Samenstelling
Sebivo Novartis Europharm ltd.
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 600 mg
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Hepsera (dipivoxil) Gilead Sciences bv
- Toedieningsvorm
- Tablet
- Sterkte
- 10 mg
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Telbivudine wordt afgeraden als behandeling van chronische hepatitis B, vanwege het grote risico op antivirale resistentie. Overweeg switchen naar entecavir, tenofovirdisoproxil of tenofoviralafenamide bij patiënten die reeds met telbivudine worden behandeld.
Advies
Adefovir wordt afgeraden als behandeling van chronische hepatitis B, vanwege het grote risico op antivirale resistentie. Overweeg switchen naar entecavir, tenofovirdisoproxilfumaraat of tenofoviralafenamide bij patiënten die reeds met adefovir worden behandeld.
Indicaties
- Behandeling van chronische hepatitis B bij volwassenen met gecompenseerde leverziekte en bewijs van virale replicatie, aanhoudend verhoogde alanineaminotransferase (ALAT)-spiegels en histologisch bewijs van actieve ontsteking en/of fibrose.
Alléén gebruiken wanneer het toedienen van een ander antiviraal middel met een hogere genetische barrière tegen resistentie niet mogelijk is.
Gerelateerde informatie
Indicaties
Behandeling van chronische hepatitis B bij volwassenen met:
- gecompenseerde leverziekte met tekenen van actieve virale replicatie, aanhoudend verhoogde spiegels van alanine-aminotransferase (ALAT) en histologische tekenen van actieve leverontsteking en fibrose, indien het gebruik van een alternatief antiviraal middel met een hogere genetische barrière voor resistentie niet beschikbaar of passend is;
- gedecompenseerde leverziekte, in combinatie met een tweede middel zonder kruisresistentie tegen adefovir.
Gerelateerde informatie
Dosering
Chronische hepatitis B:
Volwassenen:
Eénmaal per dag 600 mg.
Richtlijn bij verminderde nierfunctie: creatinineklaring 30–49 ml/min: 600 mg éénmaal per 48 uur; < 30 ml/min zonder dialyse: 600 mg éénmaal per 72 uur; eindstadium nierfalen: 600 mg éénmaal per 96 uur. Bij eindstadium nierfalen telbivudine toedienen na de hemodialyse. De richtlijn voor doseren bij nierinsufficiëntie is nog niet klinisch beoordeeld; controleer op het optreden van bijwerkingen en volg de virologische respons zorgvuldig.
Behandelduur: Bij HBeAg-positieve patiënten zonder cirrose de behandeling ten minste gedurende 6–12 maanden voortzetten nadat HBe-seroconversie is bevestigd of tot HBsAg-seroconversie optreedt of er bewijs van verminderde werkzaamheid is. Bij HBeAg-negatieve patiënten zonder cirrose de behandeling voortzetten totdat HBsAg-seroconversie optreedt of verminderde werkzaamheid wordt geconstateerd.
Na staken van de therapie serum ALAT en HBV–DNA–spiegels regelmatig controleren om een late virologische terugval op te sporen.
Toedieningsinformatie: de tablet heel innemen, met of zonder voedsel. Een vergeten dosis mag tot 4 uur voor de volgende geplande dosis worden ingenomen; de volgende dosis op het normale tijdstip innemen.
Dosering
Chronische hepatitis B-infectie:
Volwassenen:
10 mg 1×/dag; dit is tevens de maximale dosering.
Verminderde nierfunctie en dialyse: creatinineklaring 30–49 ml/min: 10 mg eenmaal per 2 dagen; creatinineklaring 10–29 ml/min: 10 mg eenmaal per 3 dagen (er zijn echter geen gegevens over de veiligheid en werkzaamheid bij deze groep patiënten); hemodialyse: 10 mg eenmaal per 7 dagen, toegediend na 12 uur continue dialyse (of na 3 dialysesessies die elk 4 uur hebben geduurd); er zijn geen gegevens bekend bij patiënten met een creatinineklaring < 10 ml/min die niet worden gedialyseerd of bij patiënten met ambulante peritoneale dialyse.
