Samenstelling

Samenstelling

Advies

Eerste keus in de behandeling van therapie-naïeve volwassen patiënten met een HIV-1-infectie is meestal een tripeltherapie. Deze bestaat uit twee nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI’s) in combinatie met een derde actief antiretroviraal middel uit een van de volgende drie klassen: bij voorkeur een integraseremmer (INSTI) met een hoge barrière tot resistentie (bictegravir of dolutegravir), en in specifieke situaties met een non-nucleoside reverse-transcriptaseremmer (NNRTI), of een proteaseremmer (PI) met een farmacokinetische booster (cobicistat of ritonavir). Bij de meeste personen met HIV is ook een behandelregime bestaande uit twee middelen mogelijk, meestal dolutegravir/lamivudine (een INSTI met één NRTI), na uitsluiting van enkele exclusiecriteria. De keuze voor een combinatie van antiretrovirale middelen is afhankelijk van diverse factoren, en dient te worden gemaakt op geleide van het resistentieprofiel. Zie voor meer informatie de richtlijn HIV op nvhb.nl.

Doravirine is een NNRTI. In combinatie met emtricitabine/tenofoviralafenamide (of als vaste combinatie doravirine/tenofovirdisoproxil/lamivudine) komt het in specifieke situaties in aanmerking, als niet wordt uitgekomen met de voorkeurscombinaties. In gerandomiseerde studies was doravirine niet-inferieur aan zowel efavirenz als darunavir/ritonavir wanneer het werd gecombineerd met 2 NRTI’s. Doravirine heeft qua bijwerkingen op het CZS als voordeel boven efavirenz dat het te verdragen is en gunstigere effecten op lipiden dan darunavir/ritonavir en efavirenz. Doravirine heeft ook minder potentiële geneesmiddelinteracties dan efavirenz of rilpivirine, en de virologische effectiviteit wordt, anders dan bij rilpivirine, niet beperkt door een hoge HIV-RNA-waarde en/of een laag CD4-aantal. Opkomende resistentie op het moment van virologisch falen is gemeld met doravirine (incidentie in de registratiestudies ~1%).

Aan de vergoeding van doravirine zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.

Advies

Eerste keus in de behandeling van therapie-naïeve volwassen patiënten met een HIV-1-infectie is meestal een tripeltherapie. Deze bestaat uit twee nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI’s) in combinatie met een derde actief antiretroviraal middel uit een van de volgende drie klassen: bij voorkeur een integraseremmer (INSTI) met een hoge barrière tot resistentie (bictegravir of dolutegravir), en in specifieke situaties met een non-nucleoside reverse-transcriptaseremmer (NNRTI), of een proteaseremmer (PI) met een farmacokinetische booster (cobicistat of ritonavir). Bij de meeste personen met HIV is ook een behandelregime bestaande uit twee middelen mogelijk, meestal dolutegravir/lamivudine (een INSTI met één NRTI), na uitsluiting van enkele exclusiecriteria. De keuze voor een combinatie van antiretrovirale middelen is afhankelijk van diverse factoren, en dient te worden gemaakt op geleide van het resistentieprofiel. Zie voor meer informatie de richtlijn HIV op nvhb.nl.

Nevirapine is een NNRTI. Vanwege de kans op ernstige en mogelijk levensbedreigende bijwerkingen, en omdat nevirapine minder effectief is bevonden dan efavirenz (ook een NNRTI), wordt nevirapine afgeraden als onderdeel van initiële therapie bij therapie-naïeve volwassenen met HIV-1.

Aan de vergoeding van nevirapine zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.

Indicaties

Bij volwassenen en kinderen vanaf 12 jaar met een lichaamsgewicht van ten minste 35 kg:

• Behandeling van een HIV-1-infectie zonder aanwijzingen voor resistentie tegen de NNRTI-klasse, en in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen.

Gerelateerde informatie

• HIV-infectie

Indicaties

• Behandeling van een HIV-1-infectie, in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen.

Gerelateerde informatie

• HIV-infectie

Doseringen

Bij dit geneesmiddel wordt (ook) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie op TDM-monografie doravirine van tdm-monografie.org.

Vergeten dosis: Deze alleen nog innemen als de volgende (geplande) dosis minstens 12 uur later moet worden ingenomen. Geen dubbele dosis innemen om een gemiste dosis in te halen.

Toediening: De tablet oraal innemen, met of zonder voedsel.

