Tijdens de zwangerschap treden vele veranderingen in het lichaam op die invloed kunnen hebben op de farmacokinetische eigenschappen van geneesmiddelen en daardoor op werking, bijwerkingen en toxiciteit van geneesmiddelen. Over de invloed van de door de moeder ingenomen medicatie op de zuigeling die borstvoeding krijgt is nog heel veel niet bekend. Meer weten? Lees verder.

Zwangerschap

Inleiding

Bij geneesmiddelgebruik tijdens de zwangerschap kunnen de volgende aspecten van belang zijn:

  • verandering van de farmacokinetiek van het geneesmiddel door de zwangerschap;
  • de invloed van het geneesmiddel op de vrucht.

Verandering van de farmacokinetiek van het geneesmiddel door de zwangerschap

De fysiologische veranderingen tijdens de zwangerschap kunnen invloed hebben op de farmacokinetische eigenschappen van geneesmiddelen. Dit kan leiden tot onder- of overdosering.

De absorptie van het geneesmiddel vanuit het maag-darmkanaal kan veranderen door misselijkheid/braken tijdens de zwangerschap en door een verminderde motiliteit en een verhoogde doorbloeding van het maag-darmkanaal. Verder kan de pH in de maag stijgen door het veelvuldig gebruik van antacida, H2-receptorantagonisten of protonpompremmers tegen het zuurbranden tijdens de zwangerschap. Al deze veranderingen lijken echter een minimale invloed te hebben op de biologische beschikbaarheid en werking van de meeste oraal toegediende geneesmiddelen. Een uitzondering is de meer ernstige vorm van misselijkheid/braken tijdens de zwangerschap.
Er is géén informatie over de eventuele veranderingen in de geneesmiddelabsorptie via andere toedieningswegen zoals de i.m.- of s.c.-toediening.

Tijdens de zwangerschap neemt het verdelingsvolume geleidelijk toe: het plasmavolume tot ca. 42%, het totale lichaamswater (TBF) tot ca. 21% en het extracellulaire volume eveneens tot ca. 21%.  Door deze toenamen neemt het schijnbare verdelingsvolume van hydrofiele geneesmiddelen toe met als gevolg een daling van de plasmaconcentratie van deze geneesmiddelen. Wees daarom alert bij hydrofiele geneesmiddelen met een smalle therapeutische breedte. Tijdens de zwangerschap neemt ook het vetweefsel toe, met ca. 7%. Theoretisch neemt hiermee ook het schijnbare verdelingsvolume van lipofiele geneesmiddelen toe. Hierover zijn echter geen gegevens beschikbaar.

Tijdens de zwangerschap kan de eiwitbinding afnemen door verlaging van de concentratie van zowel albumine (met ca. 20-30%) als alfa-1-glycoproteïne. Bij geneesmiddelen met  een klein verdelingsvolume en een te verzadigen enzymsysteem voor de eliminatie kan de plasmaconcentratie van ongebonden geneesmiddel stijgen. Bij geneesmiddelen met een smalle therapeutische breedte kan dit resulteren in meer bijwerkingen. Voorbeelden hiervan zijn fenytoïne en tacrolimus. Doseer in dergelijke gevallen indien mogelijk op de plasmaspiegel van het vrije geneesmiddel.

Het metabolisme van geneesmiddelen vindt voornamelijk plaats in het maag-darmkanaal (CYP3A4, vooral bij orale toediening) en in de lever. Doordat tijdens de zwangerschap de circulatie in omvang toeneemt, neemt ook de 'cardiac output' (het hartminuutvolume) toe met als gevolg een toename in de doorbloeding van de lever en het maag-darmkanaal. Hierdoor is er meer kans op een toename in de metabole omzetting. Daarnaast neemt de activiteit van het CYP3A4-enzymsysteem gedurende de zwangerschap toe met 50-100%, van CYP2D6 met ca. 50% en CYP2C9 met ca. 20%. Dit heeft tot gevolg dat geneesmiddelen met een relatief smalle therapeutische breedte en die voor een substantieel gedeelte voornamelijk worden omgezet door bv. CYP3A4, kunnen worden ondergedoseerd of in geval van een pro-drug, overgedoseerd. De activiteit van CYP1A2 en CYP2C19 vermindert echter geleidelijk tijdens de zwangerschap met een onzeker effect op de werking van het geneesmiddel.
De activiteit van fase 2–enzymen, zoals de UGT’s, kan ook veranderen. Bekend is dat de activiteit van UGT1A4 tijdens de eerste twee trimesters van de zwangerschap stijgt met ca. 200% en tijdens het 3e trimester met 300%; hierdoor vermindert de werking van bv. lamotrigine met kans op convulsies. Een dosisverhoging kan dus nodig zijn. Na de bevalling zal de dosis dan weer verlaagd moeten worden.

