entecavir

Samenstelling

Advies

Actieve immunisatie van risicogroepen tegen hepatitis B, met een hepatitis B-vaccin gebeurt in Nederland via preventieprogramma’s en naar aanleiding van risicocontacten. Soms, bv. wanneer een directe bescherming is gewenst, is passieve immunisatie met hepatitis B-immunoglobuline geïndiceerd, meestal gecombineerd met of gevolgd door actieve immunisatie. De behandeling van chronische hepatitis B bestaat uit entecavir of tenofovirdisoproxil of –alafenamide of, in selecte gevallen, peginterferon α.

Indicaties

• Behandeling van nucleoside-naïeve* volwassenen met chronische hepatitis B met:
• • gecompenseerde leverziekte met tekenen van actieve virale replicatie, aanhoudend verhoogde spiegels van alanine-aminotransferase (ALAT) en histologische tekenen van actieve leverontsteking en/of fibrose;
  • gedecompenseerde leverziekte.

*Uitzondering: nucleoside-naïeve volwassenen mogen wél al lamivudine hebben gebruikt.

• Behandeling van nucleoside-naïeve kinderen vanaf 2 jaar (≥ 33 kg) met chronische hepatitis B met gecompenseerde leverziekte met tekenen van actieve virale replicatie, aanhoudend verhoogde ALAT-spiegels en histologische tekenen van actieve matig-ernstige tot ernstige leverontsteking en/of fibrose. Zie voor wat betreft de keuze om de behandeling te starten bij kinderen ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.

Gerelateerde informatie

• hepatitis B

Doseringen

Het combineren van entecavir met een tweede antiviraal middel – zonder kruisresistentie tegen lamivudine of entecavir – heeft de voorkeur boven monotherapie in geval van aanwezigheid van lamivudine resistentie (LVDr) mutaties. Virologische doorbraak kan, in geval van gedecompenseerde leverziekte, gepaard gaan met ernstige complicaties van de onderliggende leverziekte.

Verminderde nierfunctie

Volwassenen

• Nucleoside-naïeve patiënten:
  • bij een creatinineklaring 30–49 ml/min: 0,5 mg elke 48 uur;
  • bij een creatinineklaring 10–29 ml/min: 0,5 mg elke 72 uur;
  • bij een creatinineklaring < 10 ml/min, hemodialyse of CAPD: 0,5 mg elke 5–7 dagen, waarbij entecavir na voltooiing van de hemodialysesessie in wordt genomen;

• Bij onvoldoende reactie op lamivudine óf bij gedecompenseerde leverziekte:
  • bij een creatinineklaring 30–49 ml/min: 0,5 mg 1×/dag;
  • bij een creatinineklaring 10–29 ml/min: 0,5 mg elke 48 uur;
  • bij een creatinineklaring < 10 ml/min, hemodialyse of CAPD: 0,5 mg elke 72 uur; ná voltooiing van de hemodialyse innemen;
• Algemeen: Controleer de virologische respons nauwkeurig, omdat de veiligheid en effectiviteit van de behandeling met aangepaste toedieningsintervallen bij een verminderde nierfunctie niet klinisch onderzocht zijn.
• Kinderen: De farmacokinetiek bij kinderen met een nierfunctiestoornis is niet onderzocht, daarnaast is dosisaanpassing niet mogelijk, omdat de toedieningsvorm hiervoor (een drank) in Nederland niet in de handel is. Deze doseringsadviezen zijn dan ook niet opgenomen.

Verminderde leverfunctie: Geen dosisaanpassing nodig. De farmacokinetiek bij kinderen met een leverfunctiestoornis is niet onderzocht

Behandelduur

• Voor zowel volwassen als kinderen geldt dat de optimale behandelduur niet bekend is.
• Bij HBeAg-positieve patiënten wordt aanbevolen de behandeling voort te zetten tot 12 maanden nadat HBe-seroconversie (verlies van HBeAg en HBV-DNA en detectie van anti-HBe in 2 opeenvolgende serummonsters, waar 3–6 mnd. tussen zit) óf HBs-seroconversie optreedt óf totdat verminderde werkzaamheid wordt geconstateerd.
• Bij HBeAg-negatieve patiënten wordt aanbevolen de behandeling voort te zetten totdat HBs-seroconversie optreedt óf tot verminderde werkzaamheid wordt geconstateerd.