Doseringen

De tabletten met gereguleerde afgifte zijn niet geschikt voor de 14–daagse gewenningsperiode; geef voor deze periode de gewone tabletten of suspensie.

Tot een dosis van 200 mg hebben de gewone tabletten en de suspensie een vergelijkbare biologische beschikbaarheid en zijn dan onderling uitwisselbaar.

Geef nevirapine in combinatie met ten minste twee aanvullende antiretrovirale middelen.

Gemiste dosis

• Tablet met directe afgifte of orale suspensie alsnog innemen binnen 8 uur; daarna de gemiste dosis overslaan en de volgende dosis op het normale tijdstip innemen.
• Tablet met gereguleerde afgifte alsnog innemen binnen 12 uur; na 12 uur de gemiste dosis overslaan en de volgende dosis op het normale tijdstip innemen.
• Start opnieuw met de begindosering als er langer dan 7 dagen geen nevirapine is ingenomen.

Als geïsoleerde huiduitslag optreedt tijdens de eerste 14 dagen, verhoog de dosis dan pas als deze is verdwenen. De startdosering mag echter nooit langer dan 28 dagen worden gegeven; kies in dat geval een alternatieve behandeling. Als de huiduitslag ernstig is of gepaard gaat met algemene symptomen het gebruik definitief staken, zie rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.

Toediening

• Zowel de gewone tablet als de tablet met gereguleerde afgifte heel (zonder kauwen of stukbreken) innemen met vloeistof;
• De suspensie vóór gebruik voorzichtig schudden.

Bijwerkingen

Gemeld in combinatie met andere antiretrovirale middelen zijn:

Vaak (1-10%): hoofdpijn, duizeligheid, slaperigheid. Abnormale dromen, slapeloosheid. Misselijkheid, braken, (boven)buikpijn, flatulentie, diarree. Huiduitslag (erythemateus, gegeneraliseerd, (maculo)papuleus, urticaria). Vermoeidheid. Verhoogde ALAT-waarde.

Soms (0,1-1%): hypertensie. Aandachtsstoornis, geheugenverlies, paresthesie, hypertonie, slaap van een slechte kwaliteit. Nachtmerrie, depressie, angst (incl. gegeneraliseerde angststoornis), prikkelbaarheid, verwardheid, zelfmoordgedachten. Abdominale distensie of - ongemak, dyspepsie, obstipatie, zachte ontlasting, gestoorde maag-darmmotiliteit (incl. frequente stoelgang). Spierpijn, gewrichtspijn. Jeuk. Malaise, asthenie. Afgenomen hemoglobinewaarde. Toegenomen waarden van ASAT, amylase, lipase. Hypofosfatemie.

Zelden (0,01-0,1%): dyspneu, tonsillaire hypertrofie. Agressie, hallucinaties, aanpassingsstoornis, veranderde stemming, slaapwandelen. Verminderde nierfunctie, nefrolithiase, urinewegsteen, (andere) nieraandoening. Rectaal tenesmus. Pijn (o.a. op de borst), dorst, rillingen. Pustuleuze huiduitslag, allergische dermatitis, rosacea. Hypomagnesiëmie. Verhoogde CK-waarde in bloed.

Verder zijn gemeld: toxische epidermale necrolyse (TEN), het immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS) en auto-immuunziekten, voor meer informatie zie rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.

Bij kinderen 12-18 jaar is het veiligheidsprofiel hetzelfde als bij volwassenen (hierboven vermeld).

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): milde tot matig–ernstige huiduitslag, zoals maculopapuleuze of erythemateuze huiduitslag met of zonder jeuk.

Vaak (1-10%): overgevoeligheidsreacties zoals anafylactische reactie, angio-oedeem en urticaria. Hoofdpijn, vermoeidheid, koorts. Misselijkheid, braken, diarree, buikpijn. Granulocytopenie (vaker bij kinderen). Afwijkende leverenzymwaarden (ASAT, ALAT, AF, γ-GT), verhoging van het totaal bilirubine, hepatitis, (acute) ernstige, levensbedreigende levertoxiciteit.

Soms (0,1-1%): verhoogde bloeddruk. Ernstige huiduitslag zoals Stevens-Johnsonsyndroom (SJS) of toxische epidermale necrolyse (TEN). Geelzucht. Spierpijn, gewrichtspijn. Anemie.

Zelden (0,01-0,1%): geneesmiddelexantheem met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS-syndroom).

Verder zijn gemeld: rabdomyolyse (bij het optreden van huid- en/of leverreacties). Gevallen van osteonecrose; vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, gevorderde HIV-infectie of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (cART).

cART kan gepaard gaan met gewichtstoename en metabole stoornissen, zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insulineresistentie, hyperglykemie en het ontstaan van of verergering van bestaande diabetes mellitus.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Interacties

Doravirine is substraat voor CYP3A4. Volgens de fabrikant is gelijktijdig gebruik van krachtige inductoren van CYP3A gecontra-indiceerd, vanwege naar verwachting sterke daling van de plasmaconcentratie van doravirine. Voorbeelden van dergelijke geneesmiddelen zijn: carbamazepine, oxcarbazepine, fenytoïne, fenobarbital, rifampicine, lumacaftor, enzalutamide, mitotaan, sint-janskruid.

Vermijd combinatie met matig-sterke CYP3A-inductoren (bv. rifabutine, bosentan, dabrafenib, modafinil, telotristat-ethyl), als dit niet mogelijk is de dosis doravirine aanpassen, zie rubriek Dosering.

Voor meer informatie over deze en andere interacties van doravirine en eventuele benodigde dosisaanpassingen, zie de pagina HIV Drug Interactions van de University of Liverpool.

Interacties

Zie voor informatie over de interacties van nevirapine en eventuele benodigde dosisaanpassingen de pagina HIV Drug Interactions van de University of Liverpool.

Sorbitol, in de suspensie, kan de biologische beschikbaarheid van andere oraal toegediende geneesmiddelen beïnvloeden.

Zwangerschap

Doravirine passeert de placenta (bij dieren).

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren geen aanwijzingen voor schadelijkheid bij supratherapeutische doseringen.

Advies: Uit voorzorg het gebruik ontraden.

Zwangerschap

Nevirapine passeert de placenta.

Teratogenese: Er zijn relatief weinig gegevens bij de mens; die geven geen aanwijzingen voor schadelijkheid. Bij dieren geen aanwijzingen voor schadelijkheid.

Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken, zie ook hoofdstuk 7 van de richtlijn HIV van de NVHB. Zo mogelijk nevirapine niet gebruiken indien de zwangere een CD4–waarde > 250 × 10⁶ cellen/l in combinatie met detecteerbaar plasma HIV–1 RNA (≥ 50 kopieën/ml) heeft vanwege het risico van ernstige levertoxiciteit.

Overig: Bij gelijktijdige toediening met hormonale anticonceptiva, met uitzondering van parenteraal toegediend medroxyprogesteron (depot), aanvullende anticonceptieve maatregelen nemen. Adviseer een barrière–voorbehoedsmiddel om zo HIV–transmissie te voorkómen.

• Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Ja, bij dieren.

Advies: Bij een maternale HIV-infectie borstvoeding ontraden omdat de kans bestaat op overdracht van HIV.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Ja.

Advies: Bij een maternale HIV-infectie borstvoeding ontraden omdat de kans bestaat op overdracht van HIV.

• Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Contra-indicaties

Zie de rubriek Interacties.

Contra-indicaties

• Ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15) of uitgangswaarden van ASAT/ALAT > 5× ULN ('upper limit of normal'; totdat deze zijn gestabiliseerd tot waarden daar onder).
• Klinische hepatitis of ASAT/ALAT > 5× ULN tijdens een voorgaande behandeling met nevirapine en vervolgens snel opnieuw optreden van leverfunctieafwijkingen bij herstart van het toedienen.
• Ernstige huiduitslag of huiduitslag die gepaard gaat met constitutionele symptomen of overgevoeligheidsreacties bij eerder gebruik van nevirapine, dat tot staken van de behandeling had geleid.

Voor meer contra-indicaties zie de link binnen de rubriek Interacties.

Waarschuwingen en voorzorgen

Doravirine is niet onderzocht na eerder virologisch falen op enige andere antiretrovirale behandeling. Er is onvoldoende bewijs om het gebruik van doravirine te rechtvaardigen bij infectie met HIV-1 met bewijs van resistentie tegen de NNRTI-klasse. Er zijn verscheidene NNRTI-substituties die in verband staan met een reductie van de klinische werkzaamheid, zie voor meer informatie hierover het subkopje Resistentie in rubriek 5.1 van de officiële productinformatie CBG/EMA via 'Zie ook'.

Controleer op ernstige cutane bijwerkingen (SCAR's) zoals Stevens-Johnson-syndroom (SJS) en toxische epidermale necrolyse (TEN.); deze zijn gemeld tijdens de behandeling met doravirine. Informeer patiënten over de symptomen. Bij optreden van symptomen de behandeling onmiddellijk staken en een alternatieve behandeling overwegen. Na optreden van een SCAR de behandeling met doravirine niet meer hervatten.

Immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS) is gemeld, doorgaans in de eerste 2–4 weken tot 6 maanden na de start van cART (antiretrovirale combinatietherapie). Vooral bij ernstige immuundeficiëntie (CD4-getal < 100 cellen/mm³) bij aanvang van de behandeling is er meer kans op ontstekingsreacties op latent aanwezige opportunistische infecties, met ernstige klinische ziektebeelden tot gevolg, zoals CMV-retinitis, focale en/of gegeneraliseerde mycobacteriële infecties of een Pneumocystis jiroveci-pneumonie. Ook gemeld zijn auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom. De tijd tot optreden van deze ziekten is variabel, echter vaak pas vele maanden na aanvang van de behandeling.

Onvoldoende onderzocht: De werkzaamheid en veiligheid bij kinderen < 12 jaar of die minder dan 35 kg wegen zijn niet vastgesteld, er zijn geen gegevens beschikbaar. Doravirine is niet onderzocht bij terminaal nierfalen of bij dialysepatiënten, ook niet bij een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10-15).

Waarschuwingen en voorzorgen

Verminderde werkzaamheid: Voor een beoordeling van afname van de activiteit van nevirapine bij bepaalde mutaties in het HIV-1: zie rubriek 5.1 van de officiële productinformatie CBG/EMA via 'Zie ook'.

Ernstige huidreacties treden vooral op gedurende de eerste 6 weken van behandeling, maar de kritische periode geldt over de eerste 18 weken. Controleer tijdens deze periode zorgvuldig op het verschijnen van huiduitslag en op leverafwijkingen. Staak het gebruik definitief bij het optreden van ernstige huiduitslag (incl. Stevens-Johnsonsyndroom of toxische epidermale necrolyse) of als de huiduitslag gepaard gaat met algemene verschijnselen als koorts, blaarvorming, orale laesies, spier- of gewrichtspijn, conjunctivitis, oedeem in het gezicht, zwellingen, malaise. Instrueer de patiënt het gebruik te staken en zich direct te melden als deze symptomen optreden. Het risico op ernstige huidreacties is groter bij:

• prednisongebruik;
• vrouwen;
• het niet in acht nemen van de startdosering;
• het laat raadplegen van een arts bij de eerste symptomen.

Ook de behandeling definitief staken bij overgevoeligheidsreacties die gepaard gaan met constitutionele symptomen in combinatie met viscerale betrokkenheid zoals hepatitis (controleer leverfunctie), eosinofilie, granulocytopenie en renale disfunctie.

Bij gebruik van nevirapine is ernstige en levensbedreigende levertoxiciteit (incl. fatale hepatische necrose) voorgekomen, vooral gedurende eerste 6 weken van de behandeling, maar net als bij huidreacties gelden de eerste 18 weken als kritische periode. Een verhoogd risico op levertoxiciteit is er bij vrouwen, bij een detecteerbaar plasma HIV–1 RNA (≥ 50 kopieën/ml) bij aanvang van de behandeling in combinatie met een CD4-aantal > 250 × 10⁶ cellen/l (bij vrouwen) of > 400 × 10⁶ cellen/l (bij mannen). Verder is er een hoger risico bij een ASAT of ALAT ≥ 2,5× 'upper limit of normal' (ULN) en/of bijkomende chronische infectie met hepatitis B en/of C en/of een reeds bestaande leverfunctiestoornis. Controleer de leverfunctie nauwkeurig vóór de start van de behandeling en elke 2 weken gedurende de eerste 2 maanden; daarna in de derde maand eenmaal en vervolgens eenmaal per 3 tot 6 maanden en vaker bij een ASAT of ALAT ≥ 2,5× ULN en < 5× ULN of indien klinisch noodzakelijk. Staak de behandeling bij een ASAT of ALAT die > 5× ULN is. Hervat, als er geen sprake is van overgevoeligheidsreacties en na normalisatie van de ASAT en ALAT, de behandeling met de begindosering. Staak de behandeling definitief als opnieuw leverfunctiestoornissen optreden.

Immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS) is gemeld, doorgaans in de eerste 2–4 weken tot 6 maanden na de start van cART (antiretrovirale combinatietherapie). Vooral bij ernstige immuundeficiëntie (CD4-getal < 100 cellen/mm³) bij aanvang van de behandeling is er meer kans op ontstekingsreacties op latent aanwezige opportunistische infecties, met ernstige klinische ziektebeelden tot gevolg, zoals CMV-retinitis, focale en/of gegeneraliseerde mycobacteriële infecties of een Pneumocystis jiroveci-pneumonie. Ook gemeld zijn auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom. De tijd tot optreden van deze ziekten is variabel, echter vaak pas vele maanden na aanvang van de behandeling.

Controleer de waarden van nuchtere serumlipiden en bloedglucose; zo nodig behandelen volgens de geldende richtlijnen.

Controleer op osteonecrose bij het ontstaan van pijnlijke en/of stijf worden van gewrichten, of bij het ondervinden van problemen met bewegen.

Tabletrestanten zijn door sommige patiënten waargenomen in hun ontlasting, waarbij deze soms leken op een intacte tablet. De huidige beschikbare gegevens wijzen niet op een effect op de therapeutische respons.

Ouderen: Nevirapine is niet specifiek onderzocht bij een leeftijd > 65 jaar.

Hulpstoffen: Sucrose, in de suspensie, kan bij gebruik ≥ 2 weken de tanden beschadigen. Let ook op bij diabetes mellitus, vanwege het suikergehalte in de suspensie.

Overdosering

Neem voor informatie over een vergiftiging met doravirine contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Overdosering

Symptomen

Bij doseringen vanaf 800 mg/dag zijn tevens gemeld: erythema nodosum, oedeem, slapeloosheid, duizeligheid, pulmonale infiltraten en gewichtsverlies. Bij een pasgeborene is een dosis van 40× de aanbevolen 2 mg/kg/dag gemeld, waarbij lichte neutropenie en hyperlactatemie voorkwam. Dit verdween binnen een week zonder enige complicaties, na één jaar was de ontwikkeling van het kind nog steeds normaal.

Therapie

Er is geen specifiek antidotum. Absorptie verminderen door toediening van geactiveerde kool. Bij dialysepatiënten neemt de blootstelling aan nevirapine met 43% af gedurende een behandelingsweek; mogelijk kan dialyse dus een rol van betekenis spelen voor wat betreft de eliminatie.

Voor meer informatie over de symptomen en behandeling van een vergiftiging met nevirapine zie de stofmonografie nevirapine via de site van het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Doravirine is een antiretroviraal middel, behorend tot de zogenoemde non-nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NNRTI's). Het werkingsspectrum is beperkt tot HIV type 1. Doravirine is een niet-competitieve remmer van het HIV-1-reverse-transcriptase. Doravirine remt niet de menselijke DNA-polymerasen α, β en γ. Er is kruisresistentie waargenomen tussen doravirine en andere NNRTI's (efavirenz, etravirine, nevirapine en rilpivirine).

Kinetische gegevens

Eigenschappen

Nevirapine is een antiviraal middel, behorend tot de zogenaamde non-nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NNRTI's). Het werkingsspectrum van nevirapine is beperkt tot HIV type 1. Nevirapine is een specifieke, non-competitieve remmer van het HIV-1-reverse-transcriptase. Het bindt zich rechtstreeks aan het reverse-transcriptase enzym en blokkeert zo de RNA- en DNA-afhankelijke DNA-polymerase activiteit van het virus door ontregeling van het katalytische gedeelte van het enzym. Kruisresistentie tegen efavirenz wordt verwacht na virologisch falen met nevirapine.

Kinetische gegevens

Groepsinformatie

doravirine hoort bij de groep HIV Non-nucleoside reverse-transcriptaseremmers.

• efavirenz (J05AG03) Vergelijk
• etravirine (J05AG04) Vergelijk
• nevirapine (J05AG01) Vergelijk
• rilpivirine (J05AG05) Vergelijk

Groepsinformatie

nevirapine hoort bij de groep HIV Non-nucleoside reverse-transcriptaseremmers.

• doravirine (J05AG06) Vergelijk
• efavirenz (J05AG03) Vergelijk
• etravirine (J05AG04) Vergelijk
• rilpivirine (J05AG05) Vergelijk

Kosten

Kosten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• HIV Non-nucleoside reverse-transcriptaseremmers

Indicaties

• HIV-infectie

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• GIPdatabank
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten
• Kinderformularium (NKFK)

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• HIV Non-nucleoside reverse-transcriptaseremmers

Indicaties

• HIV-infectie

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• GIPdatabank
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten
• Kinderformularium (NKFK)