Samenstelling
Tenofovirdisoproxil (als fosfaat, als fumaraat, als maleaat als succinaat of als niet-zoutvorm) Bijlage 2 Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 245 mg
Viread (als fumaraat) Bijlage 2 Gilead Sciences bv
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 123 mg, 163 mg, 204 mg, 245 mg
- Toedieningsvorm
- Granules
- Sterkte
- 33 mg/g
- Verpakkingsvorm
- flacon 60 g met maatschepje
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Zerit Bijlage 2 Bristol-Myers Squibb
- Toedieningsvorm
- Capsule
- Sterkte
- 40 mg
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Eerste keus in de behandeling van therapie-naïeve volwassen patiënten met een HIV-1-infectie is tripeltherapie bestaande uit een integraseremmer (INSTI) met twee nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI’s). De keuze voor een combinatie van antiretrovirale middelen is afhankelijk van diverse factoren, en dient te worden gemaakt op geleide van het resistentieprofiel. Zie voor meer informatie de richtlijn HIV op NVHB.nl.
Tenofovirdisoproxil is een NRTI. Tenofovirdisoproxil is als onderdeel van een combinatiebehandeling eerste keus bij therapie-naïeve volwassenen met HIV-1. Tenofovirdisoproxil geeft meer kans op nier- en bottoxiciteit dan tenofoviralafenamide, maar is minder dan tenofoviralafenamide gerelateerd aan verhoogde waarden van de serumlipiden.
Advies
Eerste keus in de behandeling van therapie-naïeve volwassen patiënten met een HIV-1-infectie is tripeltherapie bestaande uit een integraseremmer (INSTI) met twee nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI’s). De keuze voor een combinatie van antiretrovirale middelen is afhankelijk van diverse factoren, en dient te worden gemaakt op geleide van het resistentieprofiel. Zie voor meer informatie de richtlijn HIV op NVHB.nl. Stavudine is een NRTI. Gebruik van stavudine is geassocieerd met significante toxiciteit en hyperlactatemie. Volgens de richtlijn is er geen plaats voor stavudine in de behandeling van therapie-naïeve volwassenen met HIV-1.
Indicaties
- Behandeling van een HIV-1-infectie, in combinatie met andere antiretrovirale middelen bij:
- volwassenen, zowel 'therapie-naïef' als eerder met andere antiretrovirale middelen behandeld;
- kinderen van 2–18 jaar met NRTI-resistentie of toxiciteit die het gebruik van eerstelijnsmiddelen uitsluiten.
- Behandeling van chronische hepatitis B bij volwassenen met:
- gecompenseerde leverziekte, met aangetoonde actieve virale replicatie, aanhoudend verhoogde ALAT-waarden en histologisch aangetoonde actieve ontsteking en/of fibrose;
- gedecompenseerde leverziekte;
- aangetoond lamivudineresistent hepatitis B-virus.
- Behandeling van chronische hepatitis B bij kinderen van 2–17 jaar met:
- gecompenseerde leverziekte, met aangetoonde actieve virale replicatie, aanhoudend verhoogde ALAT-waarden of histologisch aangetoonde actieve ontsteking en/of fibrose. Zie voor meer informatie over de behandeling van een kind met hepatitis B, de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen achter Kinderen.
Gerelateerde informatie
Indicaties
- Als onderdeel van een antivirale combinatietherapie voor de behandeling van een HIV-1-infectie, alleen indien andere antiretrovirale geneesmiddelen niet kunnen worden gebruikt.
De duur van de behandeling dient in verband met het bijwerkingenprofiel zo kort mogelijk te zijn.
Gerelateerde informatie
Dosering
Bij dit geneesmiddel wordt (tevens) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hiervoor op HIV-middelen van tdm-monografie.org.
Elk afgestreken schepje granules (= één gram granules) bevat 33 mg tenofovirdisoproxil.
HIV-1-infectie:
Volwassenen en kinderen vanaf 12 jaar (≥ 35 kg lichaamsgewicht):
245 mg 1×/dag. (tablet of 7,5 schepje granules).
Voor ouderen (> 65 jaar) kan geen dosisaanbeveling worden gedaan, omdat er geen gegevens beschikbaar zijn.
Kinderen van 2 tot en met 11 jaar:
Granules: 6,5 mg/kg lichaamsgewicht 1×/dag. Voor kinderen tot 6 jaar en voor kinderen < 17 kg zijn alleen de granules beschikbaar. Vanaf 6 jaar kunnen ook tabletten worden gebruikt (1 tablet 1×/dag): bij een lichaamsgewicht van 17–22 kg: 123 mg; 22–28 kg: 163 mg; 28–35 kg: 204 mg; ≥ 35 kg: 245 mg.
Chronische hepatitis B:
Volwassenen en kinderen vanaf 12 jaar (≥ 35 kg lichaamsgewicht):
245 mg 1×/dag.
Kinderen 2 tot en met 11 jaar:
Granules: 6,5 mg/kg lichaamsgewicht 1×/dag. Voor kinderen tot 6 jaar en voor kinderen < 17 kg zijn alleen de granules beschikbaar. Vanaf 6 jaar kunnen ook tabletten worden gebruikt (1 tablet 1×/dag): bij een lichaamsgewicht van 17–22 kg: 123 mg; 22–28 kg: 163 mg; 28–35 kg: 204 mg; ≥ 35 kg: 245 mg.
Behandelduur bij chronische hepatitis B (volwassenen en kinderen):
- De optimale duur is niet bekend;
- Bij HBeAg-positieve patiënten zonder cirrose de behandeling voortzetten tot:
- ten minste gedurende 12 maanden nadat HBe-seroconversie is bevestigd (HBeAg-verlies en HBV DNA-verlies met detectie van anti-HBe in twee opeenvolgende serummonsters met een tussenperiode van ten minste 3-6 maanden) óf;
- HBs-seroconversie óf;
- verlies van de werkzaamheid.
- Bij HBeAg-negatieve patiënten zonder cirrose de behandeling voortzetten tot:
- HBs-seroconversie óf;
- er tekenen zijn van verlies van de werkzaamheid.
- Het staken van de behandeling kan bij HBeAg-negatieve patiënten ook overwogen worden nadat stabiele virologische suppressie is bereikt (d.w.z. ten minste gedurende 3 jaar), mits serum-ALAT en HBV-DNA spiegels na het staken regelmatig gecontroleerd worden om virologische terugval te kunnen waarnemen.
- In het algemeen: bij langdurige behandeling (> 2 jaar) regelmatig herbeoordelen om te bevestigen dat het voortzetten van de behandeling met tenofovirdisoproxil nog passend is voor de patiënt.
Verminderde leverfunctie: er is geen dosisaanpassing nodig.
Verminderde nierfunctie
- Volwassenen:
- dosering d.m.v. tabletten: creatinineklaring 30–49 ml/min één tablet van 245 mg om de 48 uur; creatinineklaring 10–29 ml/min een tablet van 245 mg om de 72 tot 96 uur. Hemodialyse*:één tablet van 245 mg om de 7 dagen na voltooiing van een hemodialysesessie. *Hierbij is uitgegaan van drie hemodialysesessies per week van ieder ca. 4 uur, of na 12 uur cumulatieve hemodialyse.
- dosering d.m.v. granules: creatinineklaring 30–49 ml/min: 132 mg (4 schepjes) 1×/dag; creatinineklaring 20–29 ml/min: 65 mg (2 schepjes) 1×/dag; creatinineklaring 10–19 ml/min: 33 mg (1 schepje) 1×/dag; hemodialysepatiënten: 16,5 mg (½ schepje) na voltooiing van elke 4 uur durende hemodialysesessie.
- Er zijn geen dosisaanbevelingen/intervalaanpassingen voor non-hemodialysepatiënten met een creatinineklaring van < 10 ml/min.
- Kinderen: Het gebruik van tenofovirdisoproxil wordt niet aangeraden bij kinderen met een nierfunctiestoornis.
Vergeten dosis: deze kan alsnog binnen 12 uur na het gebruikelijke tijdstip met voedsel worden ingenomen. Als er meer dan 12 uur zijn verstreken dan de volgende dosis op het volgende gebruikelijke tijdstip innemen.
Bij braken binnen 1 uur na inname, een nieuwe tablet laten innemen. Indien de patiënt ná 1 uur na inname overgeeft, hoeft géén nieuwe dosis ingenomen te worden.
Na staken behandeling bij hepatitis B: Als de behandeling met tenofovirdisoproxil wordt gestaakt bij patiënten met chronische hepatitis B, met of zonder gelijktijdige infectie met HIV, deze nauwlettend controleren op tekenen van exacerbatie van hepatitis.
Toedieningsinformatie:
- Innemen met voedsel.
- Bij kleinere kinderen en slikproblemen de granules gebruiken; in uitzonderlijke gevallen kan de tablet worden opgelost in minstens 100 ml vloeistof (bv. water, sinaasappel- of druivensap).
- De granules mengen met zacht voedsel waarop niet gekauwd hoeft te worden (bv. yoghurt, appelmoes, babyvoeding) en dit direct innemen. Gebruik één eetlepel (= ca. 15 ml) voeding per toe te dienen schepje granules.
- De granules niet mengen met vloeistoffen.
Dosering
Bij dit geneesmiddel wordt (tevens) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op HIV-middelen van tdm-monografie.org.
Doordat er nog maar één toedoeningsvorm en sterkte op de Nederlandse markt beschikbaar is, kunnen niet alle doseervoorschriften worden opgevolgd.
HIV-1-infectie:
Volwassenen:
Lichaamsgewicht ≥ 60 kg: 40 mg iedere 12 uur; < 60 kg: 30 mg iedere 12 uur.
Verminderde nierfunctie: creatinineklaring 26–50 ml/min: lichaamsgewicht ≥ 60 kg: 20 mg iedere 12 uur; < 60 kg: 15 mg iedere 12 uur; creatinineklaring ≤ 25 ml/min (incl. dialysepatiënten): lichaamsgewicht ≥ 60 kg: 20 mg elke 24 uur; < 60 kg: 15 mg elke 24 uur. Dialysepatiënten dienen de dosis na de dialyse in te nemen en op niet-dialyse dagen op hetzelfde tijdstip.
Kinderen ≥ 14 dagen:
Bij een lichaamsgewicht < 30 kg 1 mg/kg lichaamsgewicht iedere 12 uur; bij een lichaamsgewicht ≥ 30 en < 60 kg 30 mg iedere 12 uur en bij ≥ 60 kg 40 mg iedere 12 uur (dosering als bij volwassenen).
Verminderde nierfunctie: overweeg een reductie van de dosis en/of een langer toedieningsinterval; er zijn géén dosisaanbevelingen voor kinderen < 3 maanden met een verminderde nierfunctie
Kinderen 0–13 dagen oud:
0,5 mg/kg lichaamsgewicht iedere 12 uur. Doseeradviezen voor neonaten met een verminderde nierfunctie óf na een zwangerschapsduur < 37 weken zijn niet beschikbaar.
De behandelduur zo kort mogelijk houden en zo mogelijk omschakelen naar een andere behandeling.
Toedieningsinformatie: Voor optimale resorptie de capsule op een lege maag innemen (ten minste 1 uur voor de maaltijd); indien dit niet mogelijk is dan innemen met een lichte maaltijd. Zo nodig kan de toediening ook plaatsvinden door de capsule voorzichtig te openen en de inhoud met voedsel te mengen.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): diarree, misselijkheid, braken. Duizeligheid. Asthenie. Huiduitslag. Hypofosfatemie.
Vaak (1-10%): buikpijn, flatulentie. Hoofdpijn, vermoeidheid. Verhoogde transaminasewaarden.
Soms (0,1-1%): pancreatitis. Rabdomyolyse, spierzwakte. Verhoogde serumcreatininewaarde, hypokaliëmie, proximale tubulopathie (waaronder syndroom van Fanconi).
Zelden (0,01-0,1%): angio-oedeem. (Acuut) nierfalen, acute tubulaire necrose, (acute interstitiële) nefritis, nefrogene diabetes insipidus. Hepatische steatose, hepatitis. Myopathie, osteomalacie (manifesteert zich als botpijn, draagt zelden bij aan fracturen). Lactaatacidose.
Antiretrovirale combinatietherapie (cART) kan gepaard gaan met gewichtstoename en metabole stoornissen (zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insulineresistentie, hyperglykemie en het ontstaan of verergering van bestaande diabetes mellitus).
Gemeld zijn gevallen van osteonecrose, vooral bij gevorderde HIV-infectie of langdurige blootstelling aan cART.
Bij kinderen is afname van de botmineraaldichtheid gemeld, daarnaast komt proximale tubulopathie bij hen vaker voor.
Bijwerkingen
In combinatietherapie (vooral onderzocht met lamivudine en efavirenz):
Zeer vaak (> 10%): paresthesie, perifere neuritis; deze bijwerkingen komen minder frequent voor bij kinderen.
Vaak (1-10%): diarree, buikpijn, misselijkheid, dyspepsie. Perifere neurologische symptomen incl. perifere neuropathie, paresthesie en perifere neuritis, duizeligheid, hoofdpijn, slapeloosheid, slaperigheid, vermoeidheid, depressie, abnormale dromen en gedachten. Lipoatrofie, asymptomatische hyperlactacidemie. Huiduitslag, jeuk. Verhoging ALAT-, ASAT- en lipasewaarden.
Soms (0,1-1%): angst, emotionele labiliteit. (Fatale) lactaatacidose. Anorexie. Asthenie, artralgie, myalgie. Braken, hepatitis of geelzucht, (fatale) pancreatitis. Gynaecomastie. Urticaria.
Zelden (0,01–0,1%): anemie. hyperglykemie. Hepatische steatosis.
Zeer zelden (< 0,01%): spierzwakte (meestal door lactaatacidose). Diabetes mellitus. Leverfalen. Neutropenie, trombocytopenie.
Antiretrovirale combinatietherapie (cART) is in verband gebracht met gewichtstoename en metabole stoornissen (zoals hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie, hyperglykemie en insulineresistentie). Verder kan cART aanleiding geven tot het immuunreconstitutie-inflammatoir-syndroom (IRIS). Gemeld zijn gevallen van osteonecrose, vooral bij gevorderde HIV-infectie of langdurige blootstelling aan cART.
Interacties
Zie voor de interacties van tenofovirdisoproxil en eventuele benodigde dosisaanpassingen de pagina HIV-interacties van de UCSF (University of California, San Francisco).
Interacties
Zie voor verdere interacties van stavudine de pagina HIV-interacties van de UCSF (University of California, San Francisco).
Zwangerschap
Tenofovirdisoproxil passeert de placenta.
Teratogenese: Bij de mens blijkt uit ruime ervaring (> 1000 zwangerschapsuitkomsten) dat tenofovirdisoproxil niet tot teratogene afwijkingen leidt of foetaal/neonataal toxisch is.
Farmacologisch effect: Nefrotoxiciteit is mogelijk. Mitochondriale disfunctie is gemeld bij HIV-negatieve kinderen die in utero en/of postnataal zijn blootgesteld aan nucleoside-analoga, met als gevolg meestal voorbijgaande hematologische (anemie, neutropenie) en metabole (hyperlipasemie en hyperlactatemie) stoornissen en daarnaast, in zeldzame gevallen, laat intredende neurologische stoornissen (hypertonie, convulsies, abnormaal gedrag) waarvan nog niet is bekend of deze tijdelijk of blijvend van aard zijn.
Advies: HIV-infectie: Kan volgens de Amerikaanse perinatale HIV-richtlijn als onderdeel van CART worden gebruikt. HBV-infectie: Kan worden gebruikt. Vanwege de potentiële nefrotoxiciteit: controle van de nierfunctie wordt aanbevolen (bij beide indicaties). Indien een kind dat in utero is blootgesteld aan tenofovir relevante symptomen vertoont, het kind klinisch en door laboratoriumtesten controleren op mitochondriale disfunctie.
Overig: HBV-infectie: Aangetoond is dat toediening van tenofovirdisoproxil in het 3e trimester aan de moeder, de kans op overdracht van HBV op het kind verkleint, naast de toediening van hepatitis B-immunoglobuline en vaccin aan de zuigeling. In 3 gecontroleerde klinische onderzoeken bij zwangere vrouwen met chronische hepatitis B is tenofovirdisoproxil eenmaaldaags (245 mg) toegediend aan > 320 vrouwen, vanaf 28-32 weken zwangerschap tot 1-2 maanden post partum. De vrouwen en hun zuigelingen werden tot maximaal 12 maanden na de bevalling opgevolgd. Naar aanleiding van de gegevens van deze onderzoeken zijn geen veiligheidssignalen waargenomen. Voor meer informatie over de behandeling van hepatitis B tijdens de zwangerschap zie de pagina zwangere vrouwen op HBVrichtsnoer.nl
Zwangerschap
Stavudine passeert de placenta.
Teratogenese: De klinische ervaring is beperkt, maar aangeboren abnormaliteiten en miskramen zijn gemeld. Bij dieren is alleen bij zeer hoge doses embryofoetale toxiciteit gemeld.
Farmacologisch effect: Mitochondriale disfunctie is gemeld bij HIV-negatieve kinderen die in utero en/of postnataal zijn blootgesteld aan nucleoside-analoga, met als gevolg meestal voorbijgaande hematologische (anemie, neutropenie) en metabole (hyperlipasemie en hyperlactatemie) stoornissen en daarnaast, in zeldzame gevallen, laat intredende neurologische stoornissen (hypertonie, convulsies, abnormaal gedrag) waarvan nog niet is bekend of deze tijdelijk of blijvend van aard zijn.
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.
Overig: Het kind (ook HIV-negatieve kinderen) dat in utero is blootgesteld aan stavudine klinisch en middels laboratoriumtesten controleren op tekenen van mitochondriale disfunctie. Indien het kind relevante signalen en symptomen vertoont, volledig onderzoeken op mitochondriale disfunctie.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Ja. Een nadelig effect van tenofovir op de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Bij een maternale HIV-infectie borstvoeding ontraden omdat de kans bestaat op overdracht van HIV. Ook borstvoeding door vrouwen met een HBV-infectie wordt ontraden om het overdragen van HBV te voorkómen.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Ja, bij dieren.
Farmacologisch effect: Mitochondriale disfunctie is gemeld bij HIV-negatieve kinderen die postnataal zijn blootgesteld aan nucleoside-analoga met als gevolg meestal voorbijgaande hematologische (anemie, neutropenie) en metabole stoornissen (hyperlactatemie of -lipasemie) en, in zeldzame gevallen, laattijdig intredende neurologische stoornissen (hypertonie, convulsies, abnormaal gedrag).
Advies: Bij een maternale HIV-infectie borstvoeding ontraden omdat de kans bestaat op overdracht van HIV.
Contra-indicaties
Zie voor contra-indicaties de rubriek Interacties.
Waarschuwingen en voorzorgen
Bij chronische hepatitis B:
Aan elke HVB-geïnfecteerde patiënt voorafgaand aan de behandeling een HIV-test aanbieden.
Kinderen: De beslissing om een kind te behandelen afwegen op basis van de behoefte van de individuele patiënt en op basis van de waarde van de histologische informatie die voor aanvang beschikbaar is. Bij kinderen met gecompenseerde leverziekte dient het serum-ALAT voorafgaand aan de behandeling ten minste gedurende 6 maanden (bij HBeAg-positieve ziekte) of 12 maanden (bij HBeAg-negatieve ziekte) aanhoudend verhoogd te zijn. De voordelen van virologische suppressie op de lange termijn met een voortgezette behandeling moeten worden afgewogen tegen de risico's van langdurige behandeling, inclusief de kans op onstaan van resistent hepatitis B-virus en de onzekerheden op de lange termijn betreffende nier- en bottoxiciteit. Raadpleeg zo nodig klinisch relevante richtlijnen op dit gebied.
Bij HIV:
Tenofovirdisoproxil niet toepassen bij patiënten die eerder zijn behandeld met antiretrovirale middelen en die tevens stammen met de K65R-mutatie bevatten.
Immuunreconstitutie-inflammatoir-syndroom (IRIS) is gemeld, vooral bij ernstige immuundeficiëntie bij aanvang van de behandeling. Wees hierbij voorzichtig, in verband met meer kans op ontstekingsreacties op latent aanwezige opportunistische infecties, met ernstige klinische ziektebeelden tot gevolg (zoals CMV-retinitis, focale en/of gegeneraliseerde mycobacteriële infecties of een Pneumocystis jiroveci-pneumonie). In dit kader kunnen ook auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom) optreden door immuunreactivering. De tijd tot optreden van deze ziekten is variabel, echter vaak pas vele maanden na aanvang van de behandeling.
Bij beide indicaties:
Nierfunctie: Wees voorzichtig bij een nierfunctiestoornis. Controleer de nierfunctie (serumcreatinine én -fosfaat) vóór de start en tijdens de behandeling: na twee tot vier weken behandeling, na drie maanden en daarna elke 3 tot 6 maanden indien géén sprake is van risicofactoren; bij patiënten met meer kans op een nierfunctiestoornis vaker controleren. Start de behandeling niet bij kinderen met een nierfunctiestoornis; staak de behandeling indien zich bij kinderen een nierfunctiestoornis ontwikkelt. Bij volwassenen bij een afname van de creatinineklaring naar < 50 ml/min of een afname van het serumfosfaatgehalte tot < 0,32 mmol/l overwegen de behandeling tijdelijk te staken. Als het serumfosfaatgehalte bij volwassen daalt tot < 0,48 mmol/l, en bij afname van de creatinineklaring < 50 ml/min; binnen één week de nierfunctie herbeoordelen incl. glucose- en kaliumgehalte in het bloed en glucose in de urine (met het oog op proximale tubulopathie). Dit ook doen als het serumfosfaatgehalte bij kinderen < 0,96 mmol/l daalt. Indien er van nier- of botafwijkingen sprake is/lijkt, overleggen met een nefroloog over onderbreking van de behandeling. Overweeg het onderbreken van de behandeling als bij volwassen de nierfunctie progressief afneemt zonder andere verklaring; bij kinderen de behandeling altijd staken bij de ontwikkeling van een nierfunctiestoornis. Bij patiënten met risicofactoren of een gevorderde HIV-infectie of indien nefrotoxische geneesmiddelen worden gebruikt, is er meer kans op onvolledig herstel van de nierfunctie, ondanks het staken van tenofovirdisoproxil.
Exacerbaties van hepatitis B tijdens en na behandeling: Wees voorzichtig bij leverfunctiestoornissen. Bij toepassing van antiretrovirale combinatietherapie bij patiënten met chronische hepatitis B of C (co-infectie) is er meer kans op ernstige, potentieel fatale leverbijwerkingen. Er zijn slechts weinig gegevens over veiligheid en werkzaamheid bij levertransplantatiepatiënten en gedecompenseerde leverziekte met een Child-Pughscore > 9 bij een hepatitis B infectie; controleer vanwege meer kans op lever- en nierbijwerkingen, nauwlettend de lever-, gal- en nierparameters. Wees ook voorzichtig bij pancreatitis in de voorgeschiedenis, hepatomegalie (m.n. vrouwen met obesitas) of andere bekende risicofactoren voor leverziekte en leversteatose (zoals het gebruik van bepaalde geneesmiddelen en alcohol). Bij een verslechtering van een eerder bestaande leveraandoening onderbreking of beëindiging van de behandeling overwegen. Behandeling met nucleoside-analoga onderbreken bij progressieve hepatomegalie, snel toenemende aminotransferasespiegels of symptomen van hyperlactatemie en/of metabole/lactaatacidose. Het staken van de behandeling kan in geval van gelijktijdige HIV/HBV infectie leiden tot ernstige exacerbaties van hepatitis; controleer patiënten gedurende ten minste 6 maanden na het staken van de therapie klinisch en middels laboratoriumonderzoek.
Gevallen van lactaatacidose zijn gemeld met tenofovirdisoproxil als monotherapie, of in combinatie met andere antiretrovirale middelen. Vatbaar zijn patiënten met gedecompenseerde leverziekte of die gelijktijdig andere geneesmiddelen krijgen waarvan bekend is dat ze lactaatacidose induceren; zij lopen een verhoogd risico op ernstige lactaatacidose, mogelijk met fatale afloop.
Overweeg controle van nuchtere glucose- en lipidenspiegels.
Bot- en niertoxiciteit, waaronder een vermindering van de botmineraaldichtheid is waargenomen, dit komt meer voor in combinatie met een versterkte HIV-proteaseremmer. Er lijkt echter geen toegenomen kans op fracturen of aanwijzing voor klinisch relevante botafwijkingen; overweeg bij personen met osteoporose en een groot risico op fracturen echter een ander behandelschema. Bij kinderen is er nog onzekerheid over de lange termijn effecten van bot- en niertoxiciteit door tenofovir; bovendien is de reversibiliteit van niertoxiciteit is nog onvoldoende vastgesteld. Wees echter toch bedacht op osteonecrose als gevolg van het toepassen van cART, bij het optreden van pijnlijke en/of het stijf worden van gewrichten.
Onderzoeksgegevens en ervaring: Er zijn geen gegevens over de werkzaamheid bij een gelijktijdige infectie met hepatitis C of D-virus. De farmacokinetiek is niet onderzocht bij non-hemodialysepatiënten met een creatinineklaring van < 10 ml/min/1.73 m² en niet bij dialysepatiënten. De farmacokinetiek bij kinderen met een nierfunctiestoornis is eveneens niet onderzocht. Daarnaast zijn de veiligheid en werkzaamheid niet vastgesteld bij met HIV-1 geïnfecteerde kinderen of kinderen met chronische hepatitis B die jonger zijn dan 2 jaar.
Waarschuwingen en voorzorgen
Behandeling met stavudine kan selecteren voor thymidine analoog mutaties (TAM's) die geassocieerd zijn met zidovudine-resistentie en/of deze in stand houden.
Mitochondriale disfunctie: behandeling met stavudine is geassocieerd met verschillende ernstige bijwerkingen, zoals lactaatacidose en polyneuropathie, waarvoor mitochondriale toxiciteit een mogelijke onderliggende oorzaak is. Ook is aangetoond dat lipoatrofie kan optreden op basis van mitochondriale toxiciteit, dit veroorzaakt een verlies van subcutaan vet, het meest zichtbaar in het gelaat, op de ledematen en billen (vaak irreversibel). Gezien deze mogelijke risico's, voor iedere patiënt een analyse van de baten/risicoverhouding verrichten en een alternatieve anti-retrovirale behandeling zorgvuldig overwegen. De behandeling met stavudine zo kort mogelijk toepassen; daarna indien mogelijk overstappen op een andere behandeling.
Wees voorzichtig bij een voorgeschiedenis van perifere neuropathie. Bij optreden van perifere neuropathie (vaak beginnend na enkele maanden van behandeling) de patiënt overzetten op een alternatieve behandeling. Indien dit niet mogelijk is, hervatting van de behandeling met een lagere dosis overwegen onder strikte controle van symptomen van perifere neuropathie.
Bij gebruik van stavudine kan lactaatacidose optreden (zonder hypoxemie, soms met fatale afloop), gewoonlijk samengaand met hepatische steatose. Lactaatacidose treedt over het algemeen enkele maanden na de start van de behandeling op en kan samengaan met hepatomegalie, pancreatitis en lever- of nierfalen. Vroege symptomen van lactaatacidose omvatten misselijkheid, braken, buikpijn, malaise, verlies van eetlust, gewichtsverlies, respiratoire (snelle en/of zware ademhaling) of neurologische symptomen. Wees voorzichtig bij een voorgeschiedenis van pancreatitis, hepatomegalie, hepatitis of andere bekende risicofactoren voor leverziekten (waaronder gebruik van bepaalde geneesmiddelen en alcoholmisbruik) en hepatische steatose; nauwkeurig de leverfunctie controleren. Bij verergering van de leverziekte de behandeling onderbreken of staken. In geval van symptomatische hyperlactatemie en metabole- of lactaatacidose, progressieve hepatomegalie of snel toenemende aminotransferasespiegels de behandeling staken.
Immuunreconstitutie-inflammatoir-syndroom (IRIS) is gemeld, vooral bij ernstige immuundeficiëntie bij aanvang van de behandeling. Wees hierbij voorzichtig, in verband met meer kans op ontstekingsreacties op latent aanwezige opportunistische infecties, met ernstige klinische ziektebeelden tot gevolg (zoals CMV-retinitis, focale en/of gegeneraliseerde mycobacteriële infecties of een Pneumocystis jiroveci-pneumonie). In dit kader kunnen ook auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom) optreden door immuunreactivering. De tijd tot optreden van deze ziekten is variabel, echter vaak pas vele maanden na aanvang van de behandeling.
Gewicht, serumlipiden en bloedglucosespiegels kunnen toenemen tijdens de behandeling met cART.
Onderzoeksgegevens: Stavudine is niet onderzocht bij een leeftijd > 65 jaar.
Overdosering
Neem voor informatie over een vergiftiging met tenofovirdisoproxil contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Nucleotide (nucleoside monofosfaat) HIV-1 reverse-transcriptaseremmer (NRTI). Tenofovirdisoproxil (TDF) wordt ook vaak verkort tot tenofovir, wat met de komst van tenofoviralafenamide (TAF) minder praktisch is geworden. TDF is een prodrug van tenofovir. Tenofovir wordt daarna omgezet in de actieve metaboliet tenofovirdifosfaat. Tenofovirdifosfaat remt het HIV-1 reverse-transcriptase en HBV-polymerase door directe bindingscompetitie met het natuurlijke deoxyribonucleotide-substraat en, na incorporatie in DNA, door DNA-ketenterminatie.
Kinetische gegevens
| Overig | Tenofovir: |
| F | 25%, bij inname met vetrijke maaltijd ca. 40%. |
| T max | ca. 1 uur, bij inname met voedsel ca. 2 uur. |
| V d | 0,8 l/kg, de hoogste concentraties worden bereikt in de nier, lever en intestinale inhoud. |
| Eliminatie | onveranderd (ca. 70–80%) met de urine, via filtratie en actieve tubulaire secretie (via OAT 1 en 3 en MRP 4) in de nieren. Tenofovir wordt in geval van hemodialyse deels in het dialysaat uitgescheiden (ca. 10% van de toegediende dosis na 3 uur hemodialyse). Het is niet bekend of het verwijderd kan worden middels peritoneale dialyse. |
| T 1/2 | intracellulaire halfwaardetijd van tenofovirdifosfaat is 10 uur in geactiveerde en 50 uur in rustende perifere mononucleaire bloedcellen (PBMC's). |
| T 1/2el | 12–18 uur. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Nucleoside reverse transcriptaseremmer (NRTI). Stavudine (= d4T), een analoog van thymidine, is een antivirale stof waarvan het werkingsspectrum vrijwel beperkt is tot retrovirussen, incl. humaan immunodeficiëntievirus (HIV). Het is pas werkzaam nadat het intracellulair door fosforylering is omgezet in de actieve metaboliet stavudinetrifosfaat; deze remt het HIV-reverse-transcriptase door competitie met het natuurlijke substraat (thymidinetrifosfaat). Tevens remt het de synthese van viraal DNA door voortijdig de virale DNA-ketenverlenging te blokkeren.
Kinetische gegevens
| Resorptie | goed. |
| F | ca. 86%. |
| T max | ca. 1 uur. |
| V d | ca. 0,66 l/kg. |
| Overig | penetratie in liquor: ca. 40% van plasmaconcentratie. |
| Metabolisering | gedeeltelijk, o.a. door oxidering en glucuronidering. |
| Eliminatie | vnl. via de nieren (ca. 95%) via glomerulaire filtratie en actieve tubulaire secretie, ca. 70% onveranderd; ca. 3% met de feces. |
| T 1/2el | 1,3–2,3 uur. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
tenofovirdisoproxil hoort bij de groep HIV nucleoside reverse-transcriptaseremmers.
Groepsinformatie
stavudine hoort bij de groep HIV nucleoside reverse-transcriptaseremmers.