Samenstelling
Vemlidy
(als fumaraat)
Bijlage 2
Gilead Sciences bv
- Toedieningsvorm
- Tablet, filmomhuld
- Sterkte
- 25 mg
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Sebivo Novartis Europharm ltd.
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 600 mg
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Actieve immunisatie van risicogroepen tegen hepatitis B, met een hepatitis B-vaccin gebeurt in Nederland via preventieprogramma’s en naar aanleiding van risicocontacten. Soms, bv. wanneer een directe bescherming is gewenst, is passieve immunisatie met hepatitis B-immunoglobuline geïndiceerd, meestal gecombineerd met of gevolgd door actieve immunisatie. De behandeling van chronische hepatitis B bestaat uit entecavir of tenofoviralafenamide of –disoproxil of, in selecte gevallen, peginterferon α.
Aan de vergoeding van tenofoviralafenamide zijn voorwaarden verbonden, zie de Regeling zorgverzekering, bijlage 2.
Advies
Telbivudine wordt afgeraden als behandeling van chronische hepatitis B, vanwege het grote risico op antivirale resistentie. Overweeg switchen naar entecavir, tenofovirdisoproxil of tenofoviralafenamide bij patiënten die reeds met telbivudine worden behandeld.
Indicaties
- Behandeling van chronische hepatitis B bij volwassenen, en bij kinderen ≥ 6 jaar én lichaamsgewicht ≥ 25 kg.
Gerelateerde informatie
Indicaties
- Behandeling van chronische hepatitis B bij volwassenen met gecompenseerde leverziekte en bewijs van virale replicatie, aanhoudend verhoogde alanineaminotransferase (ALAT)-spiegels en histologisch bewijs van actieve ontsteking en/of fibrose.
Alléén gebruiken wanneer het toedienen van een ander antiviraal middel met een hogere genetische barrière tegen resistentie niet mogelijk is.
Doseringen
Chronische hepatitis B
Volwassenen (incl. ouderen) en kinderen ≥ 6 jaar én ≥ 25 kg
1×/dag 25 mg. Behandelduur: Bij HBeAg-positieve patiënten zonder cirrose de behandeling voortzetten tot ten minste 6–12 maanden ná bevestiging van HBe-seroconversie (verlies van HBeAg en verlies van HBV-DNA met vaststelling van anti-HBe) óf tot HBs-seroconversie is optreden óf verlies van werkzaamheid. Controleer na het staken van de behandeling regelmatig op recidivering van het virus. Bij HBeAg-negatieve patiënten zonder cirrose de behandeling ten minste voortzetten tot HBs-seroconversie óf tot er aanwijzingen zijn voor verlies aan werkzaamheid. Bij behandeling langer dan 2 jaar zijn regelmatige vervolgcontroles aanbevolen, om te bepalen of de behandeling nog voort gezet dient te worden. Bij patiënten met cirrose wordt het staken van de behandeling afgeraden, zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen. In de praktijk betekent dit levenslang doorbehandelen, of tot levertransplantatie.
Verminderde nierfunctie: Geen dosisaanpassing nodig bij patiënten > 12 jaar en > 35 kg lichaamsgewicht met een creatinineklaring ≥ 15 ml/min óf die met hemodialyse worden behandeld (de tablet dan op hemodialysedagen na de afronding van de hemodialyse innemen). Er zijn geen doseringsaanbevelingen voor patiënten met een creatinineklaring < 15 ml/min die niet met hemodialyse worden behandeld of voor kinderen < 12 jaar en/of < 35 kg in lichaamsgewicht met een nierfunctiestoornis.
Verminderde leverfunctie: Geen dosisaanpassing nodig.
Gemiste dosis: Deze alsnog innemen tot 6 uur voor de volgende dosis. Anders de vergeten dosis overslaan en verder gaan met het normale doseerschema.
Bij braken binnen 1 uur na inname, nog een tablet laten innemen; als ≥ 1 uur verstreken is, hoeft niet nog een tablet ingenomen te worden.
Toediening: De tablet met voedsel innemen.
Doseringen
Chronische hepatitis B
Volwassenen
Eénmaal per dag 600 mg.
Richtlijn bij verminderde nierfunctie: creatinineklaring 30–49 ml/min: 600 mg éénmaal per 48 uur; < 30 ml/min zonder dialyse: 600 mg éénmaal per 72 uur; eindstadium nierfalen: 600 mg éénmaal per 96 uur. Bij eindstadium nierfalen telbivudine toedienen na de hemodialyse. De richtlijn voor doseren bij nierinsufficiëntie is nog niet klinisch beoordeeld; controleer op het optreden van bijwerkingen en volg de virologische respons zorgvuldig.
