etoposide

Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Etoposide XGVS Diverse fabrikanten

Toedieningsvorm: Concentraat voor infusievloeistof
Sterkte: 20 mg/ml
Verpakkingsvorm: flacon 5 ml, 10 ml, 12,5 ml

Bevat tevens: ethanol (240–260 mg/ml) en benzylalcohol.

Toposin XGVS Teva Nederland bv

Toedieningsvorm: Concentraat voor infusievloeistof
Sterkte: 20 mg/ml
Verpakkingsvorm: 5 ml, 10 ml

Bevat tevens: ethanol 240 mg/ml (= max. 1,2 g/5 ml).

Vepesid XGVS Cheplapharm Arzneimittel GmbH

Toedieningsvorm: Capsule, zacht
Sterkte: 50 mg, 100 mg

Bevat tevens: methyl- en propylparahydroxybenzoaat.

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

etoposide vergelijken met een ander geneesmiddel.

Advies

Zie voor de behandeling van testiscarcinoom de geldende behandelrichtlijn van European Association of Urology.

Zie voor de behandeling van epitheliaal ovariumcarcinoom en kleincellig longcarcinoom de geldende behandelrichtlijnen op richtlijnendatabase.nl.

Zie voor de behandeling van Hodgkin-lymfoom bij volwassen de Hodgkin-Lymfoom richtlijn en voor acute myeloïde leukemie de AML-richtlijn op hovon.nl.

Indicaties

Solide tumoren

In combinatie met andere chemotherapeutica bij volwassenen:
- eerstelijns, recidiverend of refractair testiscarcinoom;
- niet-epitheliaal ovariumcarcinoom;
- hoogrisico gestationele trofoblastische neoplasie;
- kleincellig longcarcinoom (SCLC).

Als monotherapie bij volwassenen:
- platinaresistent/refractair epitheliaal ovariumcarcinoom.

Hemato-oncologische ziekten

In combinatie met andere chemotherapeutica bij volwassenen en kinderen:
- Hodgkin-lymfoom;
- non-Hodgkin-lymfoom;
- acute myeloïde leukemie.

Doseringen

In het algemeen is een orale dosering van 100 mg vergelijkbaar met een i.v. dosering van 75 mg; een orale dosering van 400 mg is vergelijkbaar met een i.v. dosering van 200 mg. Er is echter tussen cycli een grote intra–individuele variabiliteit in biologische beschikbaarheid na orale toediening (variatiecoëfficient ca. 30%); daarom wordt bij een curatieve behandeling aanbevolen alleen de intraveneuze toediening toe te passen.

Bij een hoge tumorlast vóór en tijdens de behandeling maatregelen nemen ter preventie van uraatnefropathie zoals een adequate hydratie, alkaliseren van de urine en zonodig toedienen van allopurinol of rasburicase. Tevens de nierfunctie bewaken. Dit vanwege het mogelijk optreden van het tumorlysissyndroom.

Klap alles open Klap alles dicht

Alle indicaties

Volwassenen (incl. ouderen > 65 jaar)

Monotherapie of combinatietherapie: als langzame i.v.-infusie: 50–100 mg/m² lichaamsoppervlak/dag gedurende 5 opeenvolgende dagen óf 100–120 mg/m² lichaamsoppervlak/dag op dag 1, 3 en 5 om de 3 tot 4 weken. In de regel worden bij een testiscarcinoom 3 tot 4 behandelcycli uitgevoerd. Het infuus in ten minste 30–60 min toedienen; bij optreden van hypotensie de toediening tijdelijk staken en de hypotensie behandelen; bij hervatten van de toediening een verlaagde infusiesnelheid gebruiken.

Monotherapie of combinatietherapie: oraal: 100 tot 200 mg/m² lichaamsoppervlak/dag gedurende 5 opeenvolgende dagen óf 200 mg/m²/dag op dag 1, 3 en 5 en dit elke 3 tot 4 weken. Alternatief schema: 50 mg/m²/dag gedurende 2–3 weken gevolgd door 1 week rust (of na herstel van myelosuppressie). Een dagelijkse dosis van > 200 mg moet verdeeld worden in 2 giften.

Hodgkin-lymfoom, non-Hodgkinlymfoom en acute myeloïde leukemie

Kinderen

Combinatietherapie: als langzame i.v. infusie: 75–150 mg/m² lichaamsoppervlak/dag gedurende 2 tot 5 opeenvolgende dagen. Het infuus in ten minste 30–60 min toedienen; bij optreden van hypotensie de toediening tijdelijk staken en de hypotensie behandelen; bij hervatten van de toediening een verlaagde infusiesnelheid gebruiken.

Verminderde nierfunctie: Bij een creatinineklaring van 15–50 ml/min de standaarddosis met 25% verlagen (intraveneus en oraal). Bij een creatinineklaring < 15 ml/min zal een verdere verlaging van de dosis wellicht noodzakelijk zijn; de dosis baseren op de verdraaglijkheid bij de patiënt en het klinisch effect. Etoposide en metabolieten worden niet door dialyse verwijderd; etoposide kan derhalve zowel voor als na de hemodialyse worden gegeven.

Ernstige bijwerkingen: Zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor uitstel of staken van de behandeling bij (ernstige) bijwerkingen (beenmergsuppressie, overgevoeligheidsreactie) de officiële productinformatie CBG/EMA (rubrieken 4.2 en 4.4).

Toediening: Na verdunning tot een concentratie van 0,2–0,4 mg/ml het infuus in ten minste 30–60 min i.v. toedienen. Bij hogere concentraties kan etoposide uitkristalliseren. De capsules innemen op de nuchtere maag.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): anorexie. Misselijkheid, braken, buikpijn, obstipatie. Hepatotoxiciteit. Alopecia, pigmentatie. Asthenie, malaise. Beenmergdepressie (anemie, leukopenie, neutropenie, trombocytopenie). Stijging ASAT, ALAT, bilirubine.

Vaak (1-10%): anafylactische reactie (o.a. voorbijgaande roodheid van het gezicht en de hals, tachycardie, bronchospasmen, dyspneu, apneu, verlaagde of verhoogde bloeddruk, koorts, toevallen). Myocardinfarct, aritmie. Hypotensie (na snelle i.v.-toediening), hypertensie, bloedingen. Diarree, mucositis (waaronder stomatitis en oesofagitis). Infectie, waaronder opportunistische infecties als Pneumocystis jirovecii-pneumonie. Duizeligheid. Urticaria, jeuk, huiduitslag. Flebitis (na bolusinjectie). Secundaire leukemie (o.a. acute promyelocytische leukemie).

Soms (0,1-1%): bloeding. Perifere neuropathie.

Zelden (0,01-0,1%): apneu, interstitiële pneumonitis, longfibrose. Convulsies, reversibele corticale blindheid, optische neuritis. Vermoeidheid, slaperigheid. Smaakstoornis, slikstoornis. 'Radiation recall'-dermatitis, Stevens-Johnsonsyndroom, toxische epidermale necrolyse. Koorts. Hyperurikemie.

Verder zijn gemeld: tumorlysissyndroom (bij de hemato-oncologische indicaties), reversibel acuut nierfalen (in hoge doses bij kinderen).

Hulpstoffen: de hulpstoffen in de capsule kunnen (vertraagde) allergische reacties veroorzaken. De preparaten met de hulpstof benzylalcohol kunnen bij kinderen tot 3 jaar toxische en anafylactoïde reacties veroorzaken.

Interacties

Gelijktijdig gebruik van het gelekoortsvaccin of andere levende vaccins is gecontra–indiceerd.

Etoposide is een substraat voor CYP3A4 en Pgp. Gelijktijdig gebruik met hoge doses ciclosporine kan de plasmaconcentratie van etoposide aanzienlijk (met ca. 80%) verhogen; ook combinatie met cobicistat en HIV-proteaseremmers kan de plasmaconcentratie van etoposide belangrijk verhogen.

De spiegels van carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne en valproïnezuur kunnen in belangrijke mate worden verlaagd. Carbamazepine, fenobarbital en fenytoïne kunnen de spiegel van etoposide verlagen.

Wees voorzichtig met de combinatie met andere hepatotoxische geneesmiddelen en met nefrotoxische geneesmiddelen.

Bij gelijktijdig gebruik van vitamine K-antagonisten de INR extra controleren.

Salicylaten (zoals acetylsalicylzuur) en fenylbutazon kunnen mogelijk etoposide uit de eiwitbinding verdringen.

Bij gelijktijdige behandeling met cisplatine kan de klaring van etoposide afnemen.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, onbekend. Bij dieren schadelijk gebleken (skeletafwijkingen, exencefaly, encefalokèle, anoftalmie).

Farmacologisch effect: Op grond van de farmacologische werkzaamheid is schadelijkheid bij gebruik tijdens zwangerschap mogelijk zoals ernstige myelosuppressie bij het kind.

Advies: Gebruik ontraden.

Vruchtbaarheid: Raad mannen voorafgaand aan de behandeling aan om advies in te winnen over cryopreservatie van sperma, omdat etoposide tot infertiliteit kan leiden.

Overig: Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste zes maanden na de therapie.

Sommige preparaten bevatten benzylalcohol: benzylalcohol passeert de placenta en kan daardoor toxisch zijn voor het kind na toediening vlak vóór of tijdens de bevalling.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Ja.

Farmacologisch effect: Alopecia, beenmergdepressie, carcinogeen.

Advies: Het geven van borstvoeding is gecontra-indiceerd.

Contra-indicaties

Zie voor de contra-indicaties de rubrieken Lactatie en Interacties.

