NSAID's, systemisch

Werking

Werkingsmechanisme

Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs (NSAID's) remmen de productie van prostaglandinen. Ze remmen het enzym cyclo-oxygenase (COX), ook wel bekend als prostaglandinesynthetase. Cyclo-oxygenase zet arachidonzuur om in prostaglandine H2, dat vervolgens door andere enzymen wordt omgezet in prostaglandinen, prostacycline en tromboxanen. Zie eventueel ook TRC NSAID's.

Prostaglandinen veroorzaken onder andere:

• oedeemvorming. Bij een ontsteking worden cytokinen gevormd, die de prostaglandinesynthese stimuleren. Hierdoor ontstaat vasodilatatie en komen mediatoren zoals histamine vrij. De permeabiliteit van de vaten neemt toe waardoor oedeem ontstaat;
• toegenomen gevoeligheid van sensibele zenuwen voor prikkels;
• activering van de temperatuur regulerende neuronen, door prostaglandinen die gevormd worden in en rond de hypothalamus;
• uteruscontractie. Tijdens de bevalling stijgen de PGE₂ en PGF_2α-spiegels in het myometrium. Bij primaire dysmenorroe worden prostaglandinen door het endometrium afgegeven, die krampen en andere symptomen veroorzaken;
• het open blijven van de ductus arteriosus (Botalli). Dit is een verbinding tussen de aorta en de longslagader, die open is voorafgaand aan de geboorte. In de uren tot dagen na de geboorte sluit de ductus arteriosus, door dalende PGE₂-spiegels als gevolg van een versterkt PGE₂-metabolisme.

Effect

In het algemeen:

• pijnstilling;
• koortswering;
• ontstekingsremming.

De mate waarin deze drie effecten optreden hangt af van de NSAID, dosering en patiënt.

Bij vaginaal bloedverlies:

• remming van de uteruscontractie en daardoor afname van de bloeding;
• pijnstilling.

Perinataal:

• sluiting van de ductus arteriosus.

Typerende bijwerkingen

Hieronder staat een lijst van bijwerkingen die van toepassing zijn op NSAID's 1.

De kans op het optreden van een bepaalde bijwerking hangt samen met de COX-selectiviteit, zie de rubriek Meer informatie.

Bloedstolling

• verminderde trombocytenaggregatie;
• groter bloedingsrisico;
• neiging tot blauwe plekken.

Cardiovasculair

• trombose;
• myocardinfarct;
• CVA;
• hartfalen;
• hypertensie (herken het voorkomen van hypertensie als een bijwerking van het chronisch gebruik van NSAID’s en voorkom een voorschrijfcascade);
• voortijdige sluiting van de ductus arteriosus (Botalli).

Centraal zenuwstelsel

• hoofdpijn;
• duizeligheid;
• slaperigheid.

Gastro-intestinaal

• milde maag-darmklachten (bij circa 40% van de gebruikers 1);
• maagzweer/erosie (endoscopisch detecteerbaar bij 30–50% van de gebruikers, vaak asymptomatisch 1);
• gastro-intestinale bloeding, perforatie, obstructie (bij circa 1–2 % van de regelmatige gebruikers per jaar) 1.

Overgevoeligheid

• ernstige bronchospasmen;
• kruisovergevoeligheid voor andere NSAID's incl. acetylsalicylzuur (1% in gemiddelde bevolking, 10–25 % bij patiënten met astma, neuspoliepen of chronische urticaria 1).

Perinataal

• verlengde zwangerschapsduur;
• weeënremming;
• voortijdige sluiting van de ductus arteriosus (Botalli).

Renaal

• water- en zoutretentie;
• verslechtering van de nierfunctie (met name bij patiënten met nier- of hartziekten of levercirrose);
• verminderde effectiviteit van diuretica of (andere) antihypertensieve medicatie;
• verminderde uitscheiding van uraat (vooral bij acetylsalicylzuur);
• hyperkaliëmie.