De eliminatie van geneesmiddelen via de nieren verandert ook tijdens de zwangerschap. De doorbloeding van de nieren neemt met 50-80% toe. De glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) is tijdens het eerste trimester 50% hoger en stijgt verder tot de laatste week van de zwangerschap. Geneesmiddelen die voor hun eliminatie voornamelijk afhankelijk zijn van de GFR (bv. cefazoline en clindamycine) worden dan sneller geëlimineerd.
Veranderingen in het tubulaire transport (secretie en/of reabsorptie van het geneesmiddel) zijn moeilijk te voorspellen. Tijdens het 3e trimester is de klaring van lithium ca. 100% hoger en van digoxine (dat voor ca. 80% renaal wordt geëlimineerd) 20-30% hoger.

De invloed van het geneesmiddel op de vrucht

Tijdens de embryonale periode (eerste 10 weken van de zwangerschap, eerste trimester) is er nog geen sprake van een functionerende placenta. Dit is tevens de periode van de eerste aanleg van weefsels en organen. Geneesmiddelen kunnen de embryo dan bereiken door vrije diffusie via de extracellulaire vloeistof. Dit betekent dat alle geneesmiddelen die de extracellulaire vloeistof kunnen bereiken, ook de embryo bereiken en een nadelig effect kunnen hebben op de organogenese met vooral teratogene (morfologische) afwijkingen. Voorbeelden zijn skeletafwijkingen, gespleten gehemelte, spina bifida en cardiale malformatie. Ook is er meer kans op miskramen bij geneesmiddelgebruik tijdens het eerste trimester.

Daarna is de placenta voldoende ontwikkeld en wordt de embryo een foetus. Tijdens de foetale periode (vanaf maand 2 t/m 9) is voornamelijk sprake van groei in omvang en gewicht van de foetus en verdere rijping van de reeds aangelegde weefsels en organen. Indien geneesmiddelen de foetus bereiken in een voldoende hoge concentratie kunnen vooral farmacologische afwijkingen ontstaan bij de foetus en/of bij de neonaat en het opgroeiende kind (bv. hypoglykemie, bradycardie, schade aan de nieren, doofheid, beenmergdepressie, intra-uteriene groeivertraging) en/of functionele afwijkingen (bv. leerstoornissen, gedragstoornissen, psychomotorische afwijkingen).
De lever van de foetus bevat relatief veel minder metabole capaciteit. De beperkte mogelijkheid tot metabolisatie draagt waarschijnlijk niet bij aan de eliminatie van geneesmiddelen, maar zou wel voldoende kunnen zijn om lokaal een voldoende hoge concentratie aan toxische metabolieten te laten ontstaan. Verder kan het kind meer ontvankelijk worden voor schadelijke effecten bij genetische veranderingen in het cytochroom P450-enzymsysteem.
 