De optimale behandelduur is onbekend. Bij HBeAg-positieve patiënten zonder cirrose de behandeling ten minste 6–12 maanden voortzetten nadat HBeAg-seroconversie (HBeAg-verlies en HBV-DNA verlies met detectie van anti-HBe) is bevestigd, of tot HBsAg-seroconversie, of tot tekenen van verlies van effectiviteit. Bij HBeAg-negatieve (pre-core mutant) patiënten zonder cirrose de behandeling ten minste voortzetten totdat HBsAg-seroconversie is opgetreden of tot verlies van effectiviteit. Bij patiënten met gedecompenseerde leverziekte of cirrose wordt staking van de behandeling niet aangeraden.
Toedieningsinformatie: Oraal met of zonder voedsel innemen.
Bijwerkingen
Vaak (1-10%): duizeligheid, hoofdpijn, vermoeidheid. Misselijkheid, diarree, buikpijn. Hoesten. Huiduitslag. Verhoogd amylase, lipase en ALAT. Verhoogd creatinekinase (tot graad 3 of 4 (> 7x ULN), meestal asymptomatisch en gedaald bij een volgend bezoek bij een voortgezette behandeling). Exacerbaties van hepatitis tijdens de behandeling zijn waargenomen met een verhoging van de ALAT-waarde terwijl de virale belasting daalde.
Soms (0,1-1%): artralgie, myalgie, myopathie of myositis, spierspasme, pijn in de ledematen, rugpijn, nekpijn, flankpijn, ischias-achtige symptomen. Perifere neuropathie, hypo-esthesie, paresthesie, dysgeusie. Malaise. Verhoogde waarden ASAT.
Zelden (0,01-0,1%): rabdomyolyse, melkzuuracidose.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): asthenie. Lichte tot middelmatige verhoging serumcreatinine.
Vaak (1-10%): misselijkheid, braken, dyspepsie, flatulentie, diarree, buikpijn. Hoofdpijn. Huiduitslag, jeuk. Abnormale nierfunctie, nierfalen, hypofosfatemie.
Soms (0,1-1%): proximale niertubulopathie (waaronder het syndroom van Fanconi).
Verder zijn gemeld: pancreatitis. Osteomalacie (zich manifesterend als botpijn en zelden bijdragend aan het ontstaan van fracturen) en myopathie; beide geassocieerd met proximale niertubulopathie.
Bij gedecompenseerde leverziekte is er een groter risico van niertoxiciteit.
Interacties
Combinatie met gepegyleerd of standaard interferon α is vanwege mogelijk meer kans op perifere neuropathie gecontra-indiceerd.
Combinatie met lamivudine wordt niet aanbevolen vanwege een in fase II onderzoek waargenomen verminderde respons ten opzichte van telbivudine monotherapie. Wees voorzichtig bij combinatie met geneesmiddelen die de nierfunctie beïnvloeden zoals lisdiuretica, aminoglycosiden, vancomycine, amfotericine B en platinaverbindingen.
Mogelijk is er meer kans op myopathie bij combinatie met geneesmiddelen die geassocieerd zijn met myopathie zoals statinen, fibraten en ciclosporine.
Interacties
Wees voorzichtig bij de combinatie met geneesmiddelen die de nierfunctie beïnvloeden of aantasten zoals ciclosporine, tacrolimus, lisdiuretica, i.v. aminoglycosiden, tenofovir, vancomycine, parenteraal amfotericine B, pentamidine, foscarnet en platinaverbindingen. De plasmaconcentratie kan toenemen door middelen die de nierfunctie remmen of competitie aangaan om de actieve tubulaire secretie (via in dit geval dezelfde OAT1-transporter); ook de plasmaconcentratie van deze middelen kan toenemen.