Behandelduur: Bij HBeAg-positieve patiënten zonder cirrose de behandeling ten minste gedurende 6–12 maanden voortzetten nadat HBe-seroconversie is bevestigd of tot HBsAg-seroconversie optreedt of er bewijs van verminderde werkzaamheid is. Bij HBeAg-negatieve patiënten zonder cirrose de behandeling voortzetten totdat HBsAg-seroconversie optreedt of verminderde werkzaamheid wordt geconstateerd.
Na staken van de therapie serum ALAT en HBV–DNA–spiegels regelmatig controleren om een late virologische terugval op te sporen.
Toediening: de tablet heel innemen, met of zonder voedsel. Een vergeten dosis mag tot 4 uur voor de volgende geplande dosis worden ingenomen; de volgende dosis op het normale tijdstip innemen.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): hoofdpijn.
Vaak (1-10%): duizeligheid. Misselijkheid, braken, buikpijn, diarree, opgezette buik, flatulentie. Vermoeidheid. Gewrichtspijn. Huiduitslag, jeuk. Verhoogde ALAT-waarde.
Soms (0,1-1%): angio-oedeem, urticaria.
Verder zijn gemeld: nierfunctiestoornis, waaronder acuut nierfalen en proximale tubulopathie. Toename van lichaamsgewicht, concentraties van glucose en lipiden (triglyceriden, nuchter totaal -, HDL- en direct LDL-cholesterol) tijdens de behandeling.
Bijwerkingen
Vaak (1-10%): duizeligheid, hoofdpijn, vermoeidheid. Misselijkheid, diarree, buikpijn. Hoesten. Huiduitslag. Verhoogd amylase, lipase en ALAT. Verhoogd creatinekinase (tot graad 3 of 4 (> 7x ULN), meestal asymptomatisch en gedaald bij een volgend bezoek bij een voortgezette behandeling). Exacerbaties van hepatitis tijdens de behandeling zijn waargenomen met een verhoging van de ALAT-waarde terwijl de virale belasting daalde.
Soms (0,1-1%): spierpijn, gewrichtspijn, myopathie of myositis, spierspasme, pijn in de ledematen, rugpijn, nekpijn, flankpijn, ischias-achtige symptomen. Perifere neuropathie, hypo-esthesie, paresthesie, dysgeusie. Malaise. Verhoogde waarden ASAT.
Zelden (0,01-0,1%): rabdomyolyse, lactaatacidose.
Interacties
Tenofoviralafenamide wordt getransporteerd door P-glycoproteïne (Pgp) en het 'breast cancer resistance protein' (BCRP). Verwacht wordt dat middelen die Pgp induceren de plasmaconcentratie van tenofoviralafenamide verlagen, met afname van therapeutisch effect tot gevolg. Gelijktijdig gebruik wordt daarom niet aanbevolen. Voorbeelden van dergelijke middelen zijn: rifampicine, rifabutine, carbamazepine, oxcarbazepine, fenytoïne, fenobarbital en sint-janskruid.
Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die Pgp en/of BCRP remmen kan leiden tot een toename van de plasmaconcentratie; gelijktijdige toediening met (sterke) remmers van Pgp wordt niet aanbevolen. Voorbeelden van Pgp-remmers zijn: ciclosporine, claritromycine, erytromycine, itraconazol, ketoconazol, kinidine en ritonavir.
Gelijktijdig gebruik van de door cobicistat of ritonavir gebooste HIV-remmers atazanavir of darunavir of gebruik van de combinatie lopinavir/ritonavir wordt niet aanbevolen vanwege toename van de plasmaspiegel van vrij tenofovir.
Tenofoviralafenamide is in vitro substraat voor de transporters OATP1B1 en -1B3. De activiteit van deze transporters kan van invloed zijn op de distributie van tenofoviralafenamide in het lichaam. O.a. fostemsavir is in vitro een remmer van OATP1B1/-3.
Interacties
Combinatie met gepegyleerd of standaard interferon α is vanwege mogelijk meer kans op perifere neuropathie gecontra-indiceerd.
