Zwangerschap
Inleiding
Bij geneesmiddelgebruik tijdens de zwangerschap kunnen de volgende aspecten van belang zijn:
- verandering van de farmacokinetiek van het geneesmiddel door de zwangerschap (werking, bijwerkingen en toxiciteit);
- de invloed van het geneesmiddel op de vrucht.
Verandering van de farmacokinetiek van het geneesmiddel door de zwangerschap
De fysiologische veranderingen tijdens de zwangerschap kunnen invloed hebben op de farmacokinetische eigenschappen van geneesmiddelen. Dit kan leiden tot onder- of overdosering.
De absorptie van het geneesmiddel vanuit het maag-darmkanaal kan veranderen door misselijkheid/braken tijdens de zwangerschap en door een verminderde motiliteit en een verhoogde doorbloeding van het maag-darmkanaal. Verder kan de pH in de maag stijgen door het veelvuldig gebruik van antacida, H2-receptorantagonisten of protonpompremmers tegen het zuurbranden tijdens de zwangerschap. Al deze veranderingen lijken echter een minimale invloed te hebben op de biologische beschikbaarheid en werking van de meeste oraal toegediende geneesmiddelen. Een uitzondering is de meer ernstige vorm van misselijkheid/braken tijdens de zwangerschap.
Er is géén informatie over de eventuele veranderingen in de geneesmiddelabsorptie via andere toedieningswegen zoals de i.m.- of s.c.-toediening.
Tijdens de zwangerschap neemt het verdelingsvolume geleidelijk toe: het plasmavolume tot ca. 42%, het totale lichaamswater (TBF) tot ca. 21% en het extracellulaire volume eveneens tot ca. 21%. Door deze toenamen neemt het schijnbare verdelingsvolume van hydrofiele geneesmiddelen toe met als gevolg een daling van de plasmaconcentratie van deze geneesmiddelen. Wees daarom alert bij hydrofiele geneesmiddelen met een smalle therapeutische breedte. Tijdens de zwangerschap neemt ook het vetweefsel toe, met ca. 7%. Theoretisch neemt hiermee ook het schijnbare verdelingsvolume van lipofiele geneesmiddelen toe. Hierover zijn echter geen gegevens beschikbaar.
Tijdens de zwangerschap kan de eiwitbinding afnemen door verlaging van de concentratie van zowel albumine (met ca. 20–30%) als alfa-1-glycoproteïne. Bij geneesmiddelen met een klein verdelingsvolume en een te verzadigen enzymsysteem voor de eliminatie kan de plasmaconcentratie van ongebonden geneesmiddel stijgen. Bij geneesmiddelen met een smalle therapeutische breedte kan dit resulteren in meer bijwerkingen. Voorbeelden hiervan zijn fenytoïne en tacrolimus. Doseer in dergelijke gevallen indien mogelijk op de plasmaspiegel van het vrije geneesmiddel.
Het metabolisme van geneesmiddelen vindt voornamelijk plaats in het maag-darmkanaal (CYP3A4, vooral bij orale toediening) en in de lever. Doordat tijdens de zwangerschap de circulatie in omvang toeneemt, neemt ook de 'cardiac output' (het hartminuutvolume) toe met als gevolg een toename in de doorbloeding van de lever en het maag-darmkanaal. Hierdoor is er meer kans op een toename in de metabole omzetting. Daarnaast neemt de activiteit van het CYP3A4-enzymsysteem gedurende de zwangerschap toe met 50–100%, van CYP2D6 met ca. 50% en CYP2C9 met ca. 20%. Dit heeft tot gevolg dat geneesmiddelen met een relatief smalle therapeutische breedte en die voor een substantieel gedeelte voornamelijk worden omgezet door bv. CYP3A4, kunnen worden ondergedoseerd of in geval van een pro-drug, overgedoseerd. De activiteit van CYP1A2 en CYP2C19 vermindert echter geleidelijk tijdens de zwangerschap met een onzeker effect op de werking van het geneesmiddel.
De activiteit van fase 2–enzymen, zoals de UGT’s, kan ook veranderen. Bekend is dat de activiteit van UGT1A4 tijdens de eerste twee trimesters van de zwangerschap stijgt met ca. 200% en tijdens het 3e trimester met 300%; hierdoor vermindert de werking van bv. lamotrigine met kans op convulsies. Een dosisverhoging kan dus nodig zijn. Na de bevalling zal de dosis dan weer verlaagd moeten worden.
De eliminatie van geneesmiddelen via de nieren verandert ook tijdens de zwangerschap. De doorbloeding van de nieren neemt met 50–80% toe. De glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) is tijdens het eerste trimester 50% hoger en stijgt verder tot de laatste week van de zwangerschap. Geneesmiddelen die voor hun eliminatie voornamelijk afhankelijk zijn van de GFR (bv. cefazoline en clindamycine) worden dan sneller geëlimineerd.
Veranderingen in het tubulaire transport (secretie en/of reabsorptie van het geneesmiddel) zijn moeilijk te voorspellen. Tijdens het 3e trimester is de klaring van lithium ca. 100% hoger en van digoxine (dat voor ca. 80% renaal wordt geëlimineerd) 20–30% hoger.
De invloed van het geneesmiddel op de vrucht
Tijdens de embryonale periode (eerste 10 weken van de zwangerschap, 1e trimester) is er nog geen sprake van een functionerende placenta. Dit is tevens de periode van de eerste aanleg van weefsels en organen. Geneesmiddelen kunnen de embryo dan bereiken door vrije diffusie via de extracellulaire vloeistof. Dit betekent dat alle geneesmiddelen die de extracellulaire vloeistof kunnen bereiken, ook de embryo bereiken en een nadelig effect kunnen hebben op de organogenese met vooral teratogene (morfologische) afwijkingen. Voorbeelden zijn skeletafwijkingen, gespleten gehemelte, spina bifida en cardiale malformatie. Ook is er meer kans op miskramen bij geneesmiddelgebruik tijdens het 1e trimester.
Daarna is de placenta voldoende ontwikkeld en wordt de embryo een foetus. Tijdens de foetale periode (vanaf maand 2 t/m 9) is voornamelijk sprake van groei in omvang en gewicht van de foetus en verdere rijping van de reeds aangelegde weefsels en organen. Indien geneesmiddelen de foetus bereiken in een voldoende hoge concentratie kunnen vooral farmacologische afwijkingen ontstaan bij de foetus en/of bij de neonaat en het opgroeiende kind (bv. hypoglykemie, bradycardie, schade aan de nieren, doofheid, beenmergdepressie, intra-uteriene groeivertraging) en/of functionele afwijkingen (bv. leerstoornissen, gedragstoornissen, psychomotorische afwijkingen).
De lever van de foetus bevat relatief veel minder metabole capaciteit. De beperkte mogelijkheid tot metabolisatie draagt waarschijnlijk niet bij aan de eliminatie van geneesmiddelen, maar zou wel voldoende kunnen zijn om lokaal een voldoende hoge concentratie aan toxische metabolieten te laten ontstaan. Verder kan het kind meer ontvankelijk worden voor schadelijke effecten bij genetische veranderingen in het cytochroom P450-enzymsysteem.
De passage van geneesmiddelen (en metabolieten) door de placenta heen, gebeurt voor zover bekend voornamelijk door passieve diffusie langs een concentratiegradiënt, van de moeder naar de foetus, maar ook van de foetus naar de moeder.
De bloedflow in de placenta neemt gedurende de zwangerschap fors toe: van ca. 50 ml/min na 10 weken tot ca. 600 ml/min na 9 maanden. Verder wordt de placenta gedurende de zwangerschap geleidelijk groter qua oppervlak (van ca. 3,4 m2 bij 28 weken naar ca. 12,6 m2 na 9 maanden) en dunner (van ca. 100 microm in de 2e maand naar ca. 4 microm na 9 maanden). Hierdoor neemt de kans op diffusie door de placenta heen toe, naarmate de zwangerschap vordert. De hoeveelheid geneesmiddel die diffundeert is verder afhankelijk van de concentratie van ongebonden geneesmiddel (vrije fractie) in het bloed van de moeder en van de foetus, de molecuulgrootte en de mate van lipofiliteit. Lipofiele geneesmiddelen met een molecuulgewicht < 500 Dalton passeren de placenta gemakkelijk. Grote moleculen zoals bv. heparines (3 kDa-15 kDa) kunnen de placenta niet passeren. De meeste geneesmiddelen zijn zwakke zuren of basen en zijn bij de fysiologische pH (7,4) voor een gedeelte geïoniseerd (dus hydrofiel). Hydrofiele moleculen passeren de placenta veel moeilijker.
Het is nog onduidelijk in hoeverre actief transport tegen een concentratiegradiënt in een rol speelt bij de passage van geneesmiddelen door de placenta heen. Er zijn verschillende transporters geïdentificeerd die een rol zouden kunnen spelen bij de actieve passage van geneesmiddelen: P-glycoproteïne (Pgp), ‘multidrug resistance protein’ 1, 2 en 3 (MRP 1, 2, 3), ‘breast cancer resistant protein’ (BCRP), serotonine transporter (SERT), norepinefrine transporter (NET), ‘organic cation transporter’ 3 (OCT3), ‘novel organic cation transporter’ (OCTN), monocarboxylaat transporters (MCT) en ‘sodium/multivitamin transporter” (SMVT). De transporters zijn doorgaans gevonden óf alleen in de apicale membraan (de zijde van de moeder) óf alleen in de basale membraan (de zijde van de foetus). De expressie van de transporters wordt gereguleerd door o.a. progesteron, estrogeen en corticosteroïden en varieert tijdens de zwangerschap. Zo neemt bij een normale zwangerschap de expressie Pgp af aan het einde van de zwangerschap, waardoor meer geneesmiddelen de foetus kunnen bereiken. Ook een pathologische zwangerschap (bv. pre-eclampsie, intra-uteriene groeivertraging, infectie) doet de expressie van transporters veranderen. Deze gegevens laten duidelijk zien dat het moeilijk voorspelbaar is of een geneesmiddel in het 2e en 3e trimester uiteindelijk in een voldoende hoge concentratie de foetus bereikt om daar een negatief effect uit te oefenen.
Het voorschrijven van geneesmiddelen bij zwangeren
Het gebruik van geneesmiddelen tijdens de zwangerschap is niet altijd te voorkómen, bijvoorbeeld als de vrouw reeds vóór de zwangerschap een chronische ziekte heeft zoals diabetes mellitus, epilepsie, hypertensie of lupus erythematodes. Men dient dan, indien mogelijk, de medicatie vooraf zó in te stellen of te veranderen, dat het foetale risico zo klein mogelijk is. Ook bij infecties is het vaak onvermijdelijk en soms extra noodzakelijk om antimicrobiële middelen voor te schrijven. Er moet echter een strikte indicatie bestaan. Soms brengt het ziektebeeld zelf meer gevaar voor de vrucht met zich mee dan de behandeling ervan met medicatie.
Voor het bepalen en beoordelen van mogelijke teratogene effecten van geneesmiddelen gaat men bij de registratie van geneesmiddelen voor een belangrijk deel uit van dierexperimenteel onderzoek. Dit vindt zijn weerslag in de SmPC-teksten (‘Summary of Product Characteristics’). Het grote probleem is echter dat de ervaringen in dierexperimenten niet altijd kunnen worden geëxtrapoleerd naar de mens. De huidige opvatting is dan ook dat een adequate inschatting òf het bij een bepaalde indicatie verantwoord is een bepaald geneesmiddel voor te schrijven, alleen kan worden gestoeld op voldoende klinische ervaring met het gebruik van dat middel tijdens zwangerschap bij de mens.
In Nederland is het kenniscentrum Moeders van Morgen, onderdeel van Bijwerkingencentrum Lareb, de aangewezen instantie die aan de hand van de wetenschappelijke literatuur en binnengekomen meldingen een afweging maakt of een bepaald geneesmiddel toegepast kan worden tijdens de zwangerschap en/of lactatie.
Wat de zwangerschap betreft brengen zij op hun website de geneesmiddelen, die in Nederland op de markt zijn, onder in 5 categorieën. In onderstaande tabel worden de verschillende categorieën toegelicht.
Tabel 1: Risico-indeling geneesmiddelen bij zwangerschap
Meest veilig | Dit geneesmiddel is - binnen de geneesmiddelgroep - de veiligste keuze voor gebruik tijdens de zwangerschap. Er is, in onderzoek of in de praktijk, geen verhoogd risico gevonden op aangeboren afwijkingen of andere nadelige effecten op de zwangerschap. |
Waarschijnlijk veilig | Dit geneesmiddel kan gebruikt worden tijdens de zwangerschap. Indien beschikbaar, heeft een geneesmiddel uit de categorie ‘Meest veilig’ echter de voorkeur. Bijvoorbeeld omdat er meer onderzoek is gedaan naar dat middel. |
Risico onbekend | Over gebruik van dit geneesmiddel tijdens de zwangerschap is geen of onvoldoende informatie beschikbaar. Het is niet mogelijk om een uitspraak te doen over de veiligheid. Kies bij voorkeur voor een middel waarvan meer bekend is over de veiligheid. |
Mogelijk risico | Dit geneesmiddel kan mogelijk nadelige effecten hebben op de zwangerschap of het ongeboren kind. Weeg de mogelijke nadelige effecten af tegen het belang van behandeling van de moeder. Overweeg of een veiliger middel gebruikt kan worden of voer extra controles uit. |
Risico op aangeboren afwijkingen | Dit geneesmiddel geeft een verhoogd risico op aangeboren afwijkingen of andere blijvende schade. Gebruik dit middel alleen in uitzonderingsgevallen (met extra controles). Kies zo mogelijk voor een veiliger middel of staak - tijdelijk - de behandeling. |
Bij deze categorisering is uitgegaan van gebruik van het geneesmiddel in de aanbevolen doseringen bij de geregistreerde indicaties. Bij combinatiepreparaten is uitgegaan van de meest schadelijke stof. Verder zijn ziektebeelden die de conditie van de foetus en/of neonaat beïnvloeden niet meegenomen in de classificatie.
In het Farmacotherapeutisch Kompas wordt in de Geneesmiddelteksten informatie opgenomen over het gebruik van het betreffende geneesmiddel tijdens de zwangerschap en lactatie. De basis voor de informatie zijn de SmPC-teksten van de fabrikanten en de informatie op de online kennisbank van Lareb.
Individueel advies
Voor een individuele risico-inschatting of overleg over het gebruik van een geneesmiddel bij een bepaalde patiënt kan de voorschrijver telefonisch contact op nemen met de telefoonservice van Moeders van Morgen (073 - 64 69 702). Ook kan de voorschrijver eigen ervaringen van geneesmiddelgebruik tijdens de zwangerschap van een patiënte melden bij Moeders van Morgen.