De passage van geneesmiddelen (en metabolieten) door de placenta heen, gebeurt voor zover bekend voornamelijk door passieve diffusie langs een concentratiegradiënt, van de moeder naar de foetus, maar ook van de foetus naar de moeder.
De bloedflow in de placenta neemt gedurende de zwangerschap fors toe: van ca. 50 ml/min na 10 weken tot ca. 600 ml/min na 9 maanden. Verder wordt de placenta gedurende de zwangerschap geleidelijk groter qua oppervlak (van ca. 3,4 m2 bij 28 weken naar ca. 12,6 m2 na 9 maanden) en dunner (van ca. 100 microm in de 2e maand naar ca. 4 microm na 9 maanden). Hierdoor neemt de kans op diffusie door de placenta heen toe, naarmate de zwangerschap vordert. De hoeveelheid geneesmiddel die diffundeert is verder afhankelijk van de concentratie van ongebonden geneesmiddel (vrije fractie) in het bloed van de moeder en van de foetus, de molecuulgrootte en de mate van lipofiliteit. Lipofiele geneesmiddelen met een molecuulgewicht < 500 Dalton passeren de placenta gemakkelijk. Grote moleculen zoals bv. heparines (3 kDa-15 kDa) kunnen de placenta niet passeren. De meeste geneesmiddelen zijn zwakke zuren of basen en zijn bij de fysiologische pH (7,4) voor een gedeelte geïoniseerd (dus hydrofiel). Hydrofiele moleculen passeren de placenta veel moeilijker.
Het is nog onduidelijk in hoeverre actief transport tegen een concentratiegradiënt in een rol speelt bij de passage van geneesmiddelen door de placenta heen. Er zijn verschillende transporters geïdentificeerd die een rol zouden kunnen spelen bij de actieve passage van geneesmiddelen: P-glycoproteïne (Pgp), ‘multidrug resistance protein’ 1, 2 en 3 (MRP 1, 2, 3), ‘breast cancer resistant protein’ (BCRP), serotonine transporter (SERT), norepinefrine transporter (NET), ‘organic cation transporter’ 3 (OCT3), ‘novel organic cation transporter’ (OCTN), monocarboxylaat transporters (MCT) en ‘sodium/multivitamin transporter” (SMVT). De transporters zijn doorgaans gevonden óf alleen in de apicale membraan (de zijde van de moeder)  óf alleen in de basale membraan (de zijde van de foetus). De expressie van de transporters wordt gereguleerd door o.a. progesteron, estrogeen en corticosteroïden en varieert tijdens de zwangerschap. Zo neemt bij een normale zwangerschap de expressie Pgp af aan het einde van de zwangerschap, waardoor meer geneesmiddelen de foetus kunnen bereiken. Ook een  pathologische zwangerschap (bv. pre-eclampsie, intra-uteriene groeivertraging, infectie) doet de expressie van transporters veranderen. Deze gegevens laten duidelijk zien dat het moeilijk voorspelbaar is of een geneesmiddel in het 2e en 3e trimester uiteindelijk in een voldoende hoge concentratie de foetus bereikt om daar een negatief effect uit te oefenen.

Het voorschrijven van geneesmiddelen bij zwangeren

Het gebruik van geneesmiddelen tijdens de zwangerschap is niet altijd te voorkómen, bijvoorbeeld als de vrouw reeds vóór de zwangerschap een chronische ziekte heeft zoals diabetes mellitus, epilepsie, hypertensie of lupus erythematodes. Men dient dan, indien mogelijk, de medicatie vooraf zó in te stellen of te veranderen, dat het foetale risico zo klein mogelijk is. Ook bij infecties is het vaak onvermijdelijk en soms extra noodzakelijk om antimicrobiële middelen voor te schrijven. Er moet echter een strikte indicatie bestaan. Soms brengt het ziektebeeld zelf meer gevaar voor de vrucht met zich mee dan de behandeling ervan met medicatie.
Voor het bepalen en beoordelen van mogelijke teratogene effecten van geneesmiddelen gaat men bij de registratie van geneesmiddelen voor een belangrijk deel uit van dierexperimenteel onderzoek. Dit vindt zijn weerslag in de SmPC-teksten (‘Summary of Product Characteristics’). Het grote probleem is echter dat de ervaringen in dierexperimenten niet altijd kunnen worden geëxtrapoleerd naar de mens. De huidige opvatting is dan ook dat een adequate inschatting òf het bij een bepaalde indicatie verantwoord is een bepaald geneesmiddel voor te schrijven, alleen kan worden gestoeld op voldoende klinische ervaring met het gebruik van dat middel tijdens zwangerschap bij de mens.

In Nederland is het Bijwerkingencentrum Lareb de aangewezen instantie die aan de hand van de wetenschappelijke literatuur en binnengekomen meldingen een afweging maakt of een bepaald geneesmiddel toegepast kan worden tijdens de zwangerschap en/of lactatie (Kenniscentrum: Teratologie Informatie Service (TIS)).
Wat de zwangerschap betreft brengen zij op hun website de geneesmiddelen, die in Nederland op de markt zijn, onder in 6 categorieën:

  • ruime ervaring, kan worden gebruikt
  •  farmacologisch effect, controle bij gebruik
  • farmacologisch effect, (tijdelijk) niet gebruiken
  • teratogeen effect, controle bij gebruik
  • teratogeen effect, (tijdelijk) niet gebruiken
  • onvoldoende ervaring, risico onbekend

Bij deze categorisering is uitgegaan van gebruik van het geneesmiddel in de aanbevolen doseringen bij de geregistreerde indicaties. Bij combinatiepreparaten is uitgegaan van de meest schadelijke stof. Verder zijn ziektebeelden die de conditie van de foetus beïnvloeden niet meegenomen in de classificatie.