Bijwerkingen

Vaak (1-10%): hoofdpijn (9%), duizeligheid, slaapstoornissen, vermoeidheid. Misselijkheid, braken, dyspepsie, diarree. Verhoogde transaminasen. Afname bicarbonaat (bij gedecompenseerde leverziekte, bij ca. 2%).

Soms (0,1-1%): huiduitslag, alopecia.

Zelden (0,01-0,1%): anafylactoïde reactie.

Verder zijn gemeld: andere afwijkende laboratoriumwaarden zoals verhoogde amylase- en lipasespiegels, verhoogd totaal bilirubinegehalte, verlaagde albuminespiegel en trombocytopenie. Exacerbaties van hepatitis tijdens de therapie zijn gemeld. Hierbij zijn verhoogde ALAT-spiegels waargenomen, samenhangend met een daling van de 'viral load'. Acute exacerbaties zijn ook gemeld bij patiënten bij wie entecavir is gestaakt. Lactaatacidose is gemeld, vaak geassocieerd met leverdecompensatie, en mede veroorzaakt door andere ernstige aandoeningen en blootstelling aan andere geneesmiddelen.

Bij kinderen is neutropenie een zeer vaak voorkomende bijwerking, verder komt het bijwerkingenprofiel bij hen overeen met dat van volwassenen.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Interacties

De plasmaconcentraties kunnen toenemen bij gelijktijdig gebruik van entecavir en geneesmiddelen die de nierfunctie remmen of worden uitgescheiden via actieve tubulaire secretie. Met uitzondering van lamivudine en tenofovirdisoproxil (geen interactie) is het effect van gelijktijdige toediening van geneesmiddelen die via de nieren worden uitgescheiden niet geëvalueerd; controleer bij combinatie van dergelijke geneesmiddelen op bijwerkingen.

Ciclosporine en tacrolimus kunnen na een levertransplantatie de blootstelling aan entecavir ca. 2× doen stijgen; controleer zowel de nierfunctie vóór en tijdens de behandeling als ook op bijwerkingen.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren schadelijk gebleken bij zeer hoge doses (misvormingen wervelkolom, staart, verminderde ossificatie, extra ribben en wervels).

Advies: Gebruik ontraden.

Overige: Er zijn geen gegevens over het effect van entecavir op de overdracht van HBV van moeder op de pasgeborene. Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende de therapie.

• Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Ja, bij dieren. Nadelige effecten voor de zuigeling kunnen niet worden uitgesloten.

Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel óf het geven van borstvoeding ontraden.

• Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Waarschuwingen en voorzorgen

Voor een beoordeling van de effectiviteit van entecavir bij bepaalde mutaties in het HBV zie het kopje antivirale activiteit in rubriek 5.1 van de officiële productinformatie CBG/EMA via 'Zie ook'.

Bij kinderen is een lagere virologische respons (gedefinieerd als streefwaarde voor HBV DNA: < 50 IE/ml) waargenomen bij een baseline HBV-DNA ≥ 8,0 log₁₀ IE/ml. Weeg de voordelen van langdurige virologische suppressie bij dergelijke patiënten af tegen het risico van langdurige (zelfs levenslange) behandeling, zoals het ontstaan van een resistent hepatitis B-virus en het effect daarvan op toekomstige behandelmogelijkheden.

Al bestaande lamivudine-resistente HBV wordt in verband gebracht met een verhoogd risico op latere resistentie tegen entecavir. Bij een gedecompenseerde leverziekte kan virologische doorbraak leiden tot ernstige klinische complicaties van de onderliggende leverziekte; in dat geval de therapie aanpassen volgens de richtlijn (zie link in rubriek Advies). Controleer de virologische respons regelmatig en voer geschikte resistentietesten uit. Na een behandeling van 24 weken en bij patiënten met een suboptimale respons een andere behandeling overwegen.

Bij patiënten met gedecompenseerde leverziekte, met name bij patiënten met een Child-Pughscore van 10–15, zijn vaker ernstige leverbijwerkingen waargenomen (zoals lactaatacidose en het hepatorenaal syndroom), vergeleken met gecompenseerde leverziekte. Controleer bij deze patiënten tijdens de behandeling, en wanneer van toepassing tot 6 maanden na staken ervan, regelmatig de lever- en nierfunctie én controleer op de parameters die bij hepatitis B geassocieerd worden met een antivirale respons.

Het risico van lactaatacidose, soms met fatale afloop, kan niet worden uitgesloten, vanwege een verwante structuur met nucleoside-analoga. Dit is niet gemeld in fase II onderzoek. Staak het gebruik bij snel stijgende aminotransferase-spiegels, progressieve hepatomegalie of metabole-/lactaatacidose van onbekende oorzaak. Ernstige gevallen zijn in verband gebracht met hogere serum-lactaatspiegels, pancreatitis, hepatische steatose, lever- of nierfalen. Wees voorzichtig met nucleotide-analoga bij elke patiënt met hepatomegalie, hepatitis of andere risicofactoren voor leverziekte, in het bijzonder bij obese vrouwen, door ze nauwlettend te controleren.

Bij chronische hepatitis B kunnen spontane exacerbaties optreden gekenmerkt door kortstondige verhogingen van serum-ALAT van > 10× de ULN ('upper limit of normal') of > 2× de uitgangswaarde, terwijl de serum-HBV DNA-spiegels dalen. Tijdens de therapie met entecavir is dit na gemiddeld 4–5 weken waargenomen. Bij gecompenseerde leverziekte gaan deze verhogingen van het serum-ALAT in het algemeen niet gepaard met stijging van het serumbilirubine of leverdecompensatie. Bij gevorderde leverziekte of cirrose is er mogelijk meer kans op leverdecompensatie; controleer een dergelijke patiënt nauwlettend.

Bij sommige patiënten met chronische hepatitis B, kan na staken van de therapie (mediane duur: na 23–24 weken) een acute exacerbatie van hepatitis (> 10× ULN of > 2× referentie [laagste uitgangswaarde of laatste gemeten waarde na de laatste dosis]) optreden, met in sommige gevallen een fatale afloop. Exacerbaties na staken gaan meestal gepaard met een verhoogd HBV-DNA, en lijken vaak zelflimiterend te zijn. Als het gebruik van entecavir moet worden gestaakt, de patiënt gedurende ten minste 6 maanden nauwlettend volgen.

Onderzoeksgegevens: Er zijn geen gegevens beschikbaar over de werkzaamheid van entecavir bij een gelijktijdige infectie met hepatitis C of D en bij HBeAg-negatieve patiënten die gelijktijdig zijn geïnfecteerd met HIV. Entecavir niet gebruiken bij patiënten met een HIV/HBV-co-infectie die geen cART krijgen, vanwege resistentie-ontwikkeling van het HIV. Er is een beperkte hoeveelheid gegevens beschikbaar over patiënten met een HIV-co-infectie met een aantal CD4-cellen van < 200 cellen/mm³.

Eigenschappen

Nucleoside analogon van guanosine met activiteit tegen HBV-polymerase. Entecavir wordt intracellulair efficiënt gefosforyleerd tot de actieve trifosfaatvorm (TP). Entecavir-TP remt 3 functionele activiteiten van het virale polymerase:

1. priming van het HBV-polymerase;
2. reverse-transcriptie van de negatieve streng DNA van het pregenome messenger-RNA (mRNA);
3. synthese van de positieve DNA-streng.

Kinetische gegevens

Groepsinformatie

entecavir hoort bij de groep HBV-nucleoside-reversetranscriptaseremmers.

• tenofoviralafenamide (J05AF13) Vergelijk

Kosten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• HBV-nucleoside-reversetranscriptaseremmers

Indicaties

• hepatitis B

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• GIPdatabank
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten
• Kinderformularium (NKFK)