Combinatie met lamivudine wordt niet aanbevolen vanwege een in fase II onderzoek waargenomen verminderde respons ten opzichte van telbivudine monotherapie. Wees voorzichtig bij combinatie met geneesmiddelen die de nierfunctie beïnvloeden zoals lisdiuretica, aminoglycosiden, vancomycine, amfotericine B en platinaverbindingen.
Mogelijk is er meer kans op myopathie bij combinatie met geneesmiddelen die geassocieerd zijn met myopathie zoals statinen, fibraten en ciclosporine.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, ruime ervaring met tenofovir. Uitkomsten van > 1000 zwangerschappen hebben geen schadelijkheid van het verwante tenofovirdisoproxil (eveneens een prodrug voor tenofovir) aangetoond. Er zijn ca. 520 zwangerschapsuitkomsten van het gebruik van tenofoviralafenamide door zwangeren in het 1e trimester, deze duiden niet op een toename van aangeboren afwijkingen of op foetale of neonatale toxiciteit.
Advies: Kan worden gebruikt.
Zwangerschap
Telbivudine passeert de placenta (bij dieren).
Teratogenese: Beperkte gegevens (< 300 zwangerschapsuitkomsten) bij de mens wijzen niet op een nadelig effect bij blootstelling in het eerste trimester en (> 1000 zwangerschapsuitkomsten) bij blootstelling in de 2e en 3e trimesters. Bij dieren alleen schadelijk (vroeggeboorte, abortus) bij doseringen toxisch voor het moederdier.
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.
Overig: Bij blootstelling in het 2e en/of 3e trimester is het risico op overdracht van HBV van moeder op kind verlaagd, wanneer tevens hepatis B-immunoglobuline en hepatitis B-vaccin worden gegeven.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Ja, in kleine hoeveelheden (tenofoviralafenamide en tenofovir).
Farmacologisch effect: De biologische beschikbaarheid is laag. Uit een redelijke mate van ervaring blijken geen nadelige effecten bij de zuigeling. Langetermijngevolgen zijn onbekend.
Advies: Kan bij een hepatitis B-infectie waarschijnlijk veilig gebruikt worden. Bij een maternale HIV-infectie borstvoeding ontraden omdat de kans bestaat op overdracht van HIV.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Ja, bij dieren.
Advies: Het geven van borstvoeding ontraden.
Contra-indicaties
Er zijn van dit middel geen klinisch relevante contra-indicaties bekend.
Waarschuwingen en voorzorgen
Exacerbaties van hepatitis
- kunnen tijdens de behandeling spontaan en relatief vaak optreden, gekenmerkt door een tijdelijke verhoging van het ALAT. Bij patiënten met een gecompenseerde leverziekte gaat deze over het algemeen niet gepaard met een verhoogde serumbilirubinespiegel of met leverdecompensatie. Bij cirrose is het risico van leverdecompensatie groter en is nauwlettende controle tijdens de behandeling aangewezen. Omdat ook na staken van de behandeling exacerbaties, soms met fatale afloop, kunnen optreden, de patiënt tot ten minste 6 maanden na de behandeling regelmatig controleren, zowel klinisch als de leverfunctie.
- kunnen ook ná de behandeling optreden en zijn in de meeste gevallen licht van aard met spontaan herstel, maar kunnen ook ernstig zijn met een fataal verloop. Daarom nog gedurende ten minste 6 maanden ná de behandeling controleren op HBV. Vooral bij patiënten met een gevorderde leverziekte of levercirrose kan een exacerbatie na de behandeling ernstig zijn, uiteindelijk leiden tot leverdecompensatie en zodoende mogelijk fataal verlopen. Daarom wordt bij deze patiënten het staken van de behandeling met tenofoviralafenamide afgeraden.
Er zijn geen gegevens over veiligheid en werkzaamheid bij gedecompenseerde leverziekte met een Child-Pughscore ≥ 10. Hierbij is er meer kans op ernstige hepatische of renale bijwerkingen; controleer daarom nauwlettend de lever-, gal- en nierparameters.
Nierfunctie en nefrotoxiciteit: Risico op nefrotoxiciteit is ondanks de relatief lage systemische tenofovirconcentratie (in vergelijking met gebruik van tenofovirdisoproxil) niet uitgesloten. Aandachtspunten:
- Beoordeel bij alle patiënten voorafgaand aan de behandeling de nierfunctie, en controleer deze wanneer klinisch relevant ook tijdens de behandeling. Bij klinisch significante vermindering van de nierfunctie of tekenen van proximale tubulopathie, overwegen om de behandeling met tenofoviralafenamide te staken.