Zwangerschap
Passeert de placenta (bij dieren).
Teratogenese: Beperkte gegevens (< 300 zwangerschapsuitkomsten) bij de mens wijzen niet op een nadelig effect bij blootstelling in het eerste trimester en (> 1000 zwangerschapsuitkomsten) bij blootstelling in de 2e en 3e trimesters. Bij dieren alleen schadelijk (vroeggeboorte, abortus) bij doseringen toxisch voor het moederdier.
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.
Overig: Bij blootstelling in het 2e en/of 3e trimester is het risico op overdracht van HBV van moeder op kind verlaagd, wanneer tevens hepatis B-immunoglobuline en hepatitis B-vaccin worden gegeven.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren geen aanwijzingen voor schadelijkheid.
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.
Overig: Een vruchtbare vrouw dient effectieve anticonceptieve maatregelen te nemen tijdens de behandeling. Er zijn geen gegevens over het effect van adefovir op de overdracht van HBV op de pasgeborene.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend (bij de mens), ja (bij dieren).
Advies: Het geven van borstvoeding ontraden.
Lactatie
Overgang in moedermelk: Onbekend. Een risico voor de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding ontraden. In Westerse landen wordt het geven van borstvoeding bij een maternale co-infectie met HIV-infectie ontraden, omdat er een kleine (0-5%) kans is op overdracht van HIV.
Waarschuwingen en voorzorgen
Er zijn geen aanwijzingen dat telbivudine werkzaam is bij vastgestelde lamivudine-resistente hepatitis B-virusinfectie, ook patiënten die geen virologische respons hebben laten zien na > 24 weken behandeling met lamivudine hebben waarschijnlijk geen baat bij monotherapie met telbivudine. Er zijn geen gegevens over gebruik bij adefovir-resistente hepatitis B-virusinfectie.
HBV–DNA–spiegels controleren na 24 weken om zeker te zijn van een volledige virale suppressie (< 300 kopieën/ml). Bij aantoonbaar HBV-DNA een aanpassing van de behandeling overwegen; de respons tijdens de behandeling in week 24 is namelijk voorspellend voor de respons op lange termijn. Om zeker te zijn van een aanhoudende respons het HBV-DNA elke 6 maanden controleren en bij een aantoonbaar HBV-DNA na initiële respons de behandeling heroverwegen.
Tijdens behandeling kunnen (na ca. 4–5 wk.) spontane exacerbaties optreden (m.n. bij HBeAg-positieve patiënten), over het algemeen niet gepaard gaande met een verhoogde serumbilirubine spiegel bij patiënten met gecompenseerde leverziekte. Bij cirrose is het risico van leverdecompensatie groter en is nauwlettende controle tijdens de behandeling aangewezen. Omdat ook na staken van de behandeling exacerbaties met soms fatale afloop kunnen optreden, de leverfunctie tot ten minste zes maanden na behandeling regelmatig controleren.
Het gebruik van nucleoside-analoga is in verband gebracht met het ontstaan van melkzuuracidose in afwezigheid van hypoxemie. Deze melkzuuracidose trad vaak op secundair aan rabdomyolyse en/of myopathie en myositis en kan gepaard gaan met, in ernstige gevallen, hepatomegalie, leversteatose/-falen, pancreatitis, nierfalen en hogere serum lactaatspiegels en kan fataal verlopen. Staak de behandeling bij snel stijgende aminotransferasespiegels, progressieve hepatomegalie of metabole- of mekzuuracidose met onbekende oorzaak. Maag-darm-symptomen als misselijkheid, braken en buikpijn kunnen wijzen op het ontwikkelen van een melkzuuracidose. Wees voorzichtig bij patiënten (in het bijzonder vrouwen met obesitas) met hepatomegalie, hepatitis of andere bekende risicofactoren (zoals het gebruik van bepaalde geneesmiddelen en alcohol) voor leverziekte; deze patiënten nauwkeurig volgen.
