Samenstelling
Aubagio Genzyme Europe bv
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 7 mg, 14 mg
Teriflunomide Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 14 mg
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Certican
Bijlage 2
Novartis Pharma bv
- Toedieningsvorm
- Tablet
- Sterkte
- 0,25 mg, 0,75 mg
- Toedieningsvorm
- Tablet, dispergeerbaar
- Sterkte
- 0,25 mg
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Als acute aanvalsbehandeling bij een aanval/relaps van multiple sclerose kan een stootkuur met methylprednisolon worden overwogen.
(Peg)interferon β, glatirameer, ozanimod, ponesimod, teriflunomide en dimethylfumaraat (of diroximelfumaraat) zijn eerstelijns ziektemodificerende middelen (DMD’s, disease modifying drugs) voor de onderhoudsbehandeling van ambulante patiënten (EDSS 0–5) met ‘relapsing’ multiple sclerose (RMS). Ze verminderen de frequentie van de exacerbaties, nieuwe laesies gezien bij beeldvormend onderzoek en hebben mogelijk een gunstig effect op de ziekteprogressie. Over de effecten op de lange termijn is onvoldoende bekend.
Alemtuzumab, cladribine, fingolimod, natalizumab, ocrelizumab en ofatumumab zijn tweedelijns DMD’s bij relapsing multiple sclerose (RMS). Ze zijn over het algemeen werkzamer dan de eerstelijnsmiddelen. De toepassing is echter risicovoller.
Advies
Everolimus kan als aanvulling worden gezien op het therapeutisch arsenaal van de profylaxe van de acute afstotingsreactie van nier- en harttransplantaten. De Commissie ziet voorlopig alleen een plaats voor everolimus of sirolimus als onderdeel van een combinatietherapie indien azathioprine of mycofenolaatmofetil niet kunnen worden toegepast. Met sirolimus is meer ervaring opgedaan dan met everolimus.
Aan de vergoeding van everolimus zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.
Indicaties
- Volwassenen en kinderen van 10 jaar en ouder met 'relapsing remitting' multipele sclerose (RRMS).
Gerelateerde informatie
Indicaties
- Profylaxe van orgaanafstoting:
- bij volwassenen met laag tot matig immunologisch risico die een allogene nier- of harttransplantatie hebben ondergaan in combinatie met ciclosporine en corticosteroïden;
- bij volwassenen die een levertransplantatie hebben ondergaan in combinatie met tacrolimus en corticosteroïden.
Doseringen
RRMS
Volwassenen
14 mg 1×/dag. Bij overstappen van en naar interferon β of glatirameer is geen wachttijd vereist voordat met de nieuwe behandeling wordt begonnen. Bij overstappen van natalizumab is voorzichtigheid geboden, omdat vanwege de lange halfwaardetijd van natalizumab nog 2–3 maanden na stoppen immuuneffecten kunnen optreden. Bij overstappen van fingolimod is voorzichtigheid geboden, omdat 6 weken zonder therapie nodig is voor klaring uit de circulatie; 1–2 maanden is nodig voordat de lymfocytenconcentratie normaal is. Na stoppen met teriflunomide duurt het circa 3½ maand voor klaring uit de circulatie; houdt bij starten met een andere therapie binnen 3½ maand na staken teriflunomide rekening met een additief effect op het immuunsysteem.
Kinderen ≥ 10 jaar
met een (stabiel) lichaamsgewicht > 40 kg: 14 mg 1×/dag; met een lichaamsgewicht ≤ 40 kg: 7 mg 1×/dag.
Ouderen: wees voorzichtig omdat er onvoldoende gegevens zijn over de veiligheid en werkzaamheid bij ouderen.
Verminderde nierfunctie: bij lichte, matig-ernstige en ernstige nierfunctiestoornis zonder dialyse is een dosisaanpassing niet nodig. Gebruik bij een ernstig verminderde nierfunctie met dialyse is gecontra-indiceerd.
Verminderde leverfunctie: bij lichte tot matige leverfunctiestoornis is een aanpassing van de dosering niet nodig. Gebruik bij ernstige leverfunctiestoornis is gecontra-indiceerd.