- Tussen gezonde vrijwilligers en patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring > 15 ml/min maar < 30 ml/min) zijn geen klinisch relevante verschillen in de farmacokinetiek van tenofoviralafenamide of tenofovir gevonden.
- Er is een zeer beperkte hoeveelheid gegevens over de werkzaamheid en veiligheid bij patiënten met een creatinineklaring < 15 ml/min die chronische hemodialyse ondergaan, de blootstelling aan tenofovir (maar niet aan tenofoviralafenamide) is hierbij aanzienlijk hoger.
- De farmacokinetiek is niet onderzocht bij non-hemodialysepatiënten met een creatinineklaring van < 15 ml/min/1,73 m².
Afname in de botmineraaldichtheid (BMD) van de lumbale wervelkolom en het totale lichaam zijn gemeld bij sommige kinderen die dit middel gedurende 48 weken kregen. De effecten op de lange termijn van veranderingen in de BMD op groeiend botweefsel, waaronder het risico op breuken, zijn onzeker. De fabrikant beveelt een multidisciplinaire aanpak aan, om te beslissen over geschikte controles tijdens deze behandeling.
Co-infectie met HIV: stel patiënten van wie niet bekend is of ze geïnfecteerd zijn met HIV, in de gelegenheid zich hier op te laten testen voordat de behandeling gericht tegen HBV wordt ingesteld. Bij een co-infectie met HIV moeten ook andere antiretrovirale middelen worden gegeven, zodat de patiënt een passend behandelschema gericht tegen HIV krijgt. Bij toepassing van antiretrovirale combinatietherapie bij patiënten met chronische hepatitis B (of/en C) is er meer kans op ernstige, potentieel fatale leverbijwerkingen.
Onvoldoende onderzocht: er zijn geen gegevens over de werkzaamheid bij een gelijktijdige infectie met hepatitis C of D-virus. De veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld bij kinderen:
- met een leeftijd < 6 jaar of met een lichaamsgewicht < 25 kg;
- met een nierfunctiestoornis in de leeftijd < 12 jaar en/of met een gewicht < 35 kg.
Waarschuwingen en voorzorgen
Er zijn geen aanwijzingen dat telbivudine werkzaam is bij vastgestelde lamivudine-resistente hepatitis B-virusinfectie, ook patiënten die geen virologische respons hebben laten zien na > 24 weken behandeling met lamivudine hebben waarschijnlijk geen baat bij monotherapie met telbivudine.
HBV–DNA–spiegels controleren na 24 weken om zeker te zijn van een volledige virale suppressie (< 300 kopieën/ml). Bij aantoonbaar HBV-DNA een aanpassing van de behandeling overwegen; de respons tijdens de behandeling in week 24 is namelijk voorspellend voor de respons op lange termijn. Om zeker te zijn van een aanhoudende respons het HBV-DNA elke 6 maanden controleren en bij een aantoonbaar HBV-DNA na initiële respons de behandeling heroverwegen.
Tijdens behandeling kunnen (na ca. 4–5 weken) spontane exacerbaties optreden (m.n. bij HBeAg-positieve patiënten), over het algemeen niet gepaard gaande met een verhoogde serumbilirubine spiegel bij patiënten met gecompenseerde leverziekte. Bij cirrose is de kans op leverdecompensatie groter en is nauwlettende controle tijdens de behandeling aangewezen. Omdat ook na staken van de behandeling exacerbaties met soms fatale afloop kunnen optreden, de leverfunctie tot ten minste zes maanden na behandeling regelmatig controleren.
Het gebruik van nucleoside-analoga is in verband gebracht met het ontstaan van lactaatacidose in afwezigheid van hypoxemie. Deze lactaatacidose trad vaak op secundair aan rabdomyolyse en/of myopathie en myositis en kan gepaard gaan met, in ernstige gevallen, hepatomegalie, leversteatose/-falen, pancreatitis, nierfalen en hogere serum lactaatspiegels en kan fataal verlopen. Staak de behandeling bij snel stijgende aminotransferasespiegels, progressieve hepatomegalie of metabole- of lactaatacidose met onbekende oorzaak. Maag-darm-symptomen als misselijkheid, braken en buikpijn kunnen wijzen op het ontwikkelen van lactaatacidose. Wees voorzichtig bij patiënten (in het bijzonder vrouwen met obesitas) met hepatomegalie, hepatitis of andere bekende risicofactoren (zoals het gebruik van bepaalde geneesmiddelen en alcohol) voor leverziekte; deze patiënten nauwkeurig volgen.
