Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Vumerity Biogen Netherlands
- Toedieningsvorm
- Capsule, maagsapresistent
- Sterkte
- 231 mg
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Als acute aanvalsbehandeling bij een aanval/relaps van multiple sclerose kan een stootkuur met methylprednisolon worden overwogen.
(Peg)interferon β, glatirameer, ozanimod, ponesimod, teriflunomide en dimethylfumaraat (of diroximelfumaraat) zijn eerstelijns ziektemodificerende middelen (DMD’s, disease modifying drugs) voor de onderhoudsbehandeling van ambulante patiënten (EDSS 0–5) met ‘relapsing’ multiple sclerose (RMS). Ze verminderen de frequentie van de exacerbaties, nieuwe laesies gezien bij beeldvormend onderzoek en hebben mogelijk een gunstig effect op de ziekteprogressie. Over de effecten op de lange termijn is onvoldoende bekend.
Alemtuzumab, cladribine, fingolimod, natalizumab, ocrelizumab en ofatumumab zijn tweedelijns DMD’s bij relapsing multiple sclerose (RMS). Ze zijn over het algemeen werkzamer dan de eerstelijnsmiddelen. De toepassing is echter risicovoller.
Indicaties
- Volwassenen met 'relapsing remitting' multiple sclerose (RRMS).
Gerelateerde informatie
Doseringen
Voorafgaand aan de behandeling moet er een uitgangs-MRI-scan (< 3 mnd. oud) beschikbaar zijn. Bepaal vóór het begin van de behandeling het complete bloedbeeld (inclusief lymfocyten), nierfunctie en leverfunctie (bv. ALAT en ASAT) en totaal bilirubine; zie voor meer informatie over controle en maatregelen bij afwijkingen de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.
'Relapsing remitting' multiple sclerose
Volwassenen
Begindosering: 231 mg 2×/dag; na 7 dagen verhogen tot de aanbevolen onderhoudsdosis van 462 mg 2×/dag. Door een tijdelijke verlaging van de dosis tot 231 mg 2×/dag kan het optreden van blozen en maag-darmbijwerkingen verminderen; vervolgens binnen 1 maand de aanbevolen onderhoudsdosis van 462 mg 2×/dag hervatten.
Vergeten dosis; Bij overslaan van een dosis geen dubbele dosis innemen. De overgeslagen dosis alleen inhalen als er minstens 4 uur tussen de doses is zit; anders wachten tot de volgende geplande dosis.
Bij overschakelen van een andere ziektemodificerende therapie rekening houden met de halfwaardetijd en het werkingsmechanisme om een additief immuuneffect te voorkomen. In het algemeen kan men na stoppen met interferon β of glatirameer direct starten met dimethylfumaraat.
Bij ouderen: onvoldoende ouderen zijn onderzocht; een dosisaanpassing is waarschijnlijk niet nodig.
Bij verminderde nierfunctie: is een dosisaanpassing niet nodig. De veiligheid op de lange termijn is bij een matige of ernstige nierfunctiestoornis niet onderzocht.
Bij verminderde leverfunctie: is een dosisaanpassing niet nodig. Bij een leverfunctiestoornis is diroximelfumaraat niet onderzocht en is voorzichtigheid geboden.
Toediening: De capsule in zijn geheel doorslikken met of zonder voedsel; de capsule niet fijnmalen, verdelen of kauwen. Indien sterk blozen of maag-darmbijwerkingen optreden kan door inname met voedsel de verdraagbaarheid verbeteren.
Bijwerkingen
De weergegeven bijwerkingen zijn geënt op de bij dimethylfumaraat gemelde bijwerkingen.
Zeer vaak (> 10%): sterk blozen, maag-darmbijwerkingen (diarree, misselijkheid, buikpijn), ketonen in urine.
Vaak (1-10%): lymfopenie, leukopenie, brandend gevoel, opvlieger, braken, dyspepsie, gastritis, gastro-enteritis, jeuk, uitslag, erytheem, alopecia, proteïnurie, warm aanvoelen, albumine in urine, verhoogde ASAT, verhoogde ALAT, verlaagd aantal witte bloedcellen.
Soms (0,1-1%): trombocytopenie, overgevoeligheid.
Verder gemeld: progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML), herpes zoster, anafylaxie, dyspneu, hypoxie, hypotensie, angio-oedeem, rinorroe, geneesmiddelgeïnduceerd leverletsel, stijging totaal bilirubine, haaruitval.
Interacties
Wees voorzichtig bij gelijktijdig gebruik met immunosuppressieve, immunomodulerende en anti-neoplastische therapie.
Gebruik van een levend verzwakt vaccin vermijden, vanwege de toegenomen kans op infecties tenzij, in uitzonderlijke gevallen, die kans niet opweegt tegen het risico dat niet-vaccineren met zich meebrengt. Gelijktijdige toediening van niet-levende vaccins volgens de nationale vaccinatieschema's kan tijdens behandeling wel worden overwogen.
Gelijktijdig gebruik van andere fumaarzuuresters (lokaal of systemisch) vermijden.
Gelijktijdig gebruik van nefrotoxische geneesmiddelen (zoals aminoglycosiden, diuretica, NSAID’s of lithium) vergroot de kans op bijwerkingen in de nieren (bv. proteïnurie).
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken.
Advies: Gebruik ontraden, tenzij het potentiële voordeel opweegt tegen het risico voor de foetus.
Overig: Tijdens gebruik wordt bij vrouwen die zwanger kunnen worden effectieve anticonceptie aangeraden.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel óf het geven van borstvoeding ontraden.
Contra-indicaties
- vermoede of bevestigde progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML);
- overgevoeligheid voor andere fumaarzuuresters.
Waarschuwingen en voorzorgen
Omdat diroximelfumaraat net als dimethylfumaraat bij orale toediening wordt gemetaboliseerd tot monomethylfumaraat als de werkzame metaboliet, zijn de risico's met diroximelfumaraat naar verwachting vergelijkbaar met de risico's die zijn gemeld voor dimethylfumaraat.
Bloedbeeldafwijkingen: Bepaal vóór en tijdens de behandeling om de 3 maanden het complete bloedbeeld (CBC), inclusief lymfocyten. Diroximelfumaraat kan het lymfocytenaantal verminderen. Patiënten met lymfopenie hebben een verhoogd risico op progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML). Bij ernstige lymfopenie (lymfocytenaantal < 0,5 × 109/l) mag een behandeling niet worden begonnen. Bij een lymfocytenaantal onder het normale bereik, eerst een grondige beoordeling van mogelijke oorzaken uitvoeren vóór start van de behandeling. Indien tijdens de behandeling lymfopenie optreedt, de patiënt frequent controleren op tekenen en symptomen van neurologische disfunctie; bij ontwikkeling van PML de behandeling permanent staken. Bij een lymfocytenaantal < 0,5 × 109/l dat meer dan 6 maanden aanhoudt, de behandeling staken. Bij een lymfocytenaantal van minstens 0,5 × 109/l en < 0,8 × 109/l gedurende meer dan 6 maanden de voordelen en risico's afwegen.
Vooraf aan de behandeling moet er een uitgangs-MRI-scan (< 3 mnd. geleden) beschikbaar zijn. MRI-scans tijdens de behandeling, als onderdeel van de verhoogde waakzaamheid, overwegen bij een verhoogd risico op PML.
PML is gemeld in de context van lymfopenie; bijkomende risicofactoren zijn de duur van de behandeling, ernstige afname van CD4+- en vooral CD8+-T-celaantallen en eerdere immunosuppressieve en immunomodulerende behandeling. Bij een klinisch vermoeden van PML de behandeling staken en direct diagnostiek uitvoeren, waaronder bepaling van JCV-DNA in cerebrospinaal vocht. Bij optreden van PML de behandeling permanent staken. Symptomen van PML kunnen overeenkomen met een MS-relaps. PML wordt veroorzaakt door het John-Cunningham virus (JCV); een negatief anti-JCV-antilichaam-onderzoek sluit de mogelijkheid van een latere JCV-infectie niet uit.
Voorafgaande immunosuppressieve therapie. Met name eerdere behandeling met natalizumab kan bijdragen aan de ontwikkeling van PML; hierbij hoeft geen sprake te zijn van lymfopenie. Hou bij overschakelen van een andere ziektemodificerende therapie rekening met de halfwaardetijd en het werkingsmechanisme om een additief immuuneffect te voorkomen. In het algemeen kan men na stoppen met interferon β of glatirameer direct starten met dimethylfumaraat/diroximelfumaraat.
Nierfunctie: Vooraf aan de behandeling, na 3 en 6 maanden behandeling en vervolgens om de 6–12 maanden en als klinisch geïndiceerd de nierfunctie (bv. creatinine, ureumstikstofgehalte in het bloed en urineonderzoek) controleren.
Leverfunctie: Vooraf aan en tijdens de behandeling, als klinisch is geïndiceerd, de leverfunctie (bv. ALAT en ASAT) en totaal bilirubine controleren. Geneesmiddelgeïnduceerd leverletsel, waaronder stijging van de leverenzymwaarden (≥ 3 × ULN) en stijging van totaalbilirubinewaarden (≥ 2 × ULN), kan bij het begin van de behandeling optreden of pas na enkele weken of nog later.
Bij optreden van het syndroom van Fanconi de behandeling staken, om zo een verminderde nierfunctie en osteomalacie te voorkomen. Het syndroom van Fanconi kan optreden zonder verhoging van creatinine of een lage glomerulaire filtratiesnelheid. De belangrijkste symptomen zijn proteïnurie, glucosurie (met normale bloedglucosespiegel), hyperamino-acidurie en fosfaturie (mogelijk gelijktijdig hypofosfatemie), bij progressie polyurie, polydipsie en proximale spierzwakte en zelden stressfracturen.
Wees voorzichtig bij patiënten met een ernstige actieve maag-darmaandoening.
Sterk blozen ('flushing') veroorzaakt door dimethylfumaraat is waarschijnlijk prostaglandine-gemedieerd. Een korte behandelkuur met 75 mg acetylsalicylzuur kan de ernst van de roodheid verminderen. Behandeling moet geleidelijk worden gestart om het optreden van dit sterke blozen en maag-darmbijwerkingen te verminderen.
Bij symptomen van anafylaxie (dyspneu, hypoxie, hypotensie, angio-oedeem, huiduitslag of urticaria) de behandeling staken en direct medische hulp laten zoeken. De behandeling mag men later niet hervatten.
Infecties: Instrueer patiënten om symptomen van infecties te melden aan een arts. Overweeg bij een ernstige infectie onderbreking van de behandeling en heroverweeg de voordelen en risico’s voorafgaand aan herstart van de behandeling. Let op symptomen van (verspreide) herpes zoster (incl. meningomyelitis en -encefalitis), vooral als ook lymfocytopenie is gemeld. Overweeg bij ernstige infecties de behandeling te staken totdat de infectie is genezen.
Onderzoeksgegevens: Wees voorzichtig bij patiënten van 65 jaar en ouder en bij patiënten met ernstige nier- of leverfunctiestoornissen vanwege onvoldoende gegevens over de veiligheid en werkzaamheid. Bij patiënten van 55 jaar of ouder was er beperkte blootstelling. De veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld bij kinderen < 18 jaar.
Overdosering
Neem voor informatie over een vergiftiging met diroxymelfumaraat contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Diroximelfumaraat is net als dimethylfumaraat een prodrug van monomethylfumaraat. Het werkingsmechanisme van diroximelfumaraat bij MS is niet volledig bekend; activatie van de transcriptiefactor 'nuclear factor erythroid-derived 2-like 2' (Nrf2) door monomethylfumaraat, de belangrijkste metaboliet van diroximelfumaraat, lijkt een rol te spelen. Van het verwante dimethylfumaraat is aangetoond dat het ook Nrf2-afhankelijke antioxiderende genen opwaarts reguleert. Daarnaast hebben dimethylfumaraat en de metaboliet monomethylfumaraat anti-inflammatoire en immunomodulerende eigenschappen en ze verminderen immuuncelactivering en de daaropvolgende afgifte van pro-inflammatoire cytokinen in reactie op inflammatoire stimuli. Bovendien hebben ze invloed op de lymfocytenfenotypen door down-regulering van pro-inflammatoire cytokinenprofielen (TH1, TH17), en zorgen ze voor een verschuiving naar anti-inflammatoire productie (TH2). In fase 3-studies daalden bij behandeling met dimethylfenidaat de gemiddelde aantallen lymfocyten met gemiddeld circa 30% van hun uitgangswaarde gedurende het eerste jaar en bereikten vervolgens een stabiel niveau.
Kinetische gegevens
| Overig | diroximelfumaraat en dimethylfumaraat worden beiden presystemisch snel door esterasen omgezet in de actieve metaboliet monomethylfumaraat. Door farmacokinetische-vergelijkbaarheid via monomethylfumaraat is de verwachting dat het werkzaamheidsprofiel van beide middelen vergelijkbaar is. |
| T max | 2,5–3 uur (monomethylfumaraat). |
| V d | 1,0–1,2 l/kg (monomethylfumaraat). |
| Metabolisering | na de presystemische hydrolyse door esterasen, in het maag-darmkanaal, bloed en weefsel in de actieve met actieve metaboliet monomethylfumaraat en de inactieve metaboliet HES. |
| Eliminatie | 60% via uitademing als CO2, 15,5% via urine, 0,9% via feces (monomethylfumaraat). |
| T 1/2el | ca. 1 uur (monomethylfumaraat). |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
diroximelfumaraat hoort bij de groep fumaraten.