Versnelde eliminatieprocedure: 8 g colestyramine 3×/dag (of indien 8 g niet wordt verdragen colestyramine 4 g 3×/dag ) of als alternatief 50 g geactiveerde kool (in poedervorm) 2×/dag, gedurende gewoonlijk 11 dagen (afhankelijk van de klinische of laboratoriumwaarden).
Toediening: de tablet in zijn geheel, met of zonder voedsel, met wat water innemen.
Doseringen
Bij dit geneesmiddel wordt (tevens) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op Everolimus van tdm-monografie.org (van NVZA). Everolimus heeft een smalle therapeutische breedte waardoor aanpassingen van de dosering nodig kunnen zijn om het therapeutische effect te behouden. De streefwaarde volbloeddalspiegel is 3,0–8,0 nanog/ml. Baseer dosisaanpassingen op steady-state dalspiegels, verkregen > 4–5 dagen na de vorige verandering van dosering. Bij een verminderde leverfunctie elke 4–5 dagen controleren, totdat een stabiele everolimus concentratie is verkregen. Mogelijk is bij negroïde niertransplantatiepatiënten een hogere dosering nodig; een specifiek doseringsadvies is echter niet beschikbaar.
Nier- en harttransplantaties
Volwassenen
0,75 mg 2×/dag, zo spoedig mogelijk na transplantatie beginnen, gelijktijdig met ciclosporine. Zo nodig de dosis aanpassen met intervallen van 4–5 dagen op geleide van de (volbloed) dalspiegels. In de onderhoudsperiode de blootstelling aan ciclosporine verlagen om de nierfunctie te verbeteren.
Gebruik bij leverinsufficiëntie Bij milde tot matige leverinsufficiëntie (Child-Pughscore 5–9): de dosering verlagen tot 0,5 mg 2×/dag; bij ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pughscore 10–15) tot 0,25 mg 2×/dag.
Levertransplantatie
Volwassenen
1 mg 2×/dag, te beginnen circa 4 weken na de transplantatie, gelijktijdig met tacrolimus. Zo nodig de dosis aanpassen met intervallen van 4–5 dagen op geleide van de (volbloed) dalspiegels. Ongeveer 3 weken na de start van gelijktijdige toediening de tacrolimusdosis verlagen om calcineurinegerelateerde niertoxiciteit te minimaliseren.
Gebruik bij leverinsufficiëntie Bij milde leverinsufficiëntie (Child-Pughscore 5–6): de dosering verlagen tot 0,75 mg 2×/dag; bij matige tot ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pughscore 7–15) tot 0,5 mg 2×/dag.
Ouderen (≥ 65 jaar): op basis van farmacokinetische gegevens is de verwachting dat een dosisaanpassing niet nodig is.
Verminderde nierfunctie: dosisaanpassing is niet nodig.
Indien een dosis is gemist, deze niet inhalen maar de volgende 'normale' dosis nemen.
Everolimus elke dag op hetzelfde tijdstip innemen in twee afzonderlijke doses, steeds met of steeds zonder voedsel en gelijktijdig met ciclosporine of tacrolimus. De gewone tabletten in zijn geheel zonder kauwen met een glas water innemen. De dispergeerbare tablet oplossen in wat (ca. 25 ml) water, 2 minuten laten staan, omzwenken en opdrinken; daarna met wat water de beker omspoelen en deze oplossing opdrinken. Toediening via een orale injectiespuit of neus-maagsonde is ook mogelijk, volg dan de bijgeleverde instructie.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): hoofdpijn, diarree, misselijkheid, verminderde haardichtheid, stijging ALAT.
Vaak (1-10%): griep, bovensteluchtweginfectie, urineweginfectie, bronchitis, sinusitis, faryngitis, cystitis, virale gastro-enteritis, herpesvirusinfectie, tandinfectie, laryngitis, tinea-pedis, neutropenie, leukopenie, anemie, lichte allergische reacties, angst, paresthesie, ischias, carpale-tunnelsyndroom, palpitaties, hypertensie. Pancreatitis, buikpijn, braken, tandpijn, huiduitslag, acne, spierpijn, artralgie, pollakisurie, menorragie, asthenie, verhoogde γ-GT-, en ASAT-concentratie, afname lichaamsgewicht.