Myalgie en myopathie kunnen weken tot maanden na starten van de behandeling optreden. Bij optreden van één van de symptomen; onverklaarbare diffuse spierpijn, gevoelige spieren of spierzwakte, een gedetailleerd spieronderzoek uitvoeren om de spierfunctie te evalueren. Er is hierbij geen uniform patroon met betrekking tot de mate of timing van stijgingen van de creatinekinasespiegel. De behandeling staken als myopathie wordt gediagnosticeerd. Bij optreden van perifere neuropathie voortzetting van de behandeling afwegen.
Na staken van de therapie, serum ALAT en HBV–DNA–spiegels regelmatig controleren om een late virologische terugval op te sporen.
De werkzaamheid en veiligheid van telbivudine zijn niet vastgesteld bij volwassenen boven de 65 jaar en kinderen, bij gedecompenseerde levercirrose, co-infectie met HIV, HCV of HDV en bij levertransplantatiepatiënten.
Waarschuwingen en voorzorgen
Nierfunctie: Vóór de behandeling de creatinineklaring berekenen. Wees voorzichtig bij een bestaande nierfunctiestoornis of bij comedicatie met geneesmiddelen die de nierfunctie kunnen beïnvloeden (zie rubriek Interacties). Bij een normale nierfunctie, de nierfunctie en serumfosfaat in het eerste jaar om de vier weken controleren, daarna om de drie maanden. Bij (meer kans op) een gestoorde nierfunctie vaker controleren. Op basis van postmarketinggegevens kan langdurige (> ~200 weken) behandeling leiden tot progressieve verandering van de nierfunctie, wat kan resulteren in een nierfunctiestoornis.
Tijdens behandeling van chronische hepatitis B-patiënten elke drie maanden ALAT–waarden en HBV–DNA meten en elke zes maanden HBeAg. Spontane exacerbaties komen relatief vaak voor met kortstondige stijgingen van ALAT-waarden, terwijl de HBV-DNA spiegels afnemen; bij gevorderde leverziekte of cirrose is er dan meer kans op leverdecompensatie die fataal kan zijn. Staken van de behandeling wordt dan niet aanbevolen. Bij sommige patiënten met een chronische hepatitis B-virusziekte, kan zich na staken van adefovir een exacerbatie van hepatitis optreden (meestal binnen 12 weken), met in sommige gevallen leverdecompensatie en met een fatale afloop. Indien de behandeling met adefovir wordt gestaakt de patiënt nauwlettend volgen; controleer regelmatig serum ALAT en HBV-DNA spiegels om eventuele late virologische terugval op te merken. Bij gedecompenseerde leverziekte en cirrose wordt beëindiging van de behandeling ontraden; bij het optreden van nierinsufficiëntie bij deze patiënten, overwegen het toedieningsinterval aan te passen of over te gaan op een andere behandeling.
Lactaatacidose/leverziekte: Vanwege een verwante structuur met nucleoside-analoga kan het risico van lactaatacidose, soms met fatale afloop, niet worden uitgesloten. Bij gelijktijdige toediening met nucleoside-analoga de behandeling van deze middelen staken bij snel stijgende aminotransferase spiegels, progressieve hepatomegalie of metabole/lactaatacidose van onbekende oorzaak. Benigne digestieve symptomen als misselijkheid, braken en buikpijn kunnen een aanwijzing zijn voor het ontwikkelen van een lactaatacidose. Ernstigere gevallen gaan gepaard met hogere serumlactaatspiegels, pancreatitis, hepatische steatose, lever- en nierfalen. Wees voorzichtig met het voorschrijven aan patiënten (m.n. vrouwen met obesitas) met hepatomegalie, hepatitis en andere bekende risicofactoren voor leverziekte (waaronder het gebruik van sommige geneesmiddelen en alcohol); volg deze patiënten nauwlettend.
Resistentie: Bij langer gebruik (> 48 weken) als monotherapie neemt de kans op resistentie toe (bij gebruik van 240 weken ca. 20–29%, o.a. afhankelijk van HbeAg status en groter indien op week 48 van de behandeling sprake is van HBV DNA > 1.000 kopieën/ml). Om de kans op resistentie te verminderen bij patiënten met een gedecompenseerde leverziekte, adefovir combineren met een tweede middel (bv. lamivudine) zonder kruisresistentie tegen adefovir. Bij adefovir monotherapie een aanpassing van de behandeling overwegen indien na minimaal 1 jaar behandeling de HBV-DNA spiegels boven de 1.000 kopieën/ml blijven.
Onderzoeksgegevens en ervaring: Er zijn te weinig gegevens over de werkzaamheid en veiligheid van adefovir bij de behandeling van een chronische hepatitis B-virusinfectie bij HIV-geïnfecteerden. Behandeling met adefovir beperken tot patiënten bij wie de HIV-RNA onder controle is. Er zijn geen gegevens beschikbaar over de werkzaamheid van adefovir bij een gelijktijdige infectie met hepatitis C of D. Niet gebruiken bij kinderen < 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid. De klinische ervaring bij patiënten > 65 jaar is zeer beperkt.
Eigenschappen
Synthetisch thymidine nucleoside-analogon. Wordt door cellulaire kinasen omgezet tot de actieve trifosfaatvorm. Remt de hepatitis B-virus (HBV) DNA-polymerase door te concurreren met het natuurlijke substraat, thymidine 5'–trifosfaat. Door incorporatie van telbivudine 5'-trifosfaat in plaats van thymidine 5'-trifosfaat, wordt de opbouw van de virale DNA-keten gestopt, wat leidt tot remming van de HBV-replicatie.
Kinetische gegevens
| T max | ca. 3 uur. |
| Eliminatie | hoofdzakelijk met de urine als onveranderde stof via glomerulaire filtratie. Hemodialyse (tot 4 uur) vermindert de systemische telbivudineblootstelling met ongeveer 23% |
| T 1/2 | intracellulair; 14 uur. |
| T 1/2el | ca. 42 uur, bij matige en ernstige nierinsufficiëntie langer. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Adefovirdipivoxil is een prodrug van adefovir. Adefovir is een antivirale stof die werkzaam is tegen het hepatitis B-virus (HBV). Het is pas werkzaam nadat het intracellulair is omgezet in de actieve metaboliet adefovirdifosfaat. Deze metaboliet remt virale polymerasen door competitie met het natuurlijke substraat (deoxyadenosinetrifosfaat) en blokkeert daardoor voortijdig de virale DNA-ketenverlenging.
Kinetische gegevens
| F | ca. 60%. |
| T max | gem. 1,8 uur (range 0,6–4,0 uur), vertraag met ca. 2 uur indien ingenomen met zeer vetrijk voedsel. |
| V d | ca. 0,4 l/kg. |
| Overig | distributie naar de meeste weefsels; de hoogste concentraties doen zich voor in nier-, lever- en intestinale weefsels. |
| Metabolisering | na orale toediening wordt adeforvirdipivoxil snel gemetaboliseerd tot adefovir. |
| Eliminatie | binnen 24 uur wordt 45% als adefovir in de urine teruggevonden. Adefovir wordt uitgescheiden door een combinatie van glomerulaire filtratie en actieve tubulaire secretie. Een 4 uur durende hemodialyse verwijdert circa 35% van de dosis. Het effect van peritoneale dialyse is niet onderzocht. |
| T 1/2 | intracellulair 12–36 uur. |
| T 1/2el | ca. 7,5 uur. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
telbivudine hoort bij de groep HBV nucleoside reverse-transcriptaseremmers.
Groepsinformatie
adefovir hoort bij de groep HBV nucleoside reverse-transcriptaseremmers.