HIV nucleoside reverse-transcriptaseremmers
Werking
Werkingsmechanisme
HIV-nucleoside-reverse-transcriptase-remmers (NRTI's)
- remmen – na intracellulaire omzetting in een di- of trifosfaat – het HIV-reverse-transcriptase-enzym en blokkeren de verlenging van de virale DNA-keten. Hierdoor wordt de HIV-replicatie geremd;
- emtricitabine, lamivudine en tenofovir remmen in de actieve vormen ook het HBV-polymerase-enzym. Hierdoor wordt de HBV-replicatie geremd.
Effect
Als onderdeel van antiretrovirale combinatietherapie is er bij een HIV-infectie:
- vermindering van de virusconcentratie (HIV-1-RNA) in plasma (oftewel virologische respons);
- toename van het aantal CD4-T-cellen;
- herstel en behoud van de immunologische afweer;
- vermindering van HIV-geassocieerde morbiditeit en mortaliteit.
Bij HBV-infectie
- vermindering van de virusconcentratie (HBV-DNA);
- verbetering van de leverconditie.
Meer informatie
Het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) is een RNA-virus dat zich vermenigvuldigt in de CD4-positieve macrofagen en T-helper-lymfocyten van het immuunsysteem van de mens. Hiervoor maakt het virus o.a. gebruik van virale enzymen, zoals reverse-transcriptase (voor de omzetting van viraal RNA naar viraal DNA), integrase (voor de insertie van viraal DNA in het genoom van de gastheercel) en protease (voor de omzetting van viraal mRNA naar viraal eiwit). Deze verschillende stappen vormen aangrijpingspunten van diverse geneesmiddelgroepen, zoals de:
- CCR5-antagonisten;
- HIV-nucleoside-reverse-transcriptaseremmers (NRTI's);
- HIV-non-nucleoside-reverse-transcriptaseremmers (NNRTI's);
- HIV-integraseremmers (INSTI's);
- HIV-proteaseremmers (PI's);
- HIV-hechtingsremmers;
- HIV-capsideremmers.
Bij de virusvermenigvuldiging ontstaan frequent mutaties. Hierdoor worden virussen op den duur resistent tegen een toegepaste behandeling. Door combinatie van antiretrovirale middelen uit verschillende groepen met verschillende werkingsmechanismen en niet-overlappende resistentieprofielen wordt het HIV in meerdere fasen van de virale levenscyclus bestreden. Dit resulteert doorgaans in een hoge virologische respons.
Typerende bijwerkingen
Relatief frequent
- myopathie;
- metabole afwijkingen zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insuline-resistentie, lactaatacidose, meestal geassocieerd met hepatische steatose en hepatomegalie. Vroege symptomen zijn maag-darmklachten, aspecifieke malaise, verlies van eetlust, gewichtsverlies, respiratoire en neurologische symptomen. Lactaatacidose wordt vooral gezien bij zidovudine 1;
- erytrocytaire macrocytose (zidovudine, 90% van de patiënten, meestal is er echter geen sprake van anemie) 1;
- beenmergfalen leidend tot bv. anemie en/of granulocytopenie;
- nagelhyperpigmentatie (zidovudine) 1.
Minder frequent
- acute pancreatitis (lamivudine);
- hyperglykemie (zidovudine);
- lactaatacidose (vaker bij zidovudine dan bij lamivudine);
- lipoatrofie, ofwel een verlies van subcutaan lichaamsvet; deze is het meest duidelijk in het gezicht, op de ledematen en billen en is vaak irreversibel (zidovudine);
- cardiomyopathie (zidovudine) 2.
Meer informatie
Mitochondriale toxiciteit: Ondanks dat de intracellulaire trifosfaten van deze middelen een lage affiniteit hebben voor humaan DNA polymerase α en β, zijn sommige wel in staat het mitochondriale enzym polymerase γ te remmen. Belangrijke bijwerkingen worden toegeschreven aan de remming van de mitochondriale DNA synthese zoals myopathie, cardiomyopathie, proximale tubulusdisfunctie, lactaatacidose, exocriene pancreasverstoring, bloedbeeldafwijkingen, hepatische steatose en polyneuropathie 2. Gefosforyleerd emtricitabine, lamivudine en tenofovir hebben een lage affiniteit voor DNA polymerase γ, wat ze grotendeels vrijpleit van deze mitochondriale toxiciteit 1. Desondanks moet elke uiting van mitochondriale toxiciteit bij elke NRTI mogelijk geacht worden. Het heterogene toxiciteitsprofiel van de verschillende NRTI's in vivo kan te maken hebben met verschillen in sensitiviteit van de weefsels, de manier van het binnendringen van de cel en de fosforylering 2.
Bloedbeeldafwijkingen/beenmergtoxiciteit: dit is het meest prominent bij zidovudine 2.
Kosten
Kosten laden…Vergelijken
HIV nucleoside reverse-transcriptaseremmers vergelijken met een andere geneesmiddelgroep.