Soms (0,1-1%): lichte trombocytopenie (bloedplaatjes < 100 × 109/l). Ernstige infecties, incl. (soms fatale) sepsis. Overgevoeligheidsreacties, incl. anafylaxie en angio-oedeem. Hyperesthesie, neuralgie, perifere neuropathie. Interstitiële longziekte. stomatitis, colitis. Dyslipidemie. Nagelafwijkingen. Psoriasis (incl. pustuleuze psoriasis). Ernstige huidreacties (soms fataal, incl. het Stevens-Johnsonsyndroom (SJS), toxische epidermale necrolyse en geneesmiddelreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS)). Posttraumatische) pijn.
Zelden (0,01-0,1%): Acute hepatitis.
Bij kinderen treedt pancreatitis vaak op, en soms bij volwassenen.
Verder is gemeld: Pulmonale hypertensie. Geneesmiddelgeïnduceerd leverletsel.
Hoewel in de klinische onderzoeken niet meer kans op maligniteit naar voren kwam, is er een mogelijk klasse-effect op (m.n.) lymfoproliferatieve aandoeningen.
Bijwerkingen
Ademhalingsstelsel, borstkas en mediastinum
Bloedneus | Vaak |
---|---|
Dyspneu | Zeer vaak |
Hoesten | Zeer vaak |
Interstitiële longziekte | Soms |
Orofaryngeale pijn | Vaak |
Pleurale effusie | Zeer vaak |
Pulmonale alveolaire proteïnose | ? |
Algemeen en toedieningsplaats
Gestoorde genezing | Zeer vaak |
---|---|
Oedeem perifeer | Zeer vaak |
Pyrexie | Zeer vaak |
Bloed en lymfestelsel
Anemie | Zeer vaak |
---|---|
Erytropenie | Zeer vaak |
Hemolytisch uremisch syndroom | Vaak |
Leukopenie | Zeer vaak |
Pancytopenie | Vaak |
Trombocytopenie | Zeer vaak |
Trombotische microangiopathie | Vaak |
Trombotische trombocytopenische purpura | Vaak |
Bloedvaten
Hypertensie | Zeer vaak |
---|---|
Lymfoedeem | ? |
Lymfokèle | Vaak |
Veneuze trombo-embolische voorvallen | Zeer vaak |
Endocrien
Hypogonadisme man | Soms |
---|
Hart
Pericardeffusie | Zeer vaak |
---|---|
Tachycardie | Vaak |
Huid en onderhuid
Acne | Vaak |
---|---|
Angio-oedeem | Vaak |
Exfoliatieve dermatitis | ? |
Leukocytoclastische vasculitis | ? |
Rash | Vaak |
Infecties
Bacteriële infectie | Zeer vaak |
---|---|
Bovenste-luchtweginfectie | Zeer vaak |
Onderste-luchtweginfectie | Zeer vaak |
Pneumonie | Zeer vaak |
Schimmelinfectie | Zeer vaak |
Sepsis | Vaak |
Urineweginfectie | Zeer vaak |
Virale infectie | Zeer vaak |
Wondinfectie | Vaak |
Letsels, intoxicaties en complicaties
Incisie hernia | Vaak |
---|
Lever en galwegen
Geelzucht | Soms |
---|---|
Hepatitis | Soms |
Maagdarmstelsel
Braken | Zeer vaak |
---|---|
Buikpijn | Zeer vaak |
Diarree | Zeer vaak |
Mondulceratie | Vaak |
Nausea | Zeer vaak |
Pancreatitis | Vaak |
Stomatitis | Vaak |
Nieren en urinewegen
Proteïnurie | Vaak |
---|---|
Tubulaire niernecrose | Vaak |
Onderzoeken
Bloed follikelstimulerend hormoon verhoogd | Soms |
---|---|
Bloed luteïniserend hormoon verhoogd | Soms |
Bloed testosteron verlaagd | Soms |
Leverenzym abnormaal | Vaak |
Psyche
Angst | Zeer vaak |
---|---|
Insomnia | Zeer vaak |
Skeletspieren en bindweefsel
Artralgie | Vaak |
---|---|
Myalgie | Vaak |
Stofwisseling en voeding
Diabetes mellitus | Zeer vaak |
---|---|
Hyperlipidemie | Zeer vaak |
Hypokaliëmie | Zeer vaak |
Tumoren (inclusief cysten en poliepen)
Lymfoom | Soms |
---|---|
Lymfoproliferatieve stoornis na transplantatie | Soms |
Maligne tumor | Vaak |
Voortplantingsstelsel en borst
Amenorroe | Vaak |
---|---|
Eierstokcyste | Soms |
Erectiele disfunctie | Vaak |
Menstruatiestoornis | Vaak |
Zware menstruele bloeding | Vaak |
Zenuwstelsel
Hoofdpijn | Zeer vaak |
---|
- Pericardiale effusie na harttransplantatie.
- Maligne of niet- gespecificeerde tumoren of neoplasmata (o.a. van de huid).
- Lymfokèle bij nier- en harttransplantatie.
- Renale tubulusnecrose bij niertransplantatie.
Interacties
Wees voorzichtig bij gelijktijdig gebruik met rifampicine en andere bekende krachtige inductoren van CYP en transporteiwitten (Pgp of BCRP) zoals carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne en sint-janskruid; rifampicine vermindert de blootstelling aan teriflunomide met 40%.
Colestyramine of geactiveerde kool leidt tot een snelle en significante daling van de plasmaconcentratie.
Wees voorzichtig bij gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door CYP2C8, zoals repaglinide, paclitaxel of pioglitazon; teriflunomide verhoogt de blootstelling aan repaglinide 2,4×.
Het kan de blootstelling aan orale anticonceptiva verhogen.
Wees voorzichtig bij gelijktijdig gebruik met geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door CYP1A2 (zoals duloxetine, theofylline en tizanidine), omdat teriflunomide waarschijnlijk een zwakke inductor is van CYP1A2.
Wees voorzichtig bij gelijktijdig gebruik met substraten van organisch anion transporteiwit 3 (OAT3), zoals cefaclor, penicilline G, ciprofloxacine, indometacine, furosemide, cimetidine, methotrexaat en zidovudine, omdat teriflunomide waarschijnlijk een remmer van OAT3 is.
Bij gelijktijdig gebruik de dosis rosuvastatine met 50% verlagen; bij gelijktijdig gebruik met andere substraten van BCRP (zoals methotrexaat, topotecan, sulfasalazine, daunorubicine, doxorubicine) en/of OATP (organisch anion-transporterende polypeptide), vooral remmers van HMG-Co-reductase (zoals simvastatine, atorvastatine, pravastatine, methotrexaat, repaglinide, rifampicine), is eveneens voorzichtigheid geboden.
Gelijktijdig gebruik met immunosuppressieve, immunomodulerende en anti-neoplastische therapie is niet beoordeeld; de veiligheid op de lange termijn is niet vastgesteld; zie rubriek Dosering voor overzetten van andere MS-medicatie.
Gebruik van een levend verzwakt vaccin vermijden vanwege risico van infecties.
Niet gelijktijdig gebruiken met leflunomide, omdat dit een afgeleide is van teriflunomide.
Interacties
Patiënten die inductie met thymocytenglobuline krijgen lopen meer kans op ernstige, mogelijk fatale infecties.
Everolimus is een substraat voor CYP3A4 en P-glycoproteïne (Pgp). Comedicatie met sterke remmers en inductoren van CYP3A4 en/of Pgp wordt afgeraden. Sterke remmers zijn o.a. triazool–antimycotica (zoals itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol), claritromycine, en proteaseremmers (zoals ritonavir, saquinavir, darunavir); deze kunnen in belangrijke mate de blootstelling aan everolimus verhogen. Matige remmers zijn o.a. erytromycine, imatinib, ciclosporine, verapamil en cannabidiol. Sterke CYP3A4-inductoren zijn o.a. sint-janskruid, rifampicine, rifabutine, carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, efavirenz en nevirapine, deze verlagen de blootstelling aan everolimus. Bij combinatie met een (matige) CYP3A4- of PgP-remmer of CYP3A4-inductor de everolimusdalspiegel in volbloed controleren, ook na staken van de combinatie. Combinatie met sint-janskruid vermijden. Grapefruit-/pompelmoessap kan de biologische beschikbaarheid verhogen door remming van CYP3A4; gebruik vermijden.
Remming van CYP3A4 en Pgp in de darmen kan niet worden uitgesloten. Controleer daarom op bijwerkingen van gelijktijdig toegediende substraten met een nauwe therapeutische breedte hebben, zoals pimozide, kinidine, ergot-alkaloïden, en statinen en/of fibraat: atorvastatine en pravastatine worden niet beïnvloed. Controleer op bijwerkingen van de substraten.
Wees voorzichtig met de combinatie met andere geneesmiddelen die een nefrotoxische werking hebben.
Vermijd vaccinatie met levende vaccins. Everolimus kan de respons op een vaccinatie beïnvloeden en een vaccinatie kan minder effectief zijn.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, weinig gegevens. Bij dieren schadelijk gebleken. Teriflunomide kan ernstige aangeboren afwijkingen veroorzaken.
Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd.
Overig: Sluit zwangerschap uit vóór het beginnen van de behandeling. Tijdens gebruik en ook daarna zolang de teriflunomide-plasmaconcentratie hoger is dan 0,02 mg/l (vastgesteld in 2 metingen met een interval van ten minste 14 dagen) is bij vruchtbare vrouwen effectieve anticonceptie aangewezen. Na stoppen blijven de teriflunomide-plasmaconcentraties naar verwachting gedurende gemiddeld 8 maanden hoger dan 0,02 mg/l; bij sommigen kan het tot maximaal twee jaar duren voordat de plasmaconcentratie lager dan 0,02 mg/l is. Bij dringende kinderwens of bij uitblijven van de menstruatie kan men de wachttijd bekorten door middel van een versnelde eliminatieprocedure met colestyramine of actieve kool (zie onder D.); indien de versnelde eliminatieprocedure wordt toegepast, zijn orale anticonceptiva onvoldoende betrouwbaar. Men dient minimaal 1½ maand wachttijd aan te houden tussen de eerste meting van een plasmaconcentratie lager dan 0,02 mg/ml en de bevruchting.
Zwangerschap
Everolimus passeert de placenta.
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren bij (sub)therapeutische concentraties aanwijzingen voor schadelijkheid (malformaties van het skelet, verlaagd gewicht van de foetus, verhoogde mortaliteit embryo/foetus).
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.
Vruchtbaarheid: Reversibele azoöspermie en oligospermie zijn gemeld.
Overig: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende en tot ten minste acht weken na de therapie.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Ja, bij dieren.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding is gecontra-indiceerd.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend bij de mens. Ja, bij dieren.
Advies: Het geven van borstvoeding ontraden.
Contra-indicaties
- ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15);
- ernstige immunodeficiëntie, zoals AIDS;
- significant verminderde beenmergfunctie of significante anemie, leukopenie, neutropenie of trombocytopenie;
- ernstige actieve infectie;
- ernstige nierfunctiestoornis met dialyse vanwege onvoldoende klinische ervaring;
- ernstige hypoproteïnemie, bijvoorbeeld bij nefrotisch syndroom;
- bij een vruchtbare vrouw, tenzij zij adequate anticonceptieve maatregelen neemt tijdens de behandeling en zolang haar plasmaconcentratie hoger is dan 0,02 mg/l.
Zie voor meer contra-indicaties de rubrieken Zwangerschap en Lactatie.
Contra-indicaties
- overgevoeligheid voor sirolimus.
Waarschuwingen en voorzorgen
Controle: controleer vóór de start en regelmatig tijdens de behandeling bloeddruk, leverenzymen (ALAT/SGPT) en op basis van klinische klachten en symptomen (zoals infecties) volledig bloedbeeld (incl. gedifferentieerde leukocyten- en trombocytentelling). Beoordeel leverenzymen om de 4 weken gedurende de eerste 6 maanden van de behandeling en daarna regelmatig. Overweeg extra controle bij pre-existente leveraandoeningen, comedicatie met mogelijk hepatotoxische geneesmiddelen en bij klinische klachten (als onverklaarde misselijkheid, braken, buikpijn, vermoeidheid, anorexia, of geelzucht en/of donkere urine). Controleer dan leverenzymen elke 2 weken gedurende de eerste 6 maanden van de behandeling, en vervolgens elke 8 weken gedurende minstens 2 jaar na de start van de behandeling. Bij ALAT/SGPT-waarden 2–3× boven de hoogste normaalwaarden (ULN) wekelijks controleren.
Overweeg bij een ernstige infectie de behandeling (tijdelijk) te staken en voer eventueel een versnelde eliminatieprocedure uit (zie rubriek Dosering). Licht patiënten voor om symptomen van infectie te melden aan hun arts.
De kans op (fatale) interstitiële longziekten (ILD) en pulmonale hypertensie is verhoogd bij een voorgeschiedenis van ILD . Overweeg bij ontstaan of verergering van pulmonale symptomen, zoals aanhoudende hoest en dyspneu, nader onderzoek of eventueel staken van de therapie (incl. opstarten van een versnelde eliminatieprocedure; zie rubriek Dosering).
Wees voorzichtig bij een voorgeschiedenis van ILD tijdens het gebruik van leflunomide, patiënten met pre-existente anemie, leukopenie en/of trombocytopenie, een verminderde beenmergfunctie of patiënten met een risico op beenmergonderdrukking. Staak de behandeling bij ernstige hematologische reacties (waaronder pancytopenie) en overweeg een versnelde eliminatieprocedure (zie rubriek Dosering en Eigenschappen) om de plasmaconcentraties van teriflunomide te verlagen.
Hepatische effecten. Verhoging van leverenzymen treedt voornamelijk op in de eerste 6 behandelmaanden. Geneesmiddelgeïnduceerd leverletsel, soms levensbedreigend, trad meestal na een aantal weken of maanden op na start van de behandeling, maar kan ook bij langdurig gebruik optreden. Bij een pre-existente leveraandoening, comedicatie met mogelijk hepatotoxische geneesmiddelen en bij gebruik van aanzienlijke hoeveelheden alcohol is meer kans op verhoging van leverenzymen en geneesmiddelgeïnduceerd leverletsel; daarom is nauwgezette controle op symptomen van leveraandoeningen nodig. Staak de therapie bij verdenking van leverletsel en overweeg een versnelde eliminatieprocedure. Overweeg de behandeling te stoppen bij een leverenzymconcentratie boven 3× ULN. Ga na stoppen door met de levertesten tot normalisatie van de transaminasewaarden.
Huidreacties. Stop de behandeling definitief bij huid en/of spierreacties (etterende stomatitis) met vermoeden van ernstige, over het gehele lichaam verspreide huidreacties (Stevens-Johnsonsyndroom, Lyell-syndroom (toxische epidermale necrolyse) of geneesmiddelreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS)) en start direct een versnelde eliminatieprocedure. Stel patiënten hierna niet opnieuw bloot aan teriflunomide. Overweeg bij ontstaan of verergering van psoriasis de behandeling te stoppen en een versnelde eliminatieprocedure te starten.
Vermijd het gebruik van levende verzwakte vaccins.
Overweeg bij ontwikkeling van een perifere neuropathie de behandeling te stoppen en versnelde eliminatieprocedure uitvoeren.
Leflunomide en/of teriflunomide kunnen foutief lage waarden van geïoniseerd calcium veroorzaken; bepaal bij twijfel de totale albumine-gecorrigeerde serumcaliumconcentratie.
Bij kinderen is pancreatitis gemeld met symptomen als buikpijn, misselijkheid en/of braken en verhoogde waarden voor amylase en lipase in het serum. Bepaal bij vermoeden van pancreatitis, pancreatische enzymen en gerelateerde laboratoriumparameters. Als pancreatitis wordt bevestigd, de behandeling stopzetten en een versnelde eliminatieprocedure starten met colestyramine of actieve kool (zie onder Dosering).
Onderzoeksgegevens: wees voorzichtig bij patiënten van 65 jaar en ouder vanwege onvoldoende gegevens over de veiligheid en werkzaamheid. De veiligheid en werkzaamheid zijn nog niet vastgesteld bij kinderen < 10 jaar; gebruik bij kinderen < 10 jaar wordt niet relevant geacht.
Waarschuwingen en voorzorgen
Nierfunctie: controle van de nierfunctie inclusief controle op proteïnurie, bloedglucose, lipiden en bloedbeeld wordt aanbevolen, vooral bij hart- en niertransplantatie, voor aanvang van de behandeling en daarna regelmatig. Behandeling met everolimus kan het serumcholesterol en triglyceridengehalte verhogen; behandeling hiervoor kan nodig zijn. Bij ernstige refractaire hyperlipidemie de behandeling heroverwegen.
Bij verhoogde serumcreatininespiegels verlaging van de ciclosporinedosering overwegen. Bij transplantatie controle van de volbloed dalspiegel bij ernstige leverfunctiestoornis, bij starten of staken van sterke CYP3A4/Pgp-remmers of CYP3A4-inductoren (zie rubriek Interacties), bij verandering van preparaat of dosiswijziging van ciclosporine.
Regelmatig controleren op huidmaligniteiten en de huid beschermen tegen UV-straling en zonlicht (kleding, zonnebrandmiddelen met een hoge beschermingsfactor).
Infecties: oversuppressie van het immuunsysteem kan de vatbaarheid voor infecties verhogen, voornamelijk met opportunistische pathogenen. Fatale infecties en sepsis zijn gemeld. Na transplantatie wordt een antimicrobiële profylaxe tegen Pneumocystis jiroveci en cytomegalovirus aanbevolen voor met name risicopatiënten.
De incidentie van met biopsie bewezen acute transplantaatafstotingsepisodes is significant hoger bij negroïde niertransplantatiepatiënten; uit relatief weinig informatie blijkt dat negroïde patiënten een hogere dosis everolimus nodig hebben om een vergelijkbare werkzaamheid te bereiken.
Everolimus is in verband gebracht met angio-oedeem, meestal in combinatie met ACE-remmers.
Onderzoeksgegevens: gegevens over toepassing bij patiënten met hoog immunologisch risico ontbreken. Er is weinig ervaring met everolimus bij ouderen, er zijn geen duidelijk verschillen in farmacokinetiek bij patiënten ≥ 65 jaar. Niet gebruiken bij pediatrische nier- en levertransplantatiepatiënten. De veiligheid en werkzaamheid bij pediatrische harttransplantatiepatiënten zijn niet vastgesteld.
De everolimusconcentratie kan iets lager zijn na toediening van de dispergeerbare tablet.
Overdosering
Therapie
Versnelde eliminatieprocedure: zie onder Doseringen.
Neem voor informatie over een vergiftiging met teriflunomide contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Immuunmodulator met ontstekingsremmende eigenschappen die het mitochondriale enzym dihydro-orotaatdehydrogenase (DHODH), nodig voor de novo pyrimidinesynthese, selectief en reversibel remt. Hierdoor blokkeert teriflunomide de proliferatie van delende cellen die de novo pyrimidinesynthese nodig hebben om te vermeerderen. Het exacte mechanisme waarmee het therapeutische effect van teriflunomide bereikt wordt, is niet volledig bekend, maar mogelijk heeft het te maken met een daling van het aantal lymfocyten.
Kinetische gegevens
F | ca. 100%. |
T max | 1–4 uur. |
Metabolisering | matig, voornamelijk hydrolyse; oxidatie speelt een ondergeschikte rol. |
Eiwitbinding | > 99%. |
Eliminatie | langzaam: zonder versnelde eliminatie duurt het na stoppen van de medicatie gemiddeld 8 maanden voordat de concentratie < 0,02 mg/l is; door individuele variatie kan dit tot max. 2 jaar duren. Vnl. onveranderd via de gal in het maag-darmkanaal waarschijnlijk via directe secretie; ook via de urine (22,6%). |
T 1/2el | ca. 19 dagen (mediaan). |
Overig | na stoppen met de medicatie kan de eliminatie worden versneld door inname van colestyramine (werkt sneller) of geactiveerde kool. Versnelde eliminatieprocedure: Met colestyramine 8 g 3×/dag is de concentratie aan het einde van dag 1 afgenomen met 52%, einde dag 3 met 91% en einde dag 7 met 99,2% en einde dag 11 met 99,9%. Zie verder voor versnelde eliminatie onder Dosering. |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Everolimus remt de activering en proliferatie van T-cellen door remming van de intracellulaire signaaloverdracht. Dit gebeurt door remming van ‘mammalian target of rapamycin’ (mTOR of FRAP), een belangrijke kinase voor de progressie van de celcyclus. De blokkering van het signaal leidt tot een stilstand van de cellen in de G1-fase van de celcyclus. Everolimus verlaagt via remming van mTOR ook het gehalte van de vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF) wat een belangrijke rol speelt in de pathogenese van afstoting.
Kinetische gegevens
F | de relatieve biologische beschikbaarheid van de dispergeerbare tablet is 90% ten opzichte van de gewone tablet. Vetrijk voedsel vermindert de biologische beschikbaarheid en de Cmax. |
T max | 1–2 uur. |
Metabolisering | hoofdzakelijk in de lever door CYP3A4; everolimus is ook substraat van P-glycoproteïne (Pgp) in de darmwand. De metabolieten hebben vrijwel geen activiteit. |
Eliminatie | voornamelijk met de feces als metaboliet. |
T 1/2el | 28 ± 7 uur. Bij milde, matige en ernstige leverinsufficiëntie resp. 52, 59 en 78 uur. |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
teriflunomide hoort bij de groep MS-middelen.
- alemtuzumab (L04AG06) Vergelijk
- cladribine (bij multiple sclerose) (L04AA40) Vergelijk
- fingolimod (L04AE01) Vergelijk
- glatirameer (L03AX13) Vergelijk
- interferon bèta-1a (L03AB07) Vergelijk
- interferon bèta-1b (L03AB08) Vergelijk
- natalizumab (L04AG03) Vergelijk
- ocrelizumab (L04AG08) Vergelijk
- ofatumumab (L04AG12) Vergelijk
- ozanimod (L04AE02) Vergelijk
- peginterferon bèta-1a (L03AB13) Vergelijk
- ponesimod (L04AE04) Vergelijk
- siponimod (L04AE03) Vergelijk
Groepsinformatie
everolimus (bij transplantatie) hoort bij de groep immunosuppressiva, selectieve.
- abatacept (L04AA24) Vergelijk
- anifrolumab (L04AG11) Vergelijk
- apremilast (L04AA32) Vergelijk
- avacopan (L04AJ05) Vergelijk
- baricitinib (L04AF02) Vergelijk
- belatacept (L04AA28) Vergelijk
- belimumab (L04AG04) Vergelijk
- deucravacitinib (L04AF07) Vergelijk
- eculizumab (L04AJ01) Vergelijk
- filgotinib (L04AF04) Vergelijk
- imlifidase (L04AA41) Vergelijk
- leflunomide (L04AK01) Vergelijk
- mycofenolaatmofetil (L04AA06) Vergelijk
- mycofenolzuur (L04AA06) Vergelijk
- pegcetacoplan (L04AJ03) Vergelijk
- ravulizumab (L04AJ02) Vergelijk
- sirolimus (L04AH01) Vergelijk
- sutimlimab (L04AJ04) Vergelijk
- thymocytenglobuline (L04AA04) Vergelijk
- tofacitinib (L04AF01) Vergelijk
- upadacitinib (L04AF03) Vergelijk
- vedolizumab (L04AG05) Vergelijk