIV-proteaseremmer inzetten. Denk er wel om dat de capsules ook alcohol bevatten.
Overig: Ritonavir heeft een ongunstige interactie met diverse orale anticonceptiva (zie link in de rubriek Interacties), daarom tijdens de behandeling een alternatieve effectieve methode van anticonceptie gebruiken wanneer dit gewenst is.
Zwangerschap
Geringe passage via de placenta.
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Zelden zijn (in combinatie met andere antiretrovirale middelen) congenitale misvormingen en andere (geboorte)afwijkingen gemeld. Bij dieren geen aanwijzingen voor schadelijkheid.
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.
Overig: De werkzaamheid van OAC's gebaseerd op oestrogenen kan mogelijk afnemen door verlaging van de ethinylestradiolconcentratie.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Ja.
Advies: Het geven van borstvoeding bij een maternale HIV-infectie sterk ontraden, vanwege 1) de kans op overdracht van HIV, 2) de mogelijke ontwikkeling van virale resistentie bij HIV-positieve zuigelingen en 3) mogelijke ernstige bijwerkingen bij de zuigeling in het algemeen.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend.
Advies: Bij een maternale HIV-infectie borstvoeding ontraden omdat de kans bestaat op overdracht van HIV.
Contra-indicaties
- Gedecompenseerde leverziekte.
Voor meer contra-indicaties zie de rubriek Interacties.
Contra-indicaties
- een gedecompenseerde leveraandoening;
- hartfalen met een verminderde LVEF;
- klinisch relevante bradycardie;
- symptomatische aritmie in de voorgeschiedenis;
- aangeboren of verworven verlengde QT-tijd;
- elektrolytstoornissen, met name hypokaliëmie.
Zie de link binnen de rubriek Interacties voor de contra-indicaties m.b.t. gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen.
Waarschuwingen en voorzorgen
Wees voorzichtig bij een bestaande leverziekte (o.a. actieve chronische hepatitis B of C) of leverenzymafwijkingen. Bij toepassing van antiretrovirale combinatietherapie bij patiënten met chronische hepatitis B of C is er meer kans op ernstige, potentieel fatale leverbijwerkingen. Bij bestaande leverfunctiestoornis de leverfunctie regelmatig controleren; bij verslechtering de behandeling tijdelijk stopzetten of definitief staken. Ritonavir niet toepassen bij gedecompenseerde leverziekte (zie Contra-indicaties), ook niet als farmacokinetische versterker. Er zijn geen onderzoeksgegevens over toepassing bij patiënten met een stabiele ernstige leverfunctiestoornis zonder decompensatie; ritonavir dan met voorzichtigheid gebruiken, omdat verhoogde spiegels van de gelijktijdig toegediende HIV-proteaseremmer kunnen optreden; specifieke aanbevelingen zijn afhankelijk van welke HIV-proteaseremmer gelijktijdig wordt toegediend, zie de betreffende geneesmiddeltekst.
Immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS) is gemeld, doorgaans in de eerste 2–4 weken tot 6 maanden na de start van cART (antiretrovirale combinatietherapie). Vooral bij ernstige immuundeficiëntie (CD4-getal < 100 cellen/mm³) bij aanvang van de behandeling is er meer kans op ontstekingsreacties op latent aanwezige opportunistische infecties, met ernstige klinische ziektebeelden tot gevolg, zoals CMV-retinitis, focale en/of gegeneraliseerde mycobacteriële infecties of een Pneumocystis jiroveci-pneumonie. Ook gemeld zijn auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom. De tijd tot optreden van deze ziekten is variabel, echter vaak pas vele maanden na aanvang van de behandeling.
Gewicht, serumlipiden en bloedglucosespiegels kunnen toenemen tijdens de behandeling met cART.
Overweeg bij optreden van aanhoudende buikpijn de diagnose pancreatitis; bij vaststelling hiervan het gebruik staken. Pancreatitis wordt onder andere waargenomen wanneer zich een hypertriglyceridemie ontwikkelt. In een gevorderd stadium van de HIV-ziekte is er meer kans op verhoogde triglyceridenwaarden en pancreatitis.
Ernstig aanhoudend braken en/of diarree samenhangend met het gebruik van ritonavir kan de nierfunctie en absorptie en werkzaamheid van ritonavir en andere geneesmiddelen verminderen.
Wees voorzichtig bij een bestaande nierfunctiestoornis.
Waarschuw hemofiliepatiënten voor een mogelijke toename (in ernst en/of frequentie) van bloedingen. Bij een aantal patiënten die HIV-proteaseremmers gebruikten, zijn spontane bloedingen opgetreden zoals subcutane of musculaire hematomen, hemartrosen. Bij meldingen van enkele patiënten is het voorgekomen dat aanvullend factor VIII is gegeven. In > 50% van de gevallen is de behandeling met de proteaseremmer voortgezet of hervat na een onderbreking ervan. Een causaal verband is gesuggereerd, maar het werkingsmechanisme is onduidelijk.
Veilig gebruik van de suspensie bij kinderen < 2 jaar is niet vastgesteld.
Hulpstoffen
- Wees voorzichtig met ethanol, in de capsule, bij alcoholisme, zwangerschap, lactatie en bij jonge kinderen. Ethanol kan een effect op andere medicatie hebben. Wees bij risicogroepen voorzichtig met andere middelen die een substraat van alcoholdehydrogenase, zoals ethanol of propyleenglycol, bevatten,
- Polyoxyl 35 ricinusolie, in de capsule, kan maagklachten en diarree geven.
Waarschuwingen en voorzorgen
Er is een aantal mutaties bekend die leiden tot afname van de virologische respons, bekijk voor meer informatie hierover rubriek 5.1 van de officiële productinformatie CBG/EMA via 'Zie ook'.
Leveraandoeningen: Controleer extra op veiligheid (cardiale aritmieën) en effectiviteit (virologische respons) bij patiënten met een matig-ernstige leverfunctiestoornis. Hoewel bij leverpatiënten geen dosisaanpassing noodzakelijk is, is de variabiliteit van de blootstelling wel groter. Bij toepassing van antiretrovirale combinatietherapie bij patiënten met chronische hepatitis B of C is er meer kans op ernstige, potentieel fatale leverbijwerkingen, waaronder portale hypertensie. Controleer bij een bestaande leverfunctiestoornis de leverfunctie regelmatig; bij verslechtering de behandeling tijdelijk stopzetten of definitief staken.
Bij ernstig verminderde nierfunctie voorzichtig zijn.
Verlenging van het QT-interval en/of PQ-interval is gemeld; vrouwen en ouderen kunnen hiervoor extra gevoelig zijn. Beoordeel daarom vóór aanvang van de behandeling het ECG: start deze behandeling niet bij een QT-tijd van > 450 ms. Herhaal het ECG zo nodig en in elk geval bij optreden van een hartritmestoornis of bij het starten van medicatie die de blootstelling aan saquinavir kan verhogen. Bij een QT-interval < 450 ms, opnieuw een ECG beoordelen na 10 dagen van behandelen. Als het QT-interval > 480 ms is, of als er een verlenging van > 20 ms aanwezig is, deze behandeling of eventuele comedicatie, staken. Staak deze behandeling tevens bij een aangetoonde hartritmestoornis. Instrueer de patiënt daarom ieder verdacht symptoom als hartkloppingen, syncope of bewusteloosheid te melden. Informeer naar plots overlijden van familieleden op jonge leeftijd, omdat dit een indicatie kan zijn van een aangeboren verlengde QT-tijd.
Bij een aantal hemofiliepatiënten die HIV-proteaseremmers gebruikten, zijn spontane of toegenomen (in frequentie en/of ernst) bloedingen opgetreden (subcutane of musculaire hematomen, hemartrosen).
Immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS) is gemeld, vooral bij ernstige immuundeficiëntie bij aanvang van de behandeling. Wees hierbij voorzichtig, in verband met meer kans op ontstekingsreacties op latent aanwezige opportunistische infecties, met ernstige klinische ziektebeelden tot gevolg, zoals CMV-retinitis, focale en/of gegeneraliseerde mycobacteriële infecties of een Pneumocystis jiroveci-pneumonie. In dit kader kunnen ook auto-immuunziekten optreden door immuunreactivering, zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom. De tijd tot optreden van deze ziekten is variabel, echter vaak pas vele maanden na aanvang van de behandeling.
Gewichtstoename en stijging van lipiden- en glucosespiegels kunnen optreden.
Controleer op osteonecrose bij het ontstaan van pijnlijke en/of stijve gewrichten of bij het ondervinden van problemen met bewegen.
Onvoldoende onderzocht: Wees voorzichtig bij een ernstige nierfunctiestoornis, vanwege onvoldoende gegevens. De veiligheid en de werkzaamheid bij kinderen < 2 jaar zijn niet vastgesteld. Bij kinderen ≥ 2 jaar kan geen dosering worden vastgesteld waarbij de balans werkzaamheid/veiligheid (QT- en PQ-verlenging) aanvaardbaar is. Ook bij volwassenen > 60 jaar zijn veiligheid en de werkzaamheid niet vastgesteld.
Overdosering
Symptomen
Relatief weinig informatie over symptomen bij overdosering vermeld paresthesieën en een geval van nierfalen met eosinofilie.
Therapie
Er is geen specifiek antidotum. Bij recente inname: maagspoeling, verder kan geactiveerde kool onderdeel zijn van de behandeling. Door de grote mate van eiwitbinding zal dialyse niet in significante mate bijdragen tot de eliminatie van ritonavir.
Neem voor meer informatie over de symptomen en behandeling van een vergiftiging met ritonavir contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Ritonavir is een antiretroviraal middel, behorend tot de HIV-proteaseremmers. Het werkingsspectrum is beperkt tot HIV-type 1 en, zij het in mindere mate, HIV-type 2. Het is een selectieve, competitieve, reversibele remmer van HIV-protease. De remming van HIV-protease leidt tot de productie van onrijpe niet-infectieuze HIV-deeltjes. Vanwege metabolisme-remmende eigenschappen (ritonavir is ook een sterke CYP3A4-remmer), wordt het vooral gebruikt als farmacokinetische versterker van andere proteaseremmers.
Kinetische gegevens
Resorptie | Voedsel verlaagt de blootstelling (AUCinf) en max. plasmaspiegel van ritonavir (m.n. bij toediening als suspensie met matig vet, of vetrijk voedsel) ten opzichte van inname onder nuchtere condities. |
T max | ca. 4 uur. |
V d | 0,3–0,6 l/kg. |
Overig | Penetratie in de liquor: minimaal. |
Eiwitbinding | 98–99%. |
Metabolisering | Uitgebreid in de lever door vooral CYP3A4, in mindere mate door CYP2D6 tot o.a. één actieve verbinding, die even werkzaam is als ritonavir. De blootstelling aan deze metaboliet is echter maar 3% van die van ritonavir zelf. |
Eliminatie | Circa 86% met de feces. Door de sterke eiwitbinding geen belangrijke mate van eliminatie door hemodialyse of peritoneale dialyse. |
T 1/2el | 3–5 uur. |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
HIV–proteaseremmer. Het werkingsspectrum van saquinavir is beperkt tot HIV-type 1 en, zij het in mindere mate, HIV-type 2. Het is een selectieve, competitieve, reversibele remmer van HIV-protease, een essentieel viraal enzym in de replicatiecyclus van het HIV en bij de vorming van infectieus virus. Tijdens de replicatiefase splitst HIV-protease virale polypeptideproducten, waardoor essentiële eiwitten en enzymen zoals protease worden gevormd. Door interferentie met dit proces blokkeert saquinavir de rijping van het HIV, waardoor niet-functionele, onrijpe, niet-infectieuze virussen worden gevormd.
Kinetische gegevens
F | 4%, bij inname op lege maag aanzienlijk lager. F is hoger bij comedicatie met ritonavir. Uitgebreid first pass-metabolisme. |
T max | 3–4 uur. |
V d | ca. 10 l/kg. |
Eiwitbinding | ca. 97%. |
Overig | Uitgebreide verdeling over de weefsels. Penetratie in liquor: minimaal. Lage doses ritonavir worden gelijktijdig gegeven als 'farmacokinetische versterker', ter verhoging van de plasmaconcentratie van saquinavir. |
Metabolisering | uitgebreid in de lever, > 90% door CYP3A4. |
Eliminatie | vnl. met de feces, ca. 85%. |
T 1/2el | ca. 13 uur. |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
ritonavir hoort bij de groep HIV proteaseremmers.
ritonavir hoort bij de groep CYP3A-remmers.
Groepsinformatie
saquinavir hoort bij de groep HIV proteaseremmers.