Samenstelling
Sebivo Novartis Europharm ltd.
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 600 mg
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Baraclude Bristol-Myers Squibb
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 0,5 mg, 1 mg
Entecavir Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 0,5 mg, 1 mg
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Telbivudine wordt afgeraden als behandeling van chronische hepatitis B, vanwege het grote risico op antivirale resistentie. Overweeg switchen naar entecavir, tenofovirdisoproxil of tenofoviralafenamide bij patiënten die reeds met telbivudine worden behandeld.
Advies
Actieve immunisatie van risicogroepen tegen hepatitis B, met een hepatitis B-vaccin gebeurt in Nederland via preventieprogramma’s en naar aanleiding van risicocontacten. Soms, bv. wanneer een directe bescherming is gewenst, is passieve immunisatie met hepatitis B-immunoglobuline geïndiceerd, meestal gecombineerd met of gevolgd door actieve immunisatie. De behandeling van chronische hepatitis B bestaat uit entecavir of tenofovirdisoproxil of –alafenamide of, in selecte gevallen, peginterferon alfa.
Indicaties
- Behandeling van chronische hepatitis B bij volwassenen met gecompenseerde leverziekte en bewijs van virale replicatie, aanhoudend verhoogde alanineaminotransferase (ALAT)-spiegels en histologisch bewijs van actieve ontsteking en/of fibrose.
Alléén gebruiken wanneer het toedienen van een ander antiviraal middel met een hogere genetische barrière tegen resistentie niet mogelijk is.
Indicaties
- Behandeling van nucleoside-naïeve* volwassenen met chronische hepatitis B met:
-
- gecompenseerde leverziekte met tekenen van actieve virale replicatie, aanhoudend verhoogde spiegels van alanine-aminotransferase (ALAT) en histologische tekenen van actieve leverontsteking en/of fibrose;
- gedecompenseerde leverziekte.
*Uitzondering: nucleoside-naïeve volwassenen mogen wél al lamivudine hebben gebruikt.
- Behandeling van nucleoside-naïeve kinderen vanaf 2 jaar (≥ 33 kg) met chronische hepatitis B met gecompenseerde leverziekte met tekenen van actieve virale replicatie, aanhoudend verhoogde ALAT-spiegels en histologische tekenen van actieve matig-ernstige tot ernstige leverontsteking en/of fibrose. Zie voor wat betreft de keuze om de behandeling te starten bij kinderen ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.
Gerelateerde informatie
Doseringen
Chronische hepatitis B
Volwassenen
Eénmaal per dag 600 mg.
Richtlijn bij verminderde nierfunctie: creatinineklaring 30–49 ml/min: 600 mg éénmaal per 48 uur; < 30 ml/min zonder dialyse: 600 mg éénmaal per 72 uur; eindstadium nierfalen: 600 mg éénmaal per 96 uur. Bij eindstadium nierfalen telbivudine toedienen na de hemodialyse. De richtlijn voor doseren bij nierinsufficiëntie is nog niet klinisch beoordeeld; controleer op het optreden van bijwerkingen en volg de virologische respons zorgvuldig.
Behandelduur: Bij HBeAg-positieve patiënten zonder cirrose de behandeling ten minste gedurende 6–12 maanden voortzetten nadat HBe-seroconversie is bevestigd of tot HBsAg-seroconversie optreedt of er bewijs van verminderde werkzaamheid is. Bij HBeAg-negatieve patiënten zonder cirrose de behandeling voortzetten totdat HBsAg-seroconversie optreedt of verminderde werkzaamheid wordt geconstateerd.
Na staken van de therapie serum ALAT en HBV–DNA–spiegels regelmatig controleren om een late virologische terugval op te sporen.
Toediening: de tablet heel innemen, met of zonder voedsel. Een vergeten dosis mag tot 4 uur voor de volgende geplande dosis worden ingenomen; de volgende dosis op het normale tijdstip innemen.
Doseringen
Het combineren van entecavir met een tweede antiviraal middel – zonder kruisresistentie tegen lamivudine of entecavir – heeft de voorkeur boven monotherapie in geval van aanwezigheid van lamivudine resistentie (LVDr) mutaties. Virologische doorbraak kan, in geval van gedecompenseerde leverziekte, gepaard gaan met ernstige complicaties van de onderliggende leverziekte.
Chronische hepatitis B-infectie en gecompenseerde leverziekte
Volwassenen (incl. ouderen)
0,5 mg 1×/dag met of zonder voedsel. Bij onvoldoende reactie op lamivudine: 1 mg 1×/dag op de lege maag (> 2 uur vóór of > 2 uur na de maaltijd).
Kinderen vanaf 2 jaar en met een lichaamsgewicht ≥ 32,6 kg
0,5 mg 1×/dag met of zonder voedsel.
Voor kinderen met een lichaamsgewicht < 32,6 kg of die niet in staat zijn tabletten in te slikken is een juiste dosering niet mogelijk, omdat de toedieningsvorm hiervoor (een drank) in Nederland niet in de handel is.
Chronische hepatitis B-infectie en gedecompenseerde leverziekte
Volwassenen (incl. ouderen)
1 mg 1×/dag op de lege maag (> 2 uur vóór of > 2 uur na de maaltijd).
Verminderde nier- en/of leverfunctie
- Volwassenen
- Nucleoside-naïeve patiënten:
- bij een creatinineklaring 30–49 ml/min: 0,5 mg elke 48 uur;
- bij een creatinineklaring 10–29 ml/min: 0,5 mg elke 72 uur;
- bij een creatinineklaring < 10 ml/min, hemodialyse of CAPD: 0,5 mg elke 5–7 dagen, waarbij entecavir na voltooiing van de hemodialysesessie in wordt genomen;
- Bij onvoldoende reactie op lamivudine óf bij gedecompenseerde leverziekte:
- bij een creatinineklaring 30–49 ml/min: 0,5 mg 1×/dag;
- bij een creatinineklaring 10–29 ml/min: 0,5 mg elke 48 uur;
- bij een creatinineklaring < 10 ml/min, hemodialyse of CAPD: 0,5 mg elke 72 uur; ná voltooiing van de hemodialyse innemen;
- Algemeen: Controleer de virologische respons nauwkeurig, omdat de veiligheid en effectiviteit van de behandeling met aangepaste toedieningsintervallen bij een verminderde nierfunctie niet klinisch onderzocht zijn.
- Alleen een leverfunctiestoornis: Geen dosisaanpassing nodig.
- Nucleoside-naïeve patiënten:
- Kinderen: De farmacokinetiek bij kinderen met een nier- of leverfunctiestoornis is niet onderzocht, daarnaast is dosisaanpassing niet mogelijk, omdat de toedieningsvorm hiervoor (een drank) in Nederland niet in de handel is. Deze doseringsadviezen zijn dan ook niet opgenomen.
Behandelduur
- Voor zowel volwassen als kinderen geldt dat de optimale behandelduur niet bekend is.
- Bij HBeAg-positieve patiënten wordt aanbevolen de behandeling voort te zetten tot 12 maanden nadat HBe-seroconversie (verlies van HBeAg en HBV-DNA en detectie van anti-HBe in 2 opeenvolgende serummonsters, waar 3–6 mnd. tussen zit) óf HBs-seroconversie optreedt óf totdat verminderde werkzaamheid wordt geconstateerd.
- Bij HBeAg-negatieve patiënten wordt aanbevolen de behandeling voort te zetten totdat HBs-seroconversie optreedt óf tot verminderde werkzaamheid wordt geconstateerd.
Bijwerkingen
Vaak (1-10%): duizeligheid, hoofdpijn, vermoeidheid. Misselijkheid, diarree, buikpijn. Hoesten. Huiduitslag. Verhoogd amylase, lipase en ALAT. Verhoogd creatinekinase (tot graad 3 of 4 (> 7x ULN), meestal asymptomatisch en gedaald bij een volgend bezoek bij een voortgezette behandeling). Exacerbaties van hepatitis tijdens de behandeling zijn waargenomen met een verhoging van de ALAT-waarde terwijl de virale belasting daalde.
Soms (0,1-1%): spierpijn, gewrichtspijn, myopathie of myositis, spierspasme, pijn in de ledematen, rugpijn, nekpijn, flankpijn, ischias-achtige symptomen. Perifere neuropathie, hypo-esthesie, paresthesie, dysgeusie. Malaise. Verhoogde waarden ASAT.
Zelden (0,01-0,1%): rabdomyolyse, lactaatacidose.
Bijwerkingen
Vaak (1–10%): hoofdpijn (9%), duizeligheid, slaapstoornissen, vermoeidheid. Misselijkheid, braken, dyspepsie, diarree. Verhoogde transaminasen. Afname bicarbonaat (bij gedecompenseerde leverziekte, bij ca. 2%).
Soms (0,1–1%): huiduitslag, alopecia.
Zelden (0,01–0,1%): anafylactoïde reactie.
Verder zijn gemeld: andere afwijkende laboratoriumwaarden zoals verhoogde amylase- en lipasespiegels, verhoogd totaal bilirubinegehalte, verlaagde albuminespiegel en trombocytopenie. Exacerbaties van hepatitis tijdens de therapie zijn gemeld. Hierbij zijn verhoogde ALAT-spiegels waargenomen, samenhangend met een daling van de 'viral load'. Acute exacerbaties zijn ook gemeld bij patiënten bij wie entecavir is gestaakt. Lactaatacidose is gemeld, vaak geassocieerd met leverdecompensatie, en mede veroorzaakt door andere ernstige aandoeningen en blootstelling aan andere geneesmiddelen.
Bij kinderen is neutropenie een zeer vaak voorkomende bijwerking, verder komt het bijwerkingenprofiel bij hen overeen met dat van volwassenen.
Interacties
Combinatie met gepegyleerd of standaard interferon α is vanwege mogelijk meer kans op perifere neuropathie gecontra-indiceerd.
Combinatie met lamivudine wordt niet aanbevolen vanwege een in fase II onderzoek waargenomen verminderde respons ten opzichte van telbivudine monotherapie. Wees voorzichtig bij combinatie met geneesmiddelen die de nierfunctie beïnvloeden zoals lisdiuretica, aminoglycosiden, vancomycine, amfotericine B en platinaverbindingen.
Mogelijk is er meer kans op myopathie bij combinatie met geneesmiddelen die geassocieerd zijn met myopathie zoals statinen, fibraten en ciclosporine.
Interacties
De plasmaconcentraties kunnen toenemen bij gelijktijdig gebruik van entecavir en geneesmiddelen die de nierfunctie remmen of worden uitgescheiden via actieve tubulaire secretie. Met uitzondering van lamivudine en tenofovirdisoproxil (geen interactie) is het effect van gelijktijdige toediening van geneesmiddelen die via de nieren worden uitgescheiden niet geëvalueerd; controleer bij combinatie van dergelijke geneesmiddelen op bijwerkingen.
Ciclosporine en tacrolimus kunnen na een levertransplantatie de blootstelling aan entecavir ca. 2× doen stijgen; controleer zowel de nierfunctie vóór en tijdens de behandeling als ook op bijwerkingen.
Zwangerschap
Telbivudine passeert de placenta (bij dieren).
Teratogenese: Beperkte gegevens (< 300 zwangerschapsuitkomsten) bij de mens wijzen niet op een nadelig effect bij blootstelling in het eerste trimester en (> 1000 zwangerschapsuitkomsten) bij blootstelling in de 2e en 3e trimesters. Bij dieren alleen schadelijk (vroeggeboorte, abortus) bij doseringen toxisch voor het moederdier.
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.
Overig: Bij blootstelling in het 2e en/of 3e trimester is het risico op overdracht van HBV van moeder op kind verlaagd, wanneer tevens hepatis B-immunoglobuline en hepatitis B-vaccin worden gegeven.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren schadelijk gebleken bij zeer hoge doses (misvormingen wervelkolom, staart, verminderde ossificatie, extra ribben en wervels).
Advies: Gebruik ontraden.
Overige: Er zijn geen gegevens over het effect van entecavir op de overdracht van HBV van moeder op de pasgeborene. Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende de therapie.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Ja, bij dieren.
Advies: Het geven van borstvoeding ontraden.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Ja, bij dieren. Nadelige effecten voor de zuigeling kunnen niet worden uitgesloten.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel óf het geven van borstvoeding ontraden.
Waarschuwingen en voorzorgen
Er zijn geen aanwijzingen dat telbivudine werkzaam is bij vastgestelde lamivudine-resistente hepatitis B-virusinfectie, ook patiënten die geen virologische respons hebben laten zien na > 24 weken behandeling met lamivudine hebben waarschijnlijk geen baat bij monotherapie met telbivudine.
HBV–DNA–spiegels controleren na 24 weken om zeker te zijn van een volledige virale suppressie (< 300 kopieën/ml). Bij aantoonbaar HBV-DNA een aanpassing van de behandeling overwegen; de respons tijdens de behandeling in week 24 is namelijk voorspellend voor de respons op lange termijn. Om zeker te zijn van een aanhoudende respons het HBV-DNA elke 6 maanden controleren en bij een aantoonbaar HBV-DNA na initiële respons de behandeling heroverwegen.
Tijdens behandeling kunnen (na ca. 4–5 weken) spontane exacerbaties optreden (m.n. bij HBeAg-positieve patiënten), over het algemeen niet gepaard gaande met een verhoogde serumbilirubine spiegel bij patiënten met gecompenseerde leverziekte. Bij cirrose is de kans op leverdecompensatie groter en is nauwlettende controle tijdens de behandeling aangewezen. Omdat ook na staken van de behandeling exacerbaties met soms fatale afloop kunnen optreden, de leverfunctie tot ten minste zes maanden na behandeling regelmatig controleren.
Het gebruik van nucleoside-analoga is in verband gebracht met het ontstaan van lactaatacidose in afwezigheid van hypoxemie. Deze lactaatacidose trad vaak op secundair aan rabdomyolyse en/of myopathie en myositis en kan gepaard gaan met, in ernstige gevallen, hepatomegalie, leversteatose/-falen, pancreatitis, nierfalen en hogere serum lactaatspiegels en kan fataal verlopen. Staak de behandeling bij snel stijgende aminotransferasespiegels, progressieve hepatomegalie of metabole- of lactaatacidose met onbekende oorzaak. Maag-darm-symptomen als misselijkheid, braken en buikpijn kunnen wijzen op het ontwikkelen van lactaatacidose. Wees voorzichtig bij patiënten (in het bijzonder vrouwen met obesitas) met hepatomegalie, hepatitis of andere bekende risicofactoren (zoals het gebruik van bepaalde geneesmiddelen en alcohol) voor leverziekte; deze patiënten nauwkeurig volgen.
Spierpijn en myopathie kunnen weken tot maanden na starten van de behandeling optreden. Bij optreden van één van de symptomen; onverklaarbare diffuse spierpijn, gevoelige spieren of spierzwakte, een gedetailleerd spieronderzoek uitvoeren om de spierfunctie te evalueren. Er is hierbij geen uniform patroon met betrekking tot de mate of timing van stijgingen van de creatinekinasespiegel. De behandeling staken als myopathie wordt gediagnosticeerd. Bij optreden van perifere neuropathie voortzetting van de behandeling afwegen.
Na staken van de therapie, serum ALAT en HBV–DNA–spiegels regelmatig controleren om een late virologische terugval op te sporen.
De werkzaamheid en veiligheid van telbivudine zijn niet vastgesteld bij:
- volwassenen boven de 65 jaar;
- kinderen;
- gedecompenseerde levercirrose;
- co-infectie met HIV, HCV of HDV;
- levertransplantatiepatiënten.
Waarschuwingen en voorzorgen
Voor een beoordeling van de effectiviteit van entecavir bij bepaalde mutaties in het HBV zie het kopje antivirale activiteit in rubriek 5.1 van de officiële productinformatie CBG/EMA via 'Zie ook'.
Bij kinderen is een lagere virologische respons (gedefinieerd als streefwaarde voor HBV DNA: < 50 IE/ml) waargenomen bij een baseline HBV-DNA ≥ 8,0 log10 IE/ml. Weeg de voordelen van langdurige virologische suppressie bij dergelijke patiënten af tegen het risico van langdurige (zelfs levenslange) behandeling, zoals het ontstaan van een resistent hepatitis B-virus en het effect daarvan op toekomstige behandelmogelijkheden.
Al bestaande lamivudine-resistente HBV wordt in verband gebracht met een verhoogd risico op latere resistentie tegen entecavir. Bij een gedecompenseerde leverziekte kan virologische doorbraak leiden tot ernstige klinische complicaties van de onderliggende leverziekte; in dat geval de therapie aanpassen volgens de richtlijn (zie link in rubriek Advies). Controleer de virologische respons regelmatig en voer geschikte resistentietesten uit. Na een behandeling van 24 weken en bij patiënten met een suboptimale respons een andere behandeling overwegen.
Bij patiënten met gedecompenseerde leverziekte, met name bij patiënten met een Child-Pughscore van 10–15, zijn vaker ernstige leverbijwerkingen waargenomen (zoals lactaatacidose en het hepatorenaal syndroom), vergeleken met gecompenseerde leverziekte. Controleer bij deze patiënten tijdens de behandeling, en wanneer van toepassing tot 6 maanden na staken ervan, regelmatig de lever- en nierfunctie én controleer op de parameters die bij hepatitis B geassocieerd worden met een antivirale respons.
Het risico van lactaatacidose, soms met fatale afloop, kan niet worden uitgesloten, vanwege een verwante structuur met nucleoside-analoga. Dit is niet gemeld in fase II onderzoek. Staak het gebruik bij snel stijgende aminotransferase-spiegels, progressieve hepatomegalie of metabole-/lactaatacidose van onbekende oorzaak. Ernstige gevallen zijn in verband gebracht met hogere serum-lactaatspiegels, pancreatitis, hepatische steatose, lever- of nierfalen. Wees voorzichtig met nucleotide-analoga bij elke patiënt met hepatomegalie, hepatitis of andere risicofactoren voor leverziekte, in het bijzonder bij obese vrouwen, door ze nauwlettend te controleren.
Bij chronische hepatitis B kunnen spontane exacerbaties optreden gekenmerkt door kortstondige verhogingen van serum-ALAT van > 10× de ULN ('upper limit of normal') of > 2× de uitgangswaarde, terwijl de serum-HBV DNA-spiegels dalen. Tijdens de therapie met entecavir is dit na gemiddeld 4-5 weken waargenomen. Bij gecompenseerde leverziekte gaan deze verhogingen van het serum-ALAT in het algemeen niet gepaard met stijging van het serumbilirubine of leverdecompensatie. Bij gevorderde leverziekte of cirrose is er mogelijk meer kans op leverdecompensatie; controleer een dergelijke patiënt nauwlettend.
Bij sommige patiënten met chronische hepatitis B, kan na staken van de therapie (mediane duur: na 23–24 weken) een acute exacerbatie van hepatitis (> 10× ULN of > 2× referentie [laagste uitgangswaarde of laatste gemeten waarde na de laatste dosis]) optreden, met in sommige gevallen een fatale afloop. Exacerbaties na staken gaan meestal gepaard met een verhoogd HBV-DNA, en lijken vaak zelflimiterend te zijn. Als het gebruik van entecavir moet worden gestaakt, de patiënt gedurende ten minste 6 maanden nauwlettend volgen.
Onderzoeksgegevens: Er zijn geen gegevens beschikbaar over de werkzaamheid van entecavir bij een gelijktijdige infectie met hepatitis C of D en bij HBeAg-negatieve patiënten die gelijktijdig zijn geïnfecteerd met HIV. Entecavir niet gebruiken bij patiënten met een HIV/HBV-co-infectie die geen cART krijgen, vanwege resistentie-ontwikkeling van het HIV. Er is een beperkte hoeveelheid gegevens beschikbaar over patiënten met een HIV-co-infectie met een aantal CD4-cellen van < 200 cellen/mm3.
Eigenschappen
Synthetisch thymidine nucleoside-analogon. Telbivudine wordt door cellulaire kinasen omgezet tot de actieve trifosfaatvorm. Het remt het hepatitis B-virus (HBV) DNA-polymerase door te concurreren met het natuurlijke substraat, thymidine 5'–trifosfaat. Door incorporatie van telbivudine 5'-trifosfaat in plaats van thymidine 5'-trifosfaat, wordt de opbouw van de virale DNA-keten gestopt, wat leidt tot remming van de HBV-replicatie.
Kinetische gegevens
T max | ca. 3 uur. |
Eliminatie | hoofdzakelijk met de urine als onveranderde stof via glomerulaire filtratie. Hemodialyse (tot 4 uur) vermindert de systemische telbivudineblootstelling met ongeveer 23%. |
T 1/2el | intracellulair; 14 uur. |
T 1/2el | ca. 42 uur, bij matige en ernstige nierinsufficiëntie langer. |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Nucleoside analogon van guanosine met activiteit tegen HBV-polymerase. Entecavir wordt intracellulair efficiënt gefosforyleerd tot de actieve trifosfaatvorm (TP). Entecavir-TP remt 3 functionele activiteiten van het virale polymerase:
- priming van het HBV-polymerase;
- reverse-transcriptie van de negatieve streng DNA van het pregenome messenger-RNA (mRNA);
- synthese van de positieve DNA-streng.
Kinetische gegevens
F | ten minste 70%. |
T max | ½–1½ uur. |
Eliminatie | voornamelijk via de nieren, ca. 75% ongewijzigd (door glomerulaire filtratie en tubulaire secretie). Na 4 uur hemodialyse is ca. 13% van de dosis verwijderd, met CAPD is dit 0,3%. |
T 1/2el | intracellulair ca. 15 uur (entecavir-TP). |
T 1/2el | 128–149 uur. |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
Groepsinformatie
entecavir hoort bij de groep HBV nucleoside reverse-transcriptaseremmers.