Spierpijn en myopathie kunnen weken tot maanden na starten van de behandeling optreden. Bij optreden van één van de symptomen; onverklaarbare diffuse spierpijn, gevoelige spieren of spierzwakte, een gedetailleerd spieronderzoek uitvoeren om de spierfunctie te evalueren. Er is hierbij geen uniform patroon met betrekking tot de mate of timing van stijgingen van de creatinekinasespiegel. De behandeling staken als myopathie wordt gediagnosticeerd. Bij optreden van perifere neuropathie voortzetting van de behandeling afwegen.
Na staken van de therapie, serum ALAT en HBV–DNA–spiegels regelmatig controleren om een late virologische terugval op te sporen.
De werkzaamheid en veiligheid van telbivudine zijn niet vastgesteld bij:
- volwassenen boven de 65 jaar;
- kinderen;
- gedecompenseerde levercirrose;
- co-infectie met HIV, HCV of HDV;
- levertransplantatiepatiënten.
Overdosering
Neem voor informatie over een vergiftiging met tenofoviralafenamide contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Prodrug van tenofovir. Een nucleotide (nucleoside monofosfaat) hepatitis-B-virus (HBV)-polymeraseremmer. Tenofoviralafenamide wordt intracellulair gehydrolyseerd tot tenofovir (een analoog van adenosine 5'-monofosfaat) en vervolgens door fosforylering omgezet in tenofovirdifosfaat. Tenofovirdifosfaat remt HBV-polymerase (en daarnaast HIV-1 reverse-transcriptase) door directe bindingscompetitie met het natuurlijke deoxyribonucleotide-substraat en, na incorporatie in DNA, door DNA-ketenterminatie. Tenofoviralafenamide is ook werkzaam tegen HIV-1 en HIV-2 en komt zodoende voor in een aantal combinatiepreparaten dat voor die indicatie is geregistreerd. Door een verhoogde stabiliteit in plasma en intracellulaire activering via hydrolyse werkt het efficiënter dan tenofovirdisoproxil (een andere prodrug van tenofovir) in de eigenschap om tenofovir te concentreren in de mononucleaire cellen in perifeer bloed, bij HIV de doelcellen, waaronder lymfocyten en macrofagen.
Kinetische gegevens
Resorptie | beter bij een (vetrijke) maaltijd dan in nuchtere toestand. |
T max | ca. 1 uur. |
Metabolisering | > 80% van de orale dosis wordt intracellulair in levercellen door carboxylesterase 1 omgezet tot tenofovir (door hydrolyse), dat wordt gefosforyleerd tot de werkzame metaboliet, tenofovirdifosfaat. |
Eliminatie | onveranderd tenofovir (ca. 70–80%) met de urine, via glomerulaire filtratie en actieve tubulaire secretie (via OAT 1 en 3 en MRP 4) in de nieren. Vrij tenofovir wordt efficiënt verwijderd uit het bloed door middel van hemodialyse (extractiecoëfficiënt ca. 54%). Of peritoneale dialyse tenofovir kan verwijderen is niet bekend. |
T 1/2el | tenofoviralafenamide ca. 0,5 uur, tenofovir ca. 32 uur. |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Synthetisch thymidine nucleoside-analogon. Telbivudine wordt door cellulaire kinasen omgezet tot de actieve trifosfaatvorm. Het remt het hepatitis B-virus (HBV) DNA-polymerase door te concurreren met het natuurlijke substraat, thymidine 5'–trifosfaat. Door incorporatie van telbivudine 5'-trifosfaat in plaats van thymidine 5'-trifosfaat, wordt de opbouw van de virale DNA-keten gestopt, wat leidt tot remming van de HBV-replicatie.
Kinetische gegevens
T max | ca. 3 uur. |
Eliminatie | hoofdzakelijk met de urine als onveranderde stof via glomerulaire filtratie. Hemodialyse (tot 4 uur) vermindert de systemische telbivudineblootstelling met ongeveer 23%. |
T 1/2el | intracellulair; 14 uur. |
T 1/2el | ca. 42 uur, bij matige en ernstige nierinsufficiëntie langer. |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
tenofoviralafenamide hoort bij de groep HBV nucleoside reverse-transcriptaseremmers.