In het Farmacotherapeutisch Kompas wordt in de Geneesmiddelteksten informatie opgenomen over het gebruik van het betreffende geneesmiddel tijdens de zwangerschap en lactatie. De basis voor de informatie zijn de SmPC-teksten van de fabrikanten en de informatie van Lareb.

Individueel advies

Voor individueel advies over het gebruik van een geneesmiddel bij een bepaalde patiënt
kan de voorschrijver altijd het Bijwerkingencentrum Lareb bellen: 073 - 64 69 702, op werkdagen van 9.00-17.00 uur. Ook kan de voorschrijver eigen ervaringen van geneesmiddelgebruik tijdens de zwangerschap van een patiënte melden bij het Lareb.  

Lactatie

Of een moeder tijdens geneesmiddelgebruik haar kind kan voeden hangt af van het feit of dat geneesmiddel wel of niet in voldoende mate overgaat in de moedermelk en of vervolgens het geneesmiddel bij de zuigeling een schadelijk effect kan bewerkstelligen.

Overgang in de moedermelk

De overgang van een geneesmiddel (of metaboliet) in de moedermelk gebeurt voornamelijk op basis van passieve diffusie. Er bestaat een goede correlatie tussen de plasmaconcentratie van vrij (ongebonden) geneesmiddel bij de moeder en de concentratie in de moedermelk. Een aantal factoren zijn hierbij van belang.

Lipofiliteit van het geneesmiddel. Geneesmiddelen kunnen alleen in ongeïoniseerde vorm overgaan in de moedermelk. De pH van het bloed van de moeder is 7,4 en van de melk 7,2, iets zuurder dus. Daarom gaan zwakke zuren (zoals peniciline) minder snel over in de moedermelk en zwakke basen (zoals codeïne en oxycodon) juist meer. Uitgesproken lipofiele geneesmiddelen (zoals citalopram) kunnen alleen in de moedermelk terecht komen via de secretie van vetdruppels in de moedermelk. Hoewel  het vetgehalte van de moedermelk varieert tijdens de fase van de borstvoeding/leeftijd van de zuigeling, lijkt dit niet van belang te zijn voor de keuze van het wel of niet toedienen van het geneesmiddel tijdens de lactatieperiode.

Molecuulgrootte van het geneesmiddel. De meeste geneesmiddelen kunnen met hun molecuulgrootte overgaan in de moedermelk. Alleen hele grote moleculen, zoals heparinen en insulinen, kunnen dit niet.

Farmacokinetische factoren. De plasmaconcentratie is relatief gezien lager bij een groot verdelingsvolume en/of een hoge eiwitbinding van het geneesmiddel.
Bij een relatief lange eliminatiehalfwaardetijd is er meer kans op een hogere concentratie van het geneesmiddel in de moedermelk tijdens de voeding. Bij korte eliminatiehalfwaardetijden daalt de plasmaspiegel sneller en kan het geneesmiddel terug diffunderen vanuit de melk naar het bloed van de moeder.
Verder kunnen genetische veranderingen in het cytochroom P450-enzymsysteem de metabolisering van geneesmiddelen beïnvloeden en bijvoorbeeld hoge plasmaspiegels van een geneesmiddel of metaboliet geven, waardoor de concentratie in de moedermelk onverwacht hoog kan zijn. Een voorbeeld hiervan is de hoge morfineconcentratie in de moedermelk, wanneer herhaalde doses codeïne gegeven worden aan mensen die snelle (‘ultra rapid’) metaboliseerders zijn van het CYP2D6-enzymsysteem. In het verleden zijn hierbij ernstige bijwerkingen bij de zuigeling gezien, ook met fataal verloop.

Het effect van het geneesmiddel (of de metabolieten) bij de zuigeling

Van belang zijn de hoeveelheid geneesmiddel (of metaboliet) die de zuigeling met de voeding binnen krijgt, de eigenschappen van het geneesmiddel, farmacokinetische factoren bij de zuigeling en de duur van de blootstelling aan het geneesmiddel.

