Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Tavlesse (als dinatriumhexahydraat) Pharmanovia Benelux BV
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 100 mg, 150 mg
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Raadpleeg voor hulpstoffen een apotheker.
Hympavzi XGVS Aanvullende monitoring Pfizer bv
- Toedieningsvorm
- Injectievloeistof
- Sterkte
- 150 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- pen 1 ml
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Chronische primaire immuuntrombocytopenie (ITP): Eltrombopag (oraal 1×/dag), avatrombopag (oraal 1×/dag) en romiplostim (s.c. 1×/week) kunnen worden toegepast als tweedelijnsbehandeling bij patiënten met ITP die resistent zijn tegen andere behandelingen (bv. corticosteroïden en immunoglobuline). Het voornaamste risico bij de behandeling met deze middelen is een verhoogd reticuline in het beenmerg. Het langetermijneffect van deze reticuline-toename is nog niet bekend. Houd verder rekening met de mogelijkheid op het ontwikkelen van trombotische/trombo-embolische complicaties en hematologische maligniteiten. Daarnaast is er bij eltrombopag kans op cataract en hepatotoxiciteit; bij romiplostim is er kans op immunogeniciteit.
Fostamatinib (oraal 2×/dag) kan worden toegepast als derdelijnsbehandeling bij patiënten die refractair zijn op voorgaande behandelingen, waaronder een tweedelijnsbehandeling met trombopoëtine agonisten. Het voornaamste risico bij behandeling met fostamatinib is de ontwikkeling van hypertensie en neutropenie. Houd rekening met deze bijwerkingen door respectievelijk de bloeddruk en het neutrofielenaantal te controleren.
Advies
Profylaxe met subcutaan marstacimab is minstens even effectief in het voorkomen van bloedingen bij ernstige hemofilie A zonder remmers, als profylactische behandeling met intraveneus factor VIII (elke 2–3 dagen) of als profylactische behandeling met subcutaan emicizumab, zonder een toename van de ongunstige effecten. Marstacimab is ook minstens even effectief in het voorkomen van bloedingen bij ernstige hemofilie B zonder remmers, als profylactische behandeling met intraveneus factor IX (elke 2-3 dagen). De subcutane toediening van marstacimab (1×/week) heeft een groter gebruiksgemak en kan van voordeel zijn voor patiënten die slecht perifeer te prikken zijn, of zelf niet in staat zijn de reguliere intraveneuze profylaxe met factor VIII of factor IX toe te dienen. De ervaring op de lange termijn met marstacimab is relatief beperkt, evenals de ervaring op de lange termijn met emicizumab. De ervaring op de lange termijn met factor VIII en factor IX is ruim. Zie voor meer informatie over de behandeling van hemofilie de richtlijn Hemofilie op hematologienederland.nl.
Indicaties
- Primaire immuungemedieerde trombocytopenie (ITP) bij volwassenen die refractair zijn voor andere behandelingen (bv. corticosteroïden, immunoglobulinen, trombopoëtineagonisten, rituximab of splenectomie).
Indicaties
Profylaxe van bloedingen bij patiënten ≥12 jaar met een lichaamsgewicht ≥ 35 kg, met
- ernstige hemofilie A zonder remmers tegen stollingsfactor VIII;
- ernstige hemofilie B zonder remmers tegen stollingsfactor IX.
Doseringen
Het doel van de behandeling is het trombocytenaantal te stabiliseren boven het niveau van het bloedingsrisico, d.w.z ≥ 50 × 10⁹/liter. Bepaal maandelijks het volledig bloedbeeld totdat een stabiel aantal trombocyten van ≥ 50 × 10⁹/l is bereikt. Bepaal ook daarna regelmatig een volledig bloedbeeld (incl. neutrofielen).
Primaire immuungemedieerde trombocytopenie (ITP)
Volwassenen (incl. ouderen)
Aanvankelijk 100 mg 2×/dag, vervolgens zo nodig op basis van trombocytenaantal en of het te verdragen is na 4 weken verhogen tot 150 mg 2×/dag (max. 300 mg/dag). Pas hierna de dosering aan op geleide van effect en toxiciteit. Gebruik de laagste dosering waarmee de streefwaarde van het trombocytenaantal wordt bereikt en behouden. Bij onvoldoende effect na 12 weken de behandeling staken.
Dosisaanpassingen: Specifieke dosisaanpassing is aanbevolen bij hypertensie, hepatotoxiciteit (verhoogde transaminasen of bilirubine), neutropenie of ernstige diarree. Zie hiervoor tabel 2 in rubriek 4.2 van de officiële productinformatie CBG/EMA via 'Zie ook'. Als verlaging van de dosering nodig is vanwege toxiciteit, dan is het eerste verlaagde dosisniveau 100 mg 2× per dag 's ochtends en 's middags/'s avonds, het tweede verlaagde dosisniveau 150 mg 1× per dag ‘s ochtends en het derde verlaagde dosisniveau 100 mg 1× per dag ‘s ochtends. Staak de behandeling als na het bereiken van een dosis van 100 mg/dag verdere dosisverlaging nog nodig is.
Verminderde nierfunctie: Geen dosisaanpassing nodig.
Verminderde leverfunctie: Bij een licht of matig verminderde leverfunctie de dosis aanpassen op basis van het trombocytenaantal en eventuele stijging van de transaminase- en bilirubinewaarden. Zie hiervoor tabel 2 in rubriek 4.2 van de officiële productinformatie CBG/EMA via 'Zie ook'. Fostamatinib niet gebruiken bij een ernstig verminderde leverfunctie.
Bij behandeling met sterke CYP3A4-remmers gedurende een korte periode, zoals met bepaalde antischimmelmiddelen of antibiotica, kan een dosisverlaging vanaf het begin van de aanvullende behandeling nodig zijn. Een tweeledige verlaging van de dosering fostamatinib is aangewezen (d.w.z. van 150 mg 2×/dag naar 150 mg 1×/dag of van 100 mg 2×/dag naar 100 mg 1×/dag). Overweeg de oorspronkelijke dosis van fostamatinib 2–3 dagen na staken van de CYP3A4-remmer weer te hervatten. Zie voor voorbeelden van sterke CYP3A4-remmers de rubriek Interacties.
Bij het vergeten van een dosis deze niet meer innemen; de volgende dosis op het geplande tijdstip innemen.
Toediening: De tabletten heel innemen met of zonder voedsel; bij maagklachten de tabletten innemen met voedsel.
Doseringen
Profylaxe van bloedingen bij hemofilie A of B
Volwassenen (incl. ouderen) en kinderen ≥ 12 jaar met een lichaamsgewicht ≥ 35 kg
s.c.: oplaaddosis 300 mg, onderhoudsdosering 150 mg 1×/week. Bij een lichaamsgewicht ≥ 50 kg als de bloedingen onvoldoende onder controle zijn, eventueel de onderhoudsdosering verhogen tot 300 mg 1×/week. Geef geen aanvullende doses bij doorbraakbloedingen.
Overstappen op marstacimab
Overstappen van een factorsubstitutietherapie (factor VIII of IX) op marstacimab: factorsubstitutietherapie stoppen, marstacimab kan op elk moment na stopzetting gestart worden.
Overstappen van een niet-factorgebaseerd geneesmiddel op marstacimab: er zijn geen gegevens. Overweeg een 'wash out'-periode van ten minste 5× de halfwaardetijd van het te stoppen middel, voordat marstacimab gestart wordt. Ondersteun eventueel tijdens het overstappen met stollingsfactorenconcentraat.
Bij een licht verminderde nierfunctie (eGFR van 60 tot 89 ml/min per 1,73 m2) is geen dosisaanpassing nodig. Er zijn geen gegevens over gebruik bij een matig of ernstig verminderde nierfunctie.
Bij een licht verminderde leverfunctie is geen dosisaanpassing nodig. Er zijn geen gegevens over gebruik bij een matig of ernstig verminderde leverfunctie.
Een gemiste dosis zo snel mogelijk alsnog toedienen vóór de dag van de volgende geplande dosis; hervat na het toedienen het gebruikelijke wekelijkse schema. Indien de dosis langer dan 13 dagen na de laatste dosis is gemist, geef dan opnieuw een oplaaddosis van 300 mg, gevolgd door hervatting van de onderhoudsdosering.
Toediening
- Subcutaan toedienen in dij, buik of eventueel in de bil (bil voor verzorger of medisch personeel). Wissel de injectieplaats bij elke injectie af. Indien nodig zijn andere plaatsen aanvaardbaar. Niet injecteren in gebieden waar de huid rood, beschadigd, pijnlijk of verhard is, of in benige gebieden of littekens.
- Bij een dosis van 300 mg elk van de 2 injecties toedienen op verschillende injectieplaatsen.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): hypertensie (bij ca. 27,5%). Diarree, misselijkheid. Duizeligheid. Stijging van leverenzymwaarden zoals van ALAT en ASAT.
Vaak (1-10%): (febriele) neutropenie. Smaakstoornis, hoofdpijn. Buikpijn. Infectie van de luchtwegen (o.a. bronchitis, virale infectie). Erythemateuze - of maculeuze uitslag. Pijn op de borst, vermoeidheid, griepachtige symptomen.
Soms (0,1-1%): hypertensieve crisis. Longontsteking.
Verder zijn gemeld: dyspneu. Nefrolithiase. Gewrichtspijn, pijn in de ledematen, kiespijn. Syncope. Hypoxie.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): reactie op de injectieplaats, meestal voorbijgaand (zoals erytheem, pijn, jeuk, verharding, hematoom, oedeem).
Vaak (1-10%): hypertensie. Hoofdpijn. Jeuk.
Soms (0,1-1%): huiduitslag.
Interacties
De actieve metaboliet van fostamatinib, R406, is een substraat voor CYP3A4, UGT1A9 en Pgp; het remt CYP3A4, UGT1A1 en BCRP en kan CYP2C8-activiteit induceren.
Combinatie met sterke CYP3A4-inductoren, zoals rifampicine, wordt ontraden vanwege een verminderde blootstelling (AUC) aan R406 (verlaging met 75% en van de Cmax met 59%). Dit kan leiden tot een verminderde werkzaamheid.
Controleer bij gebruik van sterke CYP3A4-remmers extra op toxiciteit die dosisbeperkend kan zijn. Voorbeelden hiervan zijn: ketoconazol (verhoging AUC van R406 met 102% en Cmax met 37%), itraconazol, posaconazol, voriconazol, cobicistat, lopinavir/ritonavir, ritonavir, claritromycine, diltiazem, idelalisib en grapefruit-/pompelmoessap. Bij gelijktijdig gebruik van deze middelen stijgt de blootstelling aan R406 waardoor het risico op bijwerkingen toeneemt. Dosisreductie kan nodig zijn, zie ook de rubriek Dosering.
Gelijktijdig gebruik met een ander CYP3A4-substraat kan de blootstelling (AUC) aan zo'n middel verhogen. Voorbeelden van dergelijke CYP3A4-substraten zijn: simvastatine (verhoging AUC met 64% en Cmax met 113%, van simvastatinezuur verhoging AUC met 66% en Cmax met 83%) en midazolam (verhoging AUC met 23% en Cmax met 9%).
Bij gebruik van een ethinylestradiol-bevattend anticonceptivum neemt de blootstelling aan ethinylestradiol toe (stijging AUC met 28% en Cmax met 34%).
Fostamatinib is in vitro een remmer van Pgp. Monitor op toxiciteit bij gelijktijdig gebruik met Pgp-substraten (zoals digoxine) of BCRP-substraten (zoals rosuvastatine) omdat dit de blootstelling aan zo'n substraat verhogen. Bij gebruik van digoxine in klinisch onderzoek steeg de AUC van digoxine met 37% en de Cmax met 70%. Dosisaanpassing voor digoxine kan nodig zijn. Bij gebruik van rosuvastatine steeg de AUC van rosuvastatine met 95% en de Cmax met 88%. Overweeg een dosisverlaging of vervang deze cholesterolverlager.
Interacties
Er is geen onderzoek naar interacties met marstacimab uitgevoerd.
Zwangerschap
R406 passeert de placenta (bij dieren).
Teratogenese: Bij dieren schadelijk gebleken, zoals embryonale sterfte (verlies na innesteling), groeivertraging, misvorming van urogenitale weefsels (zoals nieren en ureter), en van belangrijke bloedvaten en het skelet.
Farmacologisch effect: Op basis van het werkingsmechanisme kan fostamatinib schade veroorzaken bij de foetus.
Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd.
Overig: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende de therapie en tot minimaal 1 maand na de laatste dosis.
Zwangerschap
Teratogenese: Onvoldoende gegevens.
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.
Overig: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende en tot ten minste 1 maand na de therapie.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend bij de mens. Ja, bij dieren (metabolieten). Bij knaagdieren was de concentratie R406 in de moedermelk 5–10× hoger dan in maternaal plasma.
Farmacologisch effect: Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Gebruik van dit geneesmiddel óf het geven van borstvoeding ontraden. Geen borstvoeding geven tot minimaal 1 maand na de laatste dosis.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Uitscheiding van IgG-antilichamen in de moedermelk vindt plaats tijdens de eerste paar dagen na de geboorte en vermindert daarna snel tot lage concentraties. Een nadelig effect op de zuigeling kan in deze korte periode niet worden uitgesloten.
Advies: Kan na de eerste dagen na geboorte gebruikt worden.
Contra-indicaties
Zie voor contra-indicaties de rubriek Zwangerschap.
Contra-indicaties
- Er zijn van dit middel geen contra-indicaties bekend.
Waarschuwingen en voorzorgen
Controleer de bloeddruk elke 2 weken tot deze stabiel is en daarna maandelijks. Start eventueel antihypertensieve medicatie of pas deze aan zodat de bloeddruk onder controle blijft. Overweeg bij een aanhoudend verhoogde bloeddruk ondanks behandeling de dosering van fostamatinib te verlagen of de behandeling (tijdelijk) te beëindigen. Binnen een week na staken van de behandeling verdwenen de hypertensieve effecten in klinische onderzoeken. Patiënten met reeds bestaande hypertensie kunnen extra gevoelig zijn voor de hypertensieve effecten van fostamatinib.
Controleer de leverfunctie maandelijks. Bij genetische polymorfismen van UGT1A1, zoals het syndroom van Gilbert, is er mogelijk een verhoogd risico op hyperbilirubinemie. Controleer deze patiënten frequenter. Bij stijging van ALAT of ASAT > 3× ULN de dosis verlagen of de behandeling (tijdelijk) beëindigen. Staak de behandeling bij een gelijktijdige stijging van totaal bilirubine > 2× ULN. Binnen 2–6 weken na staken van de behandeling keerden de transaminasespiegels terug naar de uitgangswaarde in klinische onderzoeken.
Controleer het volledig bloedbeeld maandelijks totdat een stabiel trombocytenaantal van ≥ 50 × 10⁹/l is bereikt. Bepaal ook daarna regelmatig een volledig bloedbeeld (met oog op de bijwerking neutropenie).
Controleer op de ontwikkeling van diarree en behandel deze kort na aanvang van de symptomen met ondersteunende maatregelen. Verlaag de dosering van fostamatinib of beëindig de behandeling (tijdelijk) bij ernstige diarree (≥ graad 3).
Controleer op infecties, vooral van de luchtwegen, tijdens de behandeling en heroverweeg het voortzetten van de behandeling bij het optreden van een infectie.
Controleer op effecten op botremodellering of botvorming, met name bij osteoporose, botbreuken en jongvolwassenen bij wie nog geen epifysaire fusie heeft plaatsgevonden. In vitro is aangetoond dat fostamatinib niet alleen inwerkt op SYK, maar ook op andere tyrosinekinasen die betrokken zijn bij het botmetabolisme, zoals VEGFR en RET. Heroverweeg de behandeling grondig bij optreden van een botbreuk.
Bij kinderen (< 18 j.) fostamatinib niet gebruiken vanwege bijwerkingen met betrekking tot actief groeiende botten, die zijn waargenomen in niet-klinische onderzoeken.
Waarschuwingen en voorzorgen
Wegens het verhoogde risico op trombo-embolische complicaties voorzichtig zijn bij een voorgeschiedenis van een coronaire hartziekte, veneuze of arteriële trombose of ischemische ziekte. Tevens voorzichtig toepassen bij een acute, ernstige ziekte met een verhoogde expressie van tissue factor (zoals een ernstige infectie, sepsis, een trauma, crush-letsel, kanker). Marstacimab is niet onderzocht bij een voorgeschiedenis van eerdere trombo–embolische voorvallen en er is beperkte ervaring bij patiënten met een acute, ernstige ziekte. Indien toch wordt behandeld, extra controleren op vroege tekenen van trombotische complicaties en de behandeling staken bij een trombo-embolie.
Het is veilig om factor VIII- en factor IX–producten toe te dienen voor de behandeling van doorbraakbloedingen tijdens de behandeling met marstacimab; geef in zo'n geval de laagst effectieve dosering van het factor VIII- en factor IX–product. Geef geen aanvullende dosis van marstacimab.
Bij grote operaties 6-12 dagen ervoor stoppen met marstacimab en een behandeling starten met stollingsfactorconcentraat. Bij kleine operatieve ingrepen in klinische onderzoeken is marstacimab als profylaxe niet gestopt.
Marstacimab heeft geen klinisch betekenisvolle invloed op standaard stollingstesten waaronder geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) en protrombinetijd (PT).
Sommige patiënten ontwikkelden in de 12 maanden durende behandelperiode antistoffen (remmers) tegen het toegediende marstacimab (ADA's) en neutraliserende antilichamen (NAb's). Dit was doorgaans van voorbijgaande aard. Hoewel er lagere marstacimab-concentraties werden gemeld (ca. 24-32% lager) was er geen klinisch significant effect op veiligheid en werkzaamheid.
De veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld bij kinderen < 12 jaar, of ≥ 12 jaar met een lichaamsgewicht < 35 kg.
Overdosering
Neem voor informatie over een vergiftiging met fostamatinib contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Symptomen
hypercoagulabiliteit
Neem voor meer informatie over een vergiftiging met marstacimab contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Fostamatinib is een prodrug. De werkzame metaboliet van fostamatinib, R406, is een tyrosinekinaseremmer. R406 remt milttyrosinekinase ('spleen tyrosine kinase'; SYK). Het remt de signaaltransductie van B–celreceptoren en Fc–activeringsreceptoren (aanwezig op macrofagen) , die een belangrijke rol spelen bij de antilichaam-gemedieerde celrespons. Hierdoor vermindert het de antilichaam-gemedieerde vernietiging van trombocyten. In vitro is aangetoond dat fostamatinib niet alleen inwerkt op SYK, maar ook op andere tyrosinekinasen die betrokken zijn bij het botmetabolisme, zoals VEGFR en RET.
Kinetische gegevens
| Overig | Na orale toediening wordt fostamatinib in de darmen door alkalische fosfatase snel omgezet in de werkzame metaboliet R406. De volgende gegevens hebben, tenzij anders vermeld, betrekking op R406: |
| F | gem. 55%, met hoge variabiliteit (30–85%). |
| T max | gem. 1,5 uur (1–4 uur). |
| V d | gem. 3,7 l/kg. |
| Eiwitbinding | ca. 98%. Het verspreidt zich reversibel in bloedcellen (fostamatinib). |
| Metabolisering | in hoge mate door CYP3A4-gemedieerde oxidatie en door UGT1A9-gemedieerde glucuronidering. |
| Overig | R406 is de belangrijkste component in de systemische circulatie. Er is minimale blootstelling aan R406-metabolieten. |
| Eliminatie | ca. 80% via de feces, voornamelijk als 2 metabolieten van R406. Ca. 20% via de urine, voornamelijk als N-glucuronide van R406. R406 wordt niet door dialyse geëlimineerd. |
| T 1/2el | gem. 15 uur (11–19 uur). |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Humaan monoklonaal antilichaam, IgG1, bereid via DNA-recombinanttechniek in ovariumcellen van de Chinese hamster. Marstacimab is gericht tegen het Kunitz-domein 2 (K2) van de ‘tissue factor pathway inhibitor’ (TFPI), de primaire remmer van de extrinsieke stollingscascade. TFPI bindt aan en remt de actieve locatie van factor Xa via zijn tweede Kunitz-remmerdomein (K2). Marstacimab neutraliseert de remmende activiteit van TFPI. Het versterkt de extrinsieke stollingsroute en omzeilt deficiënties in de intrinsieke stollingsroute door beschikbaar vrije factor Xa en de vorming van trombine te verhogen en hemostase te bevorderen.
Kinetische gegevens
| F | ca. 71% . |
| V d | 8,6 l. |
| T max | 23-59 uur. |
| Metabolisering | waarschijnlijk via proteolytisch katabolisme tot kleine peptiden en aminozuren. |
| T 1/2el | 16-18 dagen. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
fostamatinib hoort bij de groep systemische hemostatica, overige.
Groepsinformatie
marstacimab hoort bij de groep systemische hemostatica, overige.