Toepasbaarheid

Ouderen

• Ephor 3 beveelt aan om bij kwetsbare ouderen NSAID’s met grote terughoudendheid systemisch toe te passen, omdat ouderen extra gevoelig zijn voor het optreden van gastro-intestinale bloedingen, cardiovasculaire complicaties en nierfunctiestoornissen. Doseer laag en pas kortdurend toe. Cutane toepassing van NSAID’s geeft weinig kans op bijwerkingen, echter gegevens over gebruik > 3 weken ontbreken. Zie ook Pijn, behandelplan, stap 3;
• Als bij ouderen een NSAID noodzakelijk is: houd bij de keuze van het NSAID (extra) rekening met het risicoprofiel van de patiënt en het bijwerkingenprofiel van het NSAID; zie de rubriek Typerende bijwerkingen. De klassieke NSAID's diclofenac, ibuprofen en naproxen behoren tot de voorkeurs-NSAID's volgens Ephor, met inachtneming van hun bijwerkingen en de daaruit voortkomende contra-indicaties;
• Combineer een klassiek NSAID bij ouderen altijd met een maagbeschermer (protonpompremmer);
• Ephor ontraadt het gebruik van indometacine, meloxicam en piroxicam bij de kwetsbare oudere patiënt, vanwege het ontbreken van 'evidence' voor de effectiviteit en veiligheid en/of meer kans op bijwerkingen;
• In de productinformatie van de fabrikant staat het advies om bij een leeftijd > 60 jaar geen behandeling met fenylbutazon te starten, vanwege het bijwerkingenprofiel. Ernstige bijwerkingen zijn beenmergdepressie en mogelijk fatale aplastische anemie. Zie verder de geneesmiddeltekst.

Nierfunctiestoornis

• Of NSAID’s zijn toe te passen, hangt volgens de productinformatie af van de ernst van de nierfunctiestoornis; aanpassing van de dosering en extra controle kunnen aangewezen zijn (zie de rubriek Typerende bijwerkingen en de geneesmiddeltekst);
• Pas het NSAID zo kort mogelijk toe, alleen als de nierfunctie het toelaat, en in de laagst mogelijke effectieve dosering. Controleer de nierfunctie vooraf, en als langer gebruik noodzakelijk is ook regelmatig tijdens gebruik. Staak het gebruik bij verslechtering van de nierfunctie;
• Bij een eGFR < 30 ml/min/1,73 m² zijn NSAID’s gecontra-indiceerd (zie Pijn, behandelplan, stap 3). In de productinformatie van diclofenac en ibuprofen staat deze contra-indicatie ook; de productinformatie van naproxen vermeldt een ernstige nierinsufficiëntie als contra-indicatie.

Leverfunctiestoornis

• Volgens Health Base 4 zijn alle NSAID’s onveilig bij levercirrose A, B of C. Health Base geeft geen doseeradvies, omdat patiënten met cirrose veel kans hebben op nierfunctiestoornissen, wat voor decompensatie kan zorgen (zie ook Meer informatie);
• Volgens Health Base blijkt uit studies, dat er een risico op maag-darmbloedingen is bij gebruik van NSAID’s door patiënten met cirrose. Of dit risico hoger is dan bij gezonde mensen is niet duidelijk: de studies zijn veelal observationeel en spreken elkaar soms tegen. De bloedingen kunnen wel ernstige gevolgen hebben bij deze kwetsbare patiënten;
• Of NSAID’s zijn toe te passen, hangt volgens de productinformatie af van de ernst van de leverfunctiestoornis; aanpassing van de dosering en extra controle kunnen aangewezen zijn, of de toepassing kan gecontra-indiceerd zijn (zie de geneesmiddelteksten). Diclofenac en ibuprofen zijn volgens de productinformatie, in lijn met Health Base, gecontra-indiceerd bij een ernstige leverfunctiestoornis;
• Op voorwaarde dat de leverfunctiestoornis dit toelaat: pas het NSAID zo kort mogelijk toe en in de laagst mogelijke effectieve dosering. Controleer vooraf de leverfunctie, en als langer gebruik noodzakelijk is, ook regelmatig tìjdens gebruik. Staak het gebruik bij verslechtering van de leverfunctie.

Zwangerschap

• Volgens Lareb 5 gaat bij pijnbehandeling de voorkeur uit naar paracetamol; eventueel kunnen diclofenac, ibuprofen of naproxen incidenteel en kortdurend (max. 1 week) worden toegepast in het 1^e semester van de zwangerschap. Lareb kiest voor deze NSAID’s omdat daarmee de meeste ervaring bestaat;
• Toepassing van NSAID’s tijdens het 3^e trimester is gecontra-indiceerd, vanwege mogelijk verminderde weeënactiviteit en versterkt bloedverlies tijdens de baring, vroegtijdige sluiting van de ductus arteriosus (vernauwing in het 2^e trimester) en persisterende pulmonale hypertensie bij de neonaat. Bij hoge doseringen en langdurig gebruik in het 3^e trimester is bovendien verminderde foetale urineproductie beschreven, waarna oligohydramnion (vanaf 20 weken) en irreversibele neonatale oligo- en anurie kunnen optreden;
• Controleer vanaf 20 weken regelmatig de hoeveelheid vruchtwater als toch langdurige toepassing tijdens de zwangerschap noodzakelijk is, bv. bij reumatoïde artritis.

Lactatie

• Volgens Lareb 6 is ibuprofen van de NSAID’s het meest veilig, omdat daarbij geen verhoogd risico is gevonden op nadelige effecten voor de zuigeling of voor de melkproductie;
• Diclofenac is tweede keus; indometacine en naproxen kunnen kortdurend worden gebruikt;
• Waarschijnlijk kan ook flurbiprofen (bij keelpijn) veilig worden toegepast, omdat dit slechts in minimale hoeveelheden overgaat in de moedermelk;
• Naproxen en piroxicam gaan over in de moedermelk en hebben een relatief lange halfwaardetijd, zodat stapeling bij het kind kan optreden;
• Voor indometacine is een convulsie bij een neonaat waargenomen; er is twijfel over een causaal verband;
• Voor metamizol is een cyanotisch incident bij een neonaat beschreven; toepassing van metamizol tijdens de lactatieperiode wordt afgeraden;
• Vermijd propyfenazon, vanwege het risico van hemolytische anemie bij de baby;
• Voor de overige NSAID’s bestaat volgens Lareb onvoldoende informatie om een uitspraak over risico’s te kunnen doen.

Kinderen

Als bij kinderen een NSAID geïndiceerd is, heeft ibuprofen de voorkeur (zie ook Pijn, behandelplan, stap 3 onder 'Let op');

Het Kinderformularium 7 geeft doseringen voor de volgende indicaties en NSAID's:

• Juveniele idiopathische artritis (JIA): diclofenac, ibuprofen, indometacine, naproxen;
• Keelpijn: flurbiprofen;
• Koorts: ibuprofen;
• Ontstekingsremming: ibuprofen;
• Pijn: diclofenac, ibuprofen, indometacine, naproxen;
• Sluiten van de ductus arteriosus: ibuprofen, indometacine.

Contra-indicaties, interacties

Voor de tabel van het NHG met contra-indicaties en interacties van NSAID's, zie NHG-Standaard Pijn, tab: Tabellen en schema's, tabel 6.

De productinformatie van de fabrikanten is alleen verwerkt voor de meest gebruikelijke middelen in de groep (diclofenac, ibuprofen, naproxen). Zie voor overige middelen in de groep de geneesmiddeltekst.

Kosten

Zie ook

Indicaties

• artrose
• dysmenorroe
• jicht
• migraine, aanvalsbehandeling bij kinderen
• migraine, aanvalsbehandeling volwassenen
• migraine, profylaxe bij menstruele migraine
• niersteenkoliek
• pijn
• Reumatoïde artritis
• spanningshoofdpijn
• Vaginaal bloedverlies