Hoeveelheid geneesmiddel. Bij een zuigeling die volledig afhankelijk is van borstvoeding gaat men uit van 150 ml melk per kg lichaamsgewicht per dag. Oudere zuigelingen die ook al ander voedsel eten, krijgen dus minder melk binnen.
Indien de concentratie in de moedermelk bekend is, kan de absolute hoeveelheid geneesmiddel per voeding of per dag dat de zuigeling binnen krijgt, worden uitgerekend. Deze hoeveelheid kan zo mogelijk worden vergeleken met de hoeveelheid die een zuigeling als therapeutische dosis zou krijgen. Ook kan men de relatieve kinddosis uitrekenen. Dit is de verhouding tussen de geschatte dosis die het kind via de borstvoeding binnen krijgt en de dosis die de moeder krijgt, beide in bv. mg/kg/dag. Een relatieve kinddosis van < 10% wordt doorgaans veilig genoeg geacht. De meeste geneesmiddelen vallen in deze categorie. Een voorbeeld dat hier boven ligt is lithium.

De eigenschappen van het geneesmiddel (en/of metaboliet). Het is de vraag of het geneesmiddel lokaal in het maag-darmkanaal een schadelijk effect kan hebben en/of het in voldoende mate geabsorbeerd wordt voor een schadelijk systemisch effect.
Van invloed op het drinken zelf is wanneer de melk een nare smaak krijgt (zoals bij metronidazol) of als misselijkheid/braken optreedt. Verder kan bij sommige antibiotica een verstoring van de darmflora optreden met diarree als gevolg.
Voor een eventueel systemisch effect zijn vooral ook farmacokinetische factoren bij de zuigeling van belang. Verder kan een systemisch effect van centraal werkende geneesmiddelen bij zuigelingen veel sterker tot expressie komen dan bij volwassenen omdat de bloed-hersenbarrière nog niet optimaal functioneert.

Farmacokinetische factoren bij de zuigeling. Hiervan zijn voor een schadelijk systemisch effect vooral van belang: de absorptie vanuit het maag-darmkanaal, de mogelijkheid tot metabolisering en de eliminatiehalfwaardetijd.
Geneesmiddelen die chemisch niet stabiel zijn in het zure milieu van de maag (zoals omeprazol) of die oraal niet of nauwelijks  geabsorbeerd worden (zoals gentamicine) in het maag-darmkanaal van de zuigeling zullen geen systemische werking uitoefenen. Wel kunnen naar verhouding grotere moleculen makkelijker geabsorbeerd worden dan bij oudere kinderen en volwassenen.
De capaciteit van het metabolisme is kleiner en de eliminatie van geneesmiddelen en metabolieten is bij zuigelingen veel lager dan bij volwassenen, waardoor langdurige toediening van kleine hoeveelheden toch schadelijk kan worden door cumulatie. Het metabolisme in de lever komt pas na enkele weken op het niveau van een volwassene en de klaring via de nieren pas na 2-5 maanden. Bij prematuren duurt dit nog langer.

Geneesmiddelen met een invloed op de lactatie zelf

Sleutelhormonen bij de lactatie zijn prolactine en oxytocine. Prolactine is verantwoordelijk voor de melkproductie, terwijl oxytocine verantwoordelijk is voor de melkuitstoot.
Door de relatie tussen dopamine en PIF (= prolactine-inhibiting factor) stimuleren dopamine-antagonisten (zoals metoclopramide en domperidon) de prolactine-afgifte en bevorderen zo vooral bij het begin van de borstvoeding de melkproductie. Dopamine-agonisten (zoals bromocriptine) remmen daarentegen juist de melkproductie. Ook oestrogenen, amfetamine en diuretica kunnen de lactatie onderdrukken, waarbij oestrogenen ook de samenstelling van de melk kunnen veranderen. Ten slotte kan ook de melkuitstoot of toeschietreflex door oxytocine worden beïnvloed. De afgifte hiervan wordt gestimuleerd door de parasympathicus en geremd door de sympathicus. Ook ethanol en opioïden kunnen de melkuitstoot verminderen via remming van het effect van oxytocine.

Het voorschrijven van geneesmiddelen tijdens de lactatieperiode

Tot nu toe lijken de bijwerkingen van geneesmiddelen, die de zuigeling met de borstvoeding binnen krijgt, mee te vallen. Desalniettemin zijn er categorieën geneesmiddelen waarmee men voorzichtig moet zijn. Voorbeelden zijn opioïden, centraal werkende geneesmiddelen (zoals lithium, anti-epileptica, antidepressiva, antipsychotica, middelen tegen ADHD), anaesthetica, bèta-blokkers, immunomodulantia, cytotoxische geneesmiddelen en radio-isotopen.

In Nederland is het Bijwerkingencentrum Lareb de aangewezen instantie die aan de hand van de wetenschappelijke literatuur en binnengekomen meldingen een afweging maakt of een bepaald geneesmiddel toegepast kan worden tijdens de zwangerschap en/of lactatie (Kenniscentrum: Teratologie Informatie Service (TIS)).
Wat de lactatie betreft brengen zij op hun website de geneesmiddelen, die in Nederland op de markt zijn, onder in 5 categorieën:

  • meest veilig, geneesmiddelgebruik handhaven
  • waarschijnlijk veilig
  • risico onbekend, een uitspraak is niet mogelijk
  • mogelijk risico, weeg de noodzaak van het geneesmiddelgebruik af tegen het mogelijke risico voor de zuigeling
  • risico, geneesmiddelgebruik stoppen

Bij deze categorisering is uitgegaan van een gezonde à terme zuigeling van 0-2 maanden en bij de moeder van monotherapie in de aanbevolen dosering. Bij de categorisering is uitgegaan van wetenschappelijke literatuur, meldingen, en van theoretische risico’s bij de zuigeling.

Indien men besluit medicatie bij de moeder voor te schrijven, dan zijn de volgende praktische tips van belang:

  • schrijf indien mogelijk een lokale therapie voor in plaats van een systemische, omdat de bloedspiegel bij de moeder dan heel laag is;
  • kies bij een systemische therapie zo mogelijk voor een geneesmiddel met een korte eliminatiehalfwaardetijd;
  • schrijf bij een systemische therapie de laagst effectieve dosis voor en gedurende een zo kort mogelijke tijd;
  • laat de moeder bij een systemische therapie een dosis innemen direct ná een voeding, zodat op het moment van voeden de concentratie in de moedermelk op zijn laagst is (kan alleen bij geneesmiddelen met een relatief korte eliminatiehalfwaardetijd)
  • hou bij de keuze van het geneesmiddel verder rekening met de leeftijd en de conditie/gezondheid van de zuigeling en of de zuigeling geheel of maar gedeeltelijk afhankelijk is van borstvoeding.

In het Farmacotherapeutisch Kompas wordt in de Geneesmiddelteksten informatie opgenomen over het gebruik van het betreffende geneesmiddel tijdens de zwangerschap en lactatie. De basis voor de informatie zijn de SmPC-teksten ('Summary of Product Characteristics') van de fabrikanten en de informatie van Lareb.

Individueel advies

Voor individueel advies over het gebruik van een geneesmiddel bij een bepaalde patiënt kan de voorschrijver altijd het Bijwerkingencentrum Lareb bellen: 073 - 64 69 702, op werkdagen van 9.00-17.00 uur. De algemene website van Bijwerkingencentrum Lareb is: lareb.nl.

Aanbevolen literatuur

  • Berlin CM Jr, Van den Anker JN. Safety during breastfeeding: Drugs, foods, environmental chemicals, and maternal infections. Semin Fetal Neonatal Med 2013; 18: 13-8
  • Feghali M, Venkataramanan R, Caritis S. Pharmacokinetics of drugs in pregnancy. Semin Perinatol 2015; 39(7): 512-19
  • Hotham N, Hotham E. Drugs in breastfeeding. Australian prescriber 2015; 38: 156-60
  • Lareb/Teratologie Informatie Service. Geneesmiddelen, zwangerschap en borstvoeding. Praktisch naslagwerk voor zorgverleners. 6e ed. Stichting Health Base. ’s Hertogenbosch, 2014.
  • Syme MR, Paxton JW, Keelan JA. Drug transfer and metabolism by the human placenta. Clin Pharmacokinet 2004;43:487-514.
  • Thomas SHL and Yates LM. Prescribing without evidence – pregnancy. Br J Clin Pharmacol 2012; 74: 691-7
  • Zhao Y, Hebert MF, Venkataramanan R. Basic obstetric pharmacology. Seminars in perinatology 2014; 38 (8): 475-86