Waarschuwingen en voorzorgen

Dosisbeperkende beenmergdepressie (al dan niet met infecties en bloedingen) is de meest voorkomende toxiciteit van etoposide en kan ook na de behandeling nog optreden. Controleer bij aanvang van de behandeling en voor iedere toediening van etoposide de differentiële telling van de bloedcellen en het Hb-gehalte. Bij eerdere radiotherapie of chemotherapie voldoende tussentijd reserveren om het beenmerg te laten herstellen. Etoposide niet toedienen indien het absolute neutrofielenaantal (ANC) < 1,5 × 10⁹/l of het trombocytenaantal < 100 × 10⁹/l is, tenzij dit komt door de maligne aandoening zelf. Een dosisverlaging is nodig wanneer een ANC < 0,5 × 10⁹/l gedurende > 5 dagen aanhoudt óf verband houdt met koorts/infectie, of indien het trombocytenaantal < 25 × 10⁹/l is.

Secundaire leukemie (met of zonder myelodysplastisch syndroom) kan ontstaan, de mediane latentietijd hiervan is 32 maanden. De oorzaak is onbekend. Een afwijking in chromosoom 11q23 komt voor bij patiënten die secundaire leukemie of een de novo leukemie ontwikkelen.

Bij een (vermoeden van) een anafylactische reactie (koude rillingen, koorts, tachycardie, bronchospasmen, dyspneu, hypotensie) de toediening onmiddellijk staken en een behandeling instellen. Gebruik geen inline-filters, omdat deze de kans op een overgevoeligheidsreactie kunnen vergroten.

Bij verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 50 ml/min) en hemodialyse is een aanpassing van dosis noodzakelijk. Controleer tevens nauwgezet de hematologische parameters en het klinisch beeld van de patiënt.

Acuut nierfalen bij kinderen: bij toepassing van etoposide bij kinderen in hoge doses in combinatie met totale lichaamsbestraling voor hematopoëtische stamceltransplantatie, is reversibel acuut nierfalen gemeld. Indien zich dit voordoet vóór en na toediening van etoposide de nierfunctie controleren totdat deze volledig is hersteld.

Controleer regelmatig de leverfunctie vanwege de kans op cumulatie van etoposide bij een verminderde leverfunctie.

Bij een laag serum albuminegehalte neemt de kans op bijwerkingen toe.

Waak voor extravasatie bij de intra-veneuze toediening. Lokale toxiciteit van weke delen uit zich in pijn, zwelling, cellulitis en necrose (incl. huidnecrose).

De preparaten die ethanol als hulpstof bevatten, kunnen in hogere doseringen invloed hebben op de rijvaardigheid en schadelijk zijn bij een voorgeschiedenis van bv. alcoholisme, leverziekten of epilepsie, bij jonge kinderen of bij zwangerschap of lactatie. Omdat etoposide als infusievloeistof meestal langzaam wordt gegeven over een periode van 30-60 minuten, zijn de effecten van ethanol verminderd (lagere spiegel).

De preparaten die benzylalcohol als hulpstof bevatten bij voorkeur niet gebruiken bij pasgeborenen (< 4 w.) vanwege ernstige bijwerkingen (zoals ‘gasping’-syndroom) én maximaal één week gebruiken bij jonge kinderen (< 3 j.), vanwege stapeling. Gebruik van benzylalcohol bij nier- of leverfunctiestoornis kan door ophoping leiden tot metabole acidose.

Overdosering

Symptomen

Totale doses van 2,4–3,5 g/m² i.v. toegediend over drie dagen hebben geleid tot ernstige mucositis en myelotoxiciteit. Bij doses hoger dan de aanbevolen doses zijn metabole acidose en ernstige hepatotoxiciteit gezien.

Neem voor meer informatie over een vergiftiging met etoposide contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Semisynthetisch derivaat van podofyllotoxine. De voornaamste werking van etoposide bestaat waarschijnlijk uit inductie van DNA-'double strand'-breuken door een interactie met DNA-topo-isomerase II of de vorming van vrije radicalen. Hiermee remt etoposide de voortgang in de celcyclus in de pre-mitotische fase (late S– en vroege G2–deel).

Kinetische gegevens

F	variabel en afnemend met de dosis: ca. 76% bij een dosis van 100 mg en 48% bij een dosis van 400 mg.
T _max	oraal 45 min.
V _d	ca. 7–17 l/m² of 0,3–0,4 l/kg.
Overig	penetratie in CZS: gering.
Eiwitbinding	tot 97% (vnl. albumine).
Metabolisering	door o.a. CYP3A4 tot verschillende metabolieten: de aglyconmetaboliet, die alleen na hoge doses in plasma is aangetoond, is farmacologisch actief.
Eliminatie	i.v. na 120 uur: ca. 56% met de urine, vnl. onveranderd (ca. 45% ) en ca. 44% met de feces. Etoposide en metabolieten worden niet gefilterd door dialyse.
T _1/2el	oraal ca. 6 uur, i.v. 4–11 uur, i.v. ca. 3 uur bij kinderen.

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd