Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Dimethylfumaraat Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Capsule, maagsapresistent
- Sterkte
- 120 mg, 240 mg
Tecfidera Biogen Netherlands
- Toedieningsvorm
- Capsule, maagsapresistent
- Sterkte
- 120 mg, 240 mg
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Als acute aanvalsbehandeling bij een aanval/relaps van multiple sclerose kan een stootkuur met methylprednisolon worden overwogen.
(Peg)interferon β, glatirameer, ozanimod, ponesimod, teriflunomide en dimethylfumaraat (of diroximelfumaraat) zijn eerstelijns ziektemodificerende middelen (DMD’s, disease modifying drugs) voor de onderhoudsbehandeling van ambulante patiënten (EDSS 0–5) met ‘relapsing’ multiple sclerose (RMS). Ze verminderen de frequentie van de exacerbaties, nieuwe laesies gezien bij beeldvormend onderzoek en hebben mogelijk een gunstig effect op de ziekteprogressie. Over de effecten op de lange termijn is onvoldoende bekend.
Alemtuzumab, cladribine, fingolimod, natalizumab, ocrelizumab en ofatumumab zijn tweedelijns DMD’s bij relapsing multiple sclerose (RMS). Ze zijn over het algemeen werkzamer dan de eerstelijnsmiddelen. De toepassing is echter risicovoller.
Indicaties
- Volwassenen en kinderen ≥ 13 jaar met 'relapsing remitting' multiple sclerose (RRMS).
Gerelateerde informatie
Doseringen
Vooraf aan de behandeling moet er een uitgangs-MRI-scan (< 3 mnd. oud) beschikbaar zijn. Bepaal vóór begin van de behandeling het complete bloedbeeld (inclusief lymfocyten), nierfunctie en leverfunctie (bv. ALAT en ASAT) en totaal bilirubine; zie voor meer informatie over controle en maatregelen bij afwijkingen de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.
'Relapsing remitting' multiple sclerose
Volwassenen en kinderen ≥ 13 jaar
begindosering 120 mg 2×/dag; na 7 dagen verhogen tot de aanbevolen onderhoudsdosis van 240 mg 2×/dag. Door een tijdelijke verlaging van de dosis tot 120 mg 2×/dag kan het optreden van blozen en maag-darmbijwerkingen verminderen; vervolgens binnen 1 maand de aanbevolen onderhoudsdosis van 240 mg 2×/dag hervatten.
Vergeten dosis: Bij overslaan van een dosis geen dubbele dosis innemen. De overgeslagen dosis alleen inhalen als er minstens 4 uur tussen de doses zit; anders wachten tot de volgende geplande dosis.
Bij overschakelen van een andere ziektemodificerende therapie, rekening houden met de halfwaardetijd en het werkingsmechanisme om een additief immuuneffect te voorkomen. In het algemeen kan men na stoppen met interferon β of glatirameer direct starten met dimethylfumaraat.
Bij ouderen: is onvoldoende onderzoek gedaan; een dosisaanpassing is waarschijnlijk niet nodig.
Bij verminderde nierfunctie: is een dosisaanpassing niet nodig. Bij een ernstige nierfunctiestoornis is het niet onderzocht en is voorzichtigheid geboden.
Bij verminderde leverfunctie: is een dosisaanpassing niet nodig. Bij een ernstige leverfunctiestoornis is het niet onderzocht en is voorzichtigheid geboden.
Toediening: De capsule met voedsel en in zijn geheel doorslikken; niet fijnmalen, verdelen of kauwen.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): sterk blozen (35%), maag-darmbijwerkingen (diarree, misselijkheid, buikpijn ), ketonen in urine.
Vaak (1-10%): lymfopenie, leukopenie, brandend gevoel, opvlieger, braken, dyspepsie, gastritis, gastro-enteritis, jeuk, huiduitslag, erytheem, alopecia, proteïnurie, warm aanvoelen, albumine in urine, verhoogde ASAT, verhoogde ALAT, verlaagd aantal witte bloedcellen.
Soms (0,1-1%): trombocytopenie, overgevoeligheid.
Verder gemeld: progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML), herpes zoster, anafylaxie, dyspneu, hypoxie, hypotensie, angio-oedeem, rinorroe, geneesmiddelgeïnduceerd leverletsel, stijging totaal bilirubine, haaruitval.
Interacties
Wees voorzichtig bij gelijktijdig gebruik met immunosuppressieve, immunomodulerende en anti-neoplastische therapie.
Gebruik van een levend verzwakt vaccin vermijden, vanwege de toegenomen kans op infecties tenzij, in uitzonderlijke gevallen, die kans niet opweegt tegen het risico dat niet-vaccineren met zich meebrengt. Gelijktijdige toediening van niet-levende vaccins volgens de nationale vaccinatieschema's kan tijdens behandeling wel worden overwogen.
Gelijktijdig gebruik van andere fumaarzuurderivaten (lokaal of systemisch) vermijden.
Gelijktijdig gebruik van nefrotoxische geneesmiddelen (zoals aminoglycosiden, diuretica, NSAID’s of lithium) vermeerdert de kans op bijwerkingen in de nieren (bv. proteïnurie).
Vermijd inname, gelijktijdig of binnen een uur, van grote hoeveelheden sterke alcoholische drank (> 30% v/v), omdat alcohol het oplossen van dimethylfumaraat verbetert en daarmee de frequentie van maag-darmbijwerkingen verhoogt.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, duidt kortdurende blootstelling vooral vroeg tijdens de zwangerschap niet op misvormende of foetale/neonatale toxiciteit. Het risico van langere blootstelling of later in de zwangerschap is niet bekend. Bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken.
Advies: Gebruik ontraden, tenzij het potentiële voordeel opweegt tegen het risico voor de foetus.
Overig: Tijdens gebruik wordt bij vruchtbare vrouwen effectieve anticonceptie aangeraden. Hoewel geen interactie met orale anticonceptiva wordt verwacht, wordt aangeraden tijdens behandeling niet-hormonale anticonceptiemaatregelen te overwegen.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding ontraden.
Contra-indicaties
- vermoede of bevestigde progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML).
Waarschuwingen en voorzorgen
Behandeling beginnen en laten controleren door een arts met ervaring in behandeling van multiple sclerose.
Bepaal vóór en regelmatig tijdens de behandeling het complete bloedbeeld. Dimethylfumaraat kan het lymfocytenaantal verminderen. Patiënten met lymfopenie hebben een verhoogd risico op progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML). Vooraf aan de behandeling een recent compleet bloedbeeld (CBC), inclusief lymfocyten bepalen. Bij ernstige lymfopenie (lymfocytenaantal < 0,5 × 109/l) mag een behandeling niet worden begonnen. Bij een lymfocytenaantal onder het normale bereik, eerst een grondige beoordeling van mogelijke oorzaken uitvoeren vóór start van de behandeling. Tijdens de behandeling elke 3 maanden het CBC bepalen. Indien tijdens de behandeling lymfopenie optreedt, de patiënt frequent controleren op tekenen en symptomen van neurologische disfunctie; bij ontwikkeling van PML de behandeling permanent staken. Bij een lymfocytenaantal < 0,5 × 109/l dat meer dan 6 maanden aanhoudt, de behandeling staken. Bij een lymfocytenaantal van minstens 0,5 × 109/l en < 0,8 × 109/l gedurende meer dan 6 maanden de voordelen en risico's afwegen.
Maak een uitgangs-MRI-scan voorafgaand aan de behandeling (of een < 3 mnd. oude MRI moet beschikbaar zijn). MRI-scans tijdens behandeling, als onderdeel van de verhoogde waakzaamheid, overwegen bij een verhoogd risico op PML.
PML is gemeld in de context van lymfopenie. Bij een klinisch vermoeden van PML direct diagnostiek uitvoeren, waaronder bepaling van JCV-DNA in cerebrospinaal vocht. Bij optreden van PML, de behandeling permanent staken. Symptomen van PML kunnen overeenkomen met een MS-relaps. PML wordt veroorzaakt door het John-Cunningham virus (JCV); een negatief anti-JCV-antilichaam-onderzoek sluit de mogelijkheid van een latere JCV-infectie niet uit.
Voorafgaande immunosuppressieve therapie (met name natalizumab) kan bijdragen aan de ontwikkeling van PML, ook als er geen sprake is van lymfopenie. Hou bij overschakelen van een andere ziektemodificerende therapie rekening met de halfwaardetijd en het werkingsmechanisme om een additief immuuneffect te voorkomen. In het algemeen kan men na stoppen met interferon β of glatirameer direct starten met dimethylfumaraat.
Nierfunctie: Vooraf aan de behandeling, na 3 en 6 maanden behandeling en vervolgens om de 6–12 maanden en als klinisch geïndiceerd de nierfunctie (bv. creatinine, ureumstikstofgehalte in het bloed en urineonderzoek) controleren.
Leverfunctie: Vooraf aan, en tijdens de behandeling als klinisch is geïndiceerd, de leverfunctie (bv. ALAT en ASAT) en totaal bilirubine controleren. Geneesmiddelgeïnduceerd leverletsel, waaronder stijging van de leverenzymwaarden (≥ 3 × ULN) en stijging van totaalbilirubinewaarden (≥ 2 × ULN), kan na dagen van de behandeling optreden of na enkele weken of nog later.
Bij optreden van het syndroom van Fanconi de behandeling staken, om zo een verminderde nierfunctie en osteomalacie te voorkomen. Het syndroom van Fanconi kan optreden zonder verhoging van creatinine of een lage glomerulaire filtratiesnelheid. De belangrijkste symptomen zijn proteïnurie, glucosurie (met normale bloedglucosespiegel), hyperamino-acidurie en fosfaturie (mogelijk gelijktijdig hypofosfatemie); en bij progressie polyurie, polydipsie en proximale spierzwakte en zelden stressfracturen.
Wees voorzichtig bij patiënten met een ernstige actieve maag-darmaandoening.
Het sterke blozen ('flushing') dat dimethylfumaraat veroorzaakt, is waarschijnlijk prostaglandine-gemedieerd. Een korte behandelkuur met 75 mg acetylsalicylzuur kan de ernst van de roodheid verminderen. Behandeling moet geleidelijk worden gestart om het optreden van dit sterke blozen en maag-darmbijwerkingen te verminderen
Bij symptomen van anafylaxie (dyspneu, hypoxie, hypotensie, angio-oedeem, huiduitslag of urticaria) de behandeling staken en direct medische hulp laten zoeken. De behandeling mag men later niet hervatten.
Instrueer patiënten om symptomen van infecties te melden aan een arts. Overweeg bij een ernstige infectie onderbreking van de behandeling en heroverweeg de voordelen en risico’s voorafgaand aan herstart van de behandeling.
Monitor op symptomen van (verspreide) herpes zoster (incl. meningomyelitis en -encefalitis), vooral als ook lymfocytopenie is gemeld. Overweeg bij ernstige infecties de behandeling te staken totdat de infectie is genezen.
Onderzoeksgegevens: Wees voorzichtig bij patiënten van 65 jaar en ouder, en bij patiënten met ernstige nier- of leverfunctiestoornissen vanwege onvoldoende gegevens over de veiligheid en werkzaamheid. Bij patiënten van 55 jaar en ouder was er beperkte blootstelling. De veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld bij kinderen < 10 jaar; voor kinderen tussen 10-12 jaar zijn er relatief weinig gegevens.
Overdosering
Neem voor informatie over een vergiftiging met dimethylfumaraat contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Het werkingsmechanisme van dimethylfumaraat bij MS is niet volledig bekend; activatie van de transcriptiefactor 'nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2' (Nrf2) door dimethylfumaraat en de metaboliet monomethylfumaraat lijkt een rol te spelen, evenals opwaartse regulering van Nrf2-afhankelijke antioxiderende genen. Daarnaast hebben dimethylfumaraat en de metaboliet monomethylfumaraat ook anti-inflammatoire en immunomodulerende eigenschappen. In preklinische modellen verminderen dimethylfumaraat en de metaboliet monomethylfumaraat immuuncelactivering en de daaropvolgende afgifte van pro-inflammatoire cytokinen in reactie op inflammatoire stimuli. In klinische studies met psoriasispatiënten had dimethylfumaraat invloed op de lymfocytenfenotypen door down-regulering van pro-inflammatoire cytokinenprofielen (TH1, TH17), en zorgde het voor een verschuiving naar anti-inflammatoire productie (TH2). In fase 3-studies daalden bij behandeling met dimethylfumaraat de gemiddelde aantallen lymfocyten met gemiddeld circa 30% van hun uitgangswaarde gedurende het eerste jaar en bereikten deze vervolgens een stabiel niveau.
Kinetische gegevens
| Overig | dimethylfumaraat wordt presystemisch snel gehydrolyseerd door esterasen in het maag-darmkanaal, bloed en weefsel en omgezet in de actieve metaboliet monomethylfumaraat. In het bloed is dimethylfumaraat niet detecteerbaar. |
| T max | 2–2,5 uur (monomethylfumaraat). |
| V d | 0,9–1,3 l/kg. |
| Metabolisering | na de presystemische hydrolyse: via de tricarboxylzuurcyclus in met name glucose. Tot de overige circulerende metabolieten behoren fumaarzuur, citroenzuur en monomethylfumaraat. |
| Eliminatie | 60% via uitademing CO2, 15,5% via urine, 0,9% via feces. |
| T 1/2el | ca. 1 uur (monomethylfumaraat). |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
dimethylfumaraat (bij multiple sclerose) hoort bij de groep fumaraten.