cidofovir

nucleoside en nucleotide analoga J05AB12

Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Cidofovir (als dihydraat) Aanvullende monitoring Diverse fabrikanten

Toedieningsvorm: Concentraat voor infusievloeistof
Sterkte: 75 mg/ml
Verpakkingsvorm: flacon 5 ml

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Advies

Cidofovir is niet beoordeeld.

Indicaties

Behandeling van CMV-retinitis bij aids-patiënten zonder nierfunctiestoornis, alleen wanneer andere middelen verondersteld worden ontoereikend te zijn, en altijd in combinatie met oraal gebruik van probenecide.

Doseringen

Bepaal voorafgaand aan elke toediening het serumcreatinine en de hoeveelheid eiwit in de urine.

Beperk de nefrotoxiciteit door probenecide te geven en door te prehydreren met fysiologische zoutoplossing:

Geef 3 uur vóór elke dosis van cidofovir: oraal 2 gram probenecide, in te nemen met voedsel om de kans op misselijkheid en braken te verminderen, en eventueel een anti-emeticum.
Geef 2 uur en 8 uur na het voltooien van de cidofovir-infusie weer 1 gram probenecide (in totaal dus 4 g).
Geef daarnaast, onmiddellijk voorafgaand aan elke infusie van cidofovir, 1 liter 0,9 % natriumchloride-oplossing over een periode van 1 uur. Eventueel (bij patiënten die de volumebelasting aankunnen) tot een totaal van 2 liter, waarbij de tweede liter wordt toegediend over een periode van 1–3 uur gelijktijdig met of onmiddellijk na de infusie van cidofovir.

Klap alles open Klap alles dicht

CMV-retinitis bij aids-patiënten

Volwassenen (incl. ouderen)

I.v.-infusie: Startbehandeling 5 mg/kg lichaamsgewicht 1×/week gedurende 2 weken. Begin de onderhoudsbehandeling 2 weken na voltooiing van de startbehandeling. De onderhoudsbehandeling bedraagt 5 mg/kg lichaamsgewicht 1×/2 weken.

Ouderen: De werkzaamheid en veiligheid zijn niet vastgesteld bij personen > 60 jaar.

Verminderde nierfunctie: Gebruik bij een creatinineklaring ≤ 55 ml/min of 2+ proteïnurie (≥ 100 mg/dl) is gecontra-indiceerd.

Leverinsufficiëntie: Voorzichtig toepassen, de werkzaamheid en veiligheid bij patiënten met leverziekte zijn niet vastgesteld.

Toediening

Het concentraat verdunnen met 100 ml 0,9% NaCl-oplossing.
Als cidofovir in aanraking komt met de huid, de betrokken huid grondig met water wassen.
De aanbevolen dosis, frequentie en infusiesnelheid niet overschrijden. Dien het gehele volume toe als i.v.-infusie over een periode van 1 uur met behulp van een standaard infuuspomp.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): hoofdpijn. Misselijkheid, braken. Koorts, asthenie. Proteïnurie, toename van het serumcreatinine. Neutropenie. Alopecia, huiduitslag.

Vaak (1-10%): iritis, uveïtis, hypotonie van het oog. Dyspneu. Nierfalen (soms fataal), gevallen van acuut nierfalen na slechts 1 of 2 doses zijn gemeld. Diarree. Koude rillingen.

Soms (0,1-1%): verworven syndroom van Fanconi (overwegen bij: glucosurie, proteïnurie/amino-acidurie, hypo-urikemie, hyposfofatemie en/of hypokaliëmie).

Verder zijn gemeld: pancreatitis. Verminderd gehoor.

Omdat cidofovir altijd in combinatie met probenecide gegeven wordt, zie ook probenecide#bijwerkingen.

Interacties

Van gelijktijdig gebruik van andere nefrotoxische stoffen (bv. foscarnet, i.v. pentamidine, amfotericine B, tenofovir, aminoglycosiden, vancomycine, NSAID's) is de veiligheid niet beoordeeld. Dergelijk gelijktijdig gebruik is gecontra-indiceerd. Aanbevolen wordt om ten minste 7 dagen vóór de start van de behandeling met cidofovir het gebruik van potentieel nefrotoxische stoffen te staken.

Niet gelijktijdig gebruiken met tenofovirdisoproxil, omdat dit een verhoging van het risico op het syndroom van Fanconi kan geven.

Cidofovir wordt altijd in combinatie met probenecide toegediend. Probenecide beïnvloedt het metabolisme en de tubulaire secretie van veel geneesmiddelen. Raadpleeg daarom voor de interacties van probenecide ook de geneesmiddeltekst probenecide#interacties.

Zwangerschap

De metabolieten van cidofovir passeren de placenta (bij dieren).

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren schadelijk gebleken (o.a. embryotoxiciteit, minder (levendgeboren) pups per worp, significante toename van externe, wekedelen- en skeletanomalieën). Bij een enkele diersoort gaven de gebruikte doses ook maternale toxiciteit.

Farmacologisch effect: Mogelijk genotoxisch.

Advies: Gebruik ontraden. Een vruchtbare vrouw of man dient, vanwege de mogelijke genotoxiciteit, anticonceptieve maatregelen te nemen tijdens en na de therapie; vrouwen tot 6 maanden en mannen tot 3 maanden na de therapie.

Vruchtbaarheid: Bij dieren is een verminderd testesgewicht en hypospermie gezien. Hoewel dit niet in klinische onderzoeken met cidofovir is waargenomen, kunnen dergelijke veranderingen mogelijk ook bij mensen optreden en onvruchtbaarheid veroorzaken.

Overig: Ook na de behandeling blijven geschikte voorzorgsmaatregelen (barrièremiddel) van kracht om de overdracht van HIV te voorkomen.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend bij de mens (voor cidofovir en metabolieten).

Farmacologisch effect: Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.

Advies: Bij een maternale HIV-infectie borstvoeding ontraden omdat de kans bestaat op overdracht van HIV.

Contra-indicaties

Toepassing bij patiënten die geen probenecide of andere sulfapreparaten mogen krijgen (bv. vanwege ernstige overgevoeligheid);
Verminderde nierfunctie met een creatinineklaring ≤ 55 ml/min of ≥ 2+ proteïnurie (≥ 100 mg/dl);
Gelijktijdige toediening met potentieel nefrotoxische middelen; aanbevolen wordt ten minste 7 dagen vóór de start van de behandeling met cidofovir het gebruik van deze middelen te staken;
Directe intra-oculaire injectie, vanwege significante verlaging van de intra-oculaire druk en visusstoornissen.

Zie voor meer contra-indicaties de rubriek Interacties.

Waarschuwingen en voorzorgen

De nefrotoxiciteit van cidofovir is grotendeels te beperken door altijd gelijktijdig probenecide te geven en door te prehydreren met fysiologisch zout, zie bovenin de rubriek Doseringen.

Bepaal voorafgaand aan elke toediening het serumcreatinine, de hoeveelheid eiwit in de urine en de leukocytendifferentiatie in het bloed (neutropenie door cidofovir en leukopenie door probenecide zijn mogelijke bijwerkingen). Start cidofovir niet bij een creatinineklaring ≤ 55 ml/min of 2+ proteïnurie (≥ 100 mg/dl) vanwege onvoldoende gegevens over de werkzaamheid en veiligheid en het ontbreken van optimale start- en onderhoudsdoses.
Onderbreek de behandeling als het serumcreatinine met 44 micromol/l of meer (> 0,5 mg/dl) toeneemt, intraveneuze hydratie wordt dan aanbevolen.
Onderbreek de behandeling ook bij proteïnurie van ≥ 2+ (100 mg/dl) en geef dan intraveneuze hydratie. Herhaal daarna de test op eiwit in de urine. Staak de behandeling met cidofovir definitief als na rehydratie de proteïnurie nog steeds ≥ 2+ bedraagt. Het blijven toedienen van cidofovir in geval van persisterende proteïnurie ≥ 2+ kan resulteren in proximale tubulaire schade (aanwijzingen hiervoor zijn: glucosurie, afname van het serumfosfaat, urinezuur en bicarbonaat en stijging van het serumcreatinine).
De verschijnselen van nefrotoxiciteit zijn soms gedeeltelijk reversibel. De baten-risico verhouding van hernieuwd gebruik van cidofovir na volledig herstel van met cidofovir geassocieerde nefrotoxiciteit is nog niet vastgesteld.

Overweeg bij optreden van misselijkheid en/of braken ten gevolge van probenecide een anti-emeticum te geven.

Overweeg bij optreden van allergische- of overgevoeligheidsreacties door probenecide (bv. uitslag, koorts, koude rillingen en anafylaxie) het profylactisch of therapeutisch gebruik van een geschikt antihistaminicum en/of paracetamol. Een desensibilisatiekuur met probenecide wordt niet aangeraden.

Regelmatig oogheelkundig onderzoek wordt geadviseerd. Staak de behandeling als ontstane uveïtis of iritis onvoldoende kan worden behandeld met een lokaal corticosteroïd, als de toestand verslechtert, of als iritis/uveïtis opnieuw optreedt na een succesvolle behandeling ervan. Wees voorzichtig bij diabetes mellitus vanwege de mogelijk verhoogde kans op het ontstaan van oculaire hypotonie.

Cidofovir dient als een potentieel carcinogeen te worden beschouwd.

Voor de behandeling van vruchtbare mannen en vrouwen, zie ook de rubriek Zwangerschap.

De veiligheid en werkzaamheid zijn volgens de fabrikant niet vastgesteld bij:

andere ziekten dan CMV-retinitis bij volwassenen met aids;
patiënten met een leverziekte;
leeftijd < 18 jaar of > 60 jaar; gebruik bij kinderen < 18 jaar wordt niet aanbevolen;
een creatinineklaring ≤ 55 ml/min of ≥ 2+ proteïnurie (≥ 100 mg/dl); de optimale start- en onderhoudsdoses voor patiënten met een matige tot ernstige nierfunctiestoornis zijn onbekend.

Overdosering

Symptomen

Voorbijgaande verandering in de nierfunctie.

Therapie

Overweeg profylactische toediening van probenecide en krachtige hydratie gedurende 3–7 dagen.

Neem voor meer informatie over een overdosering van cidofovir contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Cidofovir is een nucleotide-analogon van cytidine. Het heeft een antivirale werking tegen diverse DNA-virussen, o.a. humaan cytomegalovirus (HCMV), een virus behorend tot de familie van de Herpesviridae. Cidofovir wordt pas actief na intracellulaire fosforylering tot het difosfaat. Hier zijn geen virale enzymen bij betrokken.

Cidofovir onderdrukt de HCMV-replicatie door selectieve remming van de virale DNA-synthese. Biochemische gegevens ondersteunen de hypothese van selectieve remming van de virale DNA-polymerasen van HCMV, HSV-1 en HSV-2 door cidofovirdifosfaat. Het inbouwen van cidofovir in viraal DNA heeft een vermindering van de snelheid van de virale DNA-synthese tot gevolg. Cidofovirdifosfaat remt de virale DNA-polymerasen bij (8–600×) lagere concentraties dan nodig voor het remmen van de humane DNA-polymerasen α, β en γ.

HCMV-variëteiten die resistent zijn tegen ganciclovir kunnen nog gevoelig zijn voor cidofovir. Na in vitro-selectie van ganciclovir-resistente HCMV-isolaten is kruisresistentie gezien tussen ganciclovir en cidofovir met ganciclovir-geselecteerde mutaties in het HCMV DNA-polymerase-gen, maar niet met mutaties in het UL97-gen. Er is geen kruisresistentie gezien tussen foscarnet en cidofovir met foscarnet-geselecteerde mutanten. Cidofovir-geselecteerde mutanten hebben een mutatie in het DNA-polymerase-gen en zijn kruisresistent tegen ganciclovir, maar gevoelig voor foscarnet.

Kinetische gegevens

V _d	0,39 (0,26-0,51) l/kg.
Eliminatie	80–100% in 24 uur onveranderd met de urine, door een combinatie van glomerulaire filtratie en tubulaire secretie. 'High flux'-hemodialyse verlaagt de serumconcentratie met ca. 75%. De fractie van de dosis die tijdens hemodialyse wordt geëxtraheerd is 52% (± 11%).
T _1/2el	2,2 (± 0,5) uur; de intracellulaire halfwaardetijd is 17